Ранее проведенные исследования показали, что после аортокоронарного шунтирования (АКШ) у 60% больных развивается когнитивная дисфункция [1], а у 10—30% — делирий [2—4], что приводит к увеличению летальности, сроков госпитализации, стоимости лечения и ухудшению реабилитационного потенциала [5]. По данным S. Inouye и соавт. (2016), у пациентов, перенесших делирий, когнитивные нарушения сохраняются на протяжении 36 мес и более [6]. В исследованиях L. Evered и соавт. (2016) частота развития деменции у пациентов, перенесших АКШ, была статистически значимо выше, чем в популяции [7].
Учитывая многофакторность причин возникновения послеоперационной нейрокогнитивной дисфункции (ПНД), следует отметить, что возможность ее профилактики остается невыясненной. В рекомендациях Европейского общества анестезиологов по профилактике послеоперационного делирия в сердечно-сосудистой хирургии указана возможность уменьшения частоты его развития при применении агонистов центральных α2-адренорецепторов [8]. Механизм их действия заключается в подавлении выхода норадреналина в синаптическую щель путем угнетения активности аденилатциклазы в клетках при стимуляции α2-рецепторов. Воздействуя на эти рецепторы в области голубого пятна ствола мозга, указанные препараты реализуют свои эффекты: анксиолитический, седативный, симпатолитический и антиноцицептивный [9]. В то же время симпатолитический эффект и связанные с ним гипотония и брадикардия ограничивают применение агонистов центральных α2-адренорецепторов в кардиохирургии. Таким образом, вопрос о целесообразности использования таких препаратов для профилактики ПНД остается спорным. Следует также заметить, что количество исследований, посвященных сравнительной оценке клонидина и дексмедетомидина для профилактики ПНД в кардиохирургии, ограничено [10].
Цель исследования — оценить эффективность интраоперационного применения дексмедетомидина и клонидина для профилактики ПНД после аортокоронарного шунтирования.
Первичная конечная точка — частота развития делирия в группах. Вторичные конечные точки — длительность делирия и послеоперационной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), наличие гипотензии и брадикардии, длительность пребывания в отделении анестезиологии и реанимации (ОАиР) и стационаре, наличие когнитивной дисфункции.
Материал и методы
Проведено проспективное исследование 200 пациентов, перенесших АКШ в ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2» Санкт-Петербурга с 2018 по 2019 г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Критерии включения в исследование: изолированные операции АКШ, проведенные в плановом порядке, фракция выброса по Симпсону более 50%, возраст от 40 до 80 лет, отсутствие деменции, психических заболеваний в анамнезе, выраженного атеросклероза сонных артерий, при котором требуется хирургическая коррекция, индекс коморбидности Чарлсона менее 8 баллов. Критериями исключения из исследования являлись экстренный характер оперативного вмешательства, симультанные вмешательства, низкая фракция выброса, возраст моложе 40 и старше 80 лет, тяжелая коморбидная патология с индексом Чарлсона более 8 баллов, деменция и психические заболевания в анамнезе, наличие атеросклероза сонных артерий, при котором требовалось хирургическое вмешательство, а также несогласие больного на участие в исследовании.
Пациенты, включенные в исследование, рандомизированы и разделены на три группы: 1-я группа, контрольная (n=100), 2-я группа (n=50) с применением у больных клонидина, 3-я группа (n=50) с применением у больных дексмедетомидина. Рандомизацию осуществляли с помощью таблицы случайных чисел с разделением пациентов на группы — контрольную и исследуемые (по 100 пациентов в каждой), внутри исследуемой группы — на группы 2 (клонидин) и 3 (дексмедетомидин). Все пациенты сравнимы по возрасту, тяжести сопутствующих заболеваний, риску анестезии и оперативного вмешательства, длительности операции и анестезии, а также по исходному когнитивному статусу (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов
| Показатель | 1-я группа (n=100) | 2-я группа (n=50) | 3-я группа (n=50) | p |
| Пол мужчины/женщины, n | 76/24 | 42/8 | 45/5 | 0,7 |
| Индекс коморбидности Чарлсона, баллы | 5 (4; 5) | 5 (4; 6) | 5 (3; 6) | 0,6 |
| Риск по Euroscore II, баллы | 1,8 (1,3; 3,1) | 1,7 (1,1; 2,7) | 1,8 (1,2; 2,9) | 0,2 |
| Фракция выброса по Симпсону, % | 60 (55; 63) | 58 (56; 60) | 58 (54; 61) | 0,8 |
| Возраст, лет | 67 (63; 72) | 65 (60; 70) | 67 (58; 75) | 0,2 |
| Масса тела, кг | 79 (68; 87) | 80 (71; 94) | 83 (70; 92) | 0,3 |
| Длительность анестезии, мин | 180 (150; 200) | 175 (160; 205) | 190 (155; 205) | 0,1 |
| Длительность пережатия аорты, мин | 38 (32; 50) | 36 (30; 49) | 35 (28; 44) | 0,1 |
| Длительность операции, мин | 140 (120; 155) | 140 (120; 160) | 130 (110; 145) | 0,1 |
За сутки до операции пациентам проводили когнитивное тестирование по шкале SAGE и ультразвуковое исследование сосудов шеи для исключения деменции и выраженных стенозов сонных артерий, являющихся показанием к хирургической коррекции. До операции все пациенты осмотрены неврологом. Больным выполняли АКШ в условиях общей комбинированной анестезии одной бригадой хирургов и анестезиологов. Для индукции анестезии применяли пропофол (пропофол-липуро) (B. Braun Melsungen, Германия) 2 мкг/мл по целевой концентрации, фентанил (ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия) в дозе 0,007 мг на 1 кг массы тела. Поддержание анестезии осуществляли севофлураном (Baxter Healthare Corporation, США) по целевой концентрации в среднем 1 МАК с коррекцией по возрасту, фентанилом в средней дозе 0,014 мг на 1 кг массы тела и миорелаксантами. Во время искусственного кровообращения проводили кристаллоидную холодовую кардиоплегию препаратом Консол (ФГБУ «Национальный исследовательский центр кардиологии», Россия). Интраоперационно проводили измерение уровня прямого артериального давления, центрального венозного давления, частоты сердечных сокращений (ЧСС), пульсоксиметрию, нейромониторинг (BIS), капнометрию и измерение МАК севофлурана. При необходимости использовалась катехоламиновая поддержка дофамином (дофамин-ферейн; ПАО «Брынцалов-А», Россия) в дозах от 3 до 5 мкг на 1 кг массы тела в мин, норадреналином (норадреналин агетан; Laboratoir Aguettant, Франция) до 0,3 мкг на 1 кг массы тела в мин или их комбинацией. Исследуемые препараты: клонидин (клофелин; АО «Органика», Россия) и дексмедетомедин (дексдор; Orion Corporation, Финляндия) начинали вводить после катетеризации центральной вены со скоростью 0,5 мкг на 1 кг массы тела в час. Введение препаратов продолжали на протяжении 2 ч после операции. Пациентам контрольной группы седацию проводили пропофолом в дозе 2 мг на 1 кг массы тела в час. Всем пациентам выполнены операции в запланированном объеме. Количество шунтов у пациентов статистически значимо не отличалось и составило 3 (3; 4) для всех групп (р>0,05). Не зарегистрированы летальные исходы, периоперационный инсульт и инфаркт миокарда, а также хирургические осложнения. После операции пациенты поступали в ОАиР в состоянии медикаментозного сна и продленной ИВЛ. Больных экстубировали при стабильной гемодинамике, наличии сознания и самостоятельного дыхания, в отсутствие кровотечения. Проанализированы следующие параметры:
1. Наличие ПНД: результаты тестирования по шкале NuDESC [11] за время пребывания в ОАиР и по шкале SAGE [12] за сутки до операции и на 7-е сутки после операции.
2. Показатели гемодинамики (уровень среднего артериального давления (САД), ЧСС, потребность в катехоламиновой поддержке) во время операции и до экстубации.
3. Длительность послеоперационной ИВЛ.
4. Длительность пребывания в ОАиР и стационаре.
Полученные данные обработаны в программе Stat Soft STATISTICA 10.0 и представлены в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль), количества больных (в процентах от общего количества). Для сравнения количественных переменных между группами использовали критерий Краскела—Уоллиса и медианный тест ввиду отличия распределения данных от нормального. Для сравнения количественных переменных в динамике, в группе использовали критерий Вилкоксона. Для анализа качественных переменных использовали χ2 для произвольных таблиц.
Результаты
Статистически значимых различий показателей САД, ЧСС, а также частоты использования катехоламиновой поддержки у пациентов различных групп во время операции не выявлено. В то же время у пациентов 1-й группы (контрольной) перед экстубацией отмечалось значительное повышение уровня САД и увеличение ЧСС (рис. 1, а, б, табл. 2).
Рис. 1. Динамика частоты сердечных сокращений (а), среднего артериального давления (б) у обследованных пациентов.
ЧСС — частота сердечных сокращений. САД — среднее артериальное давление. * — p<0,05 относительно показателей у пациентов 2-1 и 3-й групп.
Таблица 2. Частота использования катехоламиновой поддержки у обследованных пациентов
| Группа | Доля пациентов без катехоламиновой поддержки, % | Доля пациентов с катехоламиновой поддержкой, % |
| 1-я (n=100) | 5 | 95 |
| 2-я (n=50) | 8 | 92 |
| 3-я (n=50) | 7 | 93 |
Примечание. Различия статистически значимые (p>0,05).
Длительность ИВЛ после операции у пациентов 1-й группы составила 305 (245; 375) мин, 2-й группы — 332 (257; 467) мин и 3-й группы — 292 (240; 345) мин. Статистически значимых различий в длительности послеоперационной ИВЛ между пациентами 1-й и 2-й и 1-й и 3-й групп не выявлено (p>0,05). Однако при сравнении длительности ИВЛ у пациентов 2-й и 3-й групп отметили статистически значимую разницу (p=0,04) (рис. 2).
Рис. 2. Продолжительность послеоперационной искусственной вентиляции легких.
ИВЛ — искусственная вентиляция легких. * — p<0,05 относительно показателей у пациентов 3-й группы3.
При оценке по шкале NuDESC выявлено статистически значимое увеличение количества баллов у пациентов контрольной группы (рис. 3).
Рис. 3. Результаты тестирования пациентов по шкале NuDESC во время их пребывания в отделении анестезиологии и реанимации.
NuDESC — Nursing Delirium Screening Scale. * — p<0,05 относительно показателей у пациентов 2-й и 3-й групп.
Делирий развивался у 19% пациентов 1-й группы (контрольной), у 6% пациентов 2-й группы и у 4% пациентов 3-й группы (р=0,010 по сравнению с исследуемыми контрольной группы). Продолжительность делирия у пациентов всех групп не различалась и составила у исследуемых 1-й группы — 26,5 (20,0; 38,0) часа, 2-й группы — 22,5 (9,0; 35,5) часа и 3-й группы — 17 (10; 24) часов. Оценка когнитивных функций по шкале SAGE представлена на рис. 4. На 7-е сутки у прооперированных пациентов всех групп клинически значимого снижения когнитивных функций не наблюдали. Длительность пребывания в ОАиР больных 1-й группы составила 1 (1; 2), 2-й группы — 1 (1; 1), 3-й группы — 1 (1; 2) койко-день. Длительность пребывания в стационаре больных всех групп так же статистически значимо не различалась и составила в среднем 10 койко-дней (p>0,05).
Рис. 4. Результаты тестирования пациентов по шкале SAGE.
SAGE — Self-Administered Gerocognitive Examination.
Обсуждение
По данным ранее проведенных исследований, наличие ПНД ухудшает течение послеоперационного периода, увеличивая послеоперационную летальность, длительность пребывания в стационаре, а также значительно снижает реабилитационный потенциал в отдаленном периоде [2, 5]. Причины возникновения ПНД многообразны. В ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2» г. Санкт-Петербурга активно применяется схема нефармакологической профилактики возникновения ПНД. Интраоперационно проводится мониторинг глубины анестезии (BIS), применяется пропофол в целевой концентрации и севофлуран в целевой МАК с расчетом по возрасту.
На этапах операции, связанных с гемодинамической нестабильностью, проводятся действия, направленные на предотвращение гипотонии, гипоперфузии тканей и гипоксии. Для профилактики возникновения ПНД в послеоперационном периоде осуществляется ранняя активизация пациентов с сохранением режима сон — бодрствование. Кроме того, разрешено общение с родственниками, пациентам в ранние сроки возвращают зубные протезы, слуховые аппараты и очки. Применяется мультимодальная схема упреждающей анальгезии с отказом от рутинного использования опиоидов. Несмотря на нефармакологическую профилактику, частота развития делирия до сих пор колеблется от 10 до 19%, что согласуется с данными мировых исследований [2, 3]. Вероятно, это связано с немодифицируемыми факторами ПНД, такими как возраст пациентов, сопутствующая патология, наличие исходно нарушенных процессов перфузии в органах, в том числе и в головном мозге, ввиду атеросклероза и ишемической болезни сердца. До сих пор не определены возможности фармакологической профилактики ПНД. Применение агонистов центральных α2-адренорецепторов с целью профилактики ПНД до сих пор остается нерешенной проблемой ввиду высокой вероятности возникновения нежелательных симпатолитических эффектов в условиях многокомпонентной анестезии [9].
В проведенном исследовании использование дексмедетомидина и клонидина не вызывало нарушений гемодинамики в виде гипотензии и брадикардии, что, по всей видимости, связано с исходно сохранной фракцией выброса у пациентов, включенных в исследование, а также с отказом от применения нагрузочной дозы как дексмедетомидина, так и клонидина [13]. У пациентов 2-й группы статистически значимое увеличение продолжительности послеоперационной ИВЛ, вероятно, обусловлено большим периодом полувыведения препарата по сравнению с декс-медетомидином [9]. Применение дексмедетомидина приводило к статистически значимому снижению частоты развития послеоперационного делирия у пациентов 3-й группы по сравнению с пациентами контрольной группы, что согласуется с данными других исследований [14—17].
В доступных литературных источниках представлено ограниченное количество исследований, посвященных применению клонидина для профилактики делирия в послеоперационном периоде в сердечно-сосудистой хирургии. В исследовании A. Rubino и соавт. (2010) баллы по шкале детекции делирия у пациентов группы применения клонидина были статистически значимо ниже, как и длительность неврологического восстановления, однако не было снижения частоты развития делирия [18]. В выполненной работе применение клонидина статистически значимо снижало частоту развития делирия по сравнению с пациентами группы контроля. В исследовании не выявлено различий между группами в длительности пребывания в ОАиР и стационаре, что согласуется с данными ранее проведенных исследований [14, 15, 18].
Сравнительная оценка эффективности дексмедетомидина и клонидина в профилактике послеоперационного делирия выполнена в исследовании Н. Shokri и соавт. (2019), результаты которого продемонстрировали преимущества дексмедетомидина [10]. В проведенном исследовании не выявлено различий в эффективности клонидина и дексмедетомидина в профилактике делирия. Таким образом, применение как клонидина, так и дексмедетомидина приводило к статистически значимому снижению частоты послеоперационного делирия.
Вывод
Интраоперационное применение клонидина и дексмедетомидина позволяет уменьшить частоту развития делирия в послеоперационном периоде и не сопровождается нарушениями гемодинамики.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.