Симбиоз микробиоты с макроорганизмом, а также последствия нарушений их отношений — предмет обсуждения и исследования, необходимый для понимания регуляции структурных основ гомеостаза. Проблема дисбиоза также мало изучена, а некоторые исследователи и вовсе отрицают клиническое значение этого понятия [1]. В настоящее время многие аспекты влияния кишечной микрофлоры на человеческий организм неизвестны. Этиологическая, патогенетическая и морфофункциональная роль микробиоты в становлении и развитии отдельных заболеваний проблематична, несмотря на пристальный интерес ученых к данному направлению [2—4]. В нашей работе обобщаются результаты исследований, показывающие участие кишечной микробиоты в контроле гормонального фона путем метаболизма эстрогенов и перевода их в активные формы. Нарушение этой функции при нарушении кишечного микробиома приводит к развитию гипоэстрогенемии, роль которой рассмотрена в рамках патогенеза заболеваний женской репродуктивной системы, а именно эндометриоза и риска малигнизации эндометриоидных гетеротопий, так как распространенность и социальная значимость этих патологий в популяции велика [5]. Цель работы — уточнить возможную роль кишечной микрофлоры в малигнизации очагов эндометриоза.
Влияние кишечной микробиоты на гормональный фон женщины
С увеличением объема знаний о кишечной микробиоте и ее влиянии на человеческий организм все больше фактов говорят в пользу того, что нарушение ее сбалансированной работы может быть фоном или даже непосредственным этиологическим фактором развития многих заболеваний, будь то метаболические нарушения или же активация опухолевого роста [6]. Некоторые исследователи связывают проблему дисбиоза даже с риском невынашивания беременности [7]. Одной из наиболее важных функций кишечного микробиоценоза, влияющей на гомеостаз макроорганизма, является поддержание уровня гормонов, в том числе эстрогена и его производных в сыворотке крови на физиологическом уровне [8]. Каким же образом это происходит?
На сегодняшний день известно, что микробиота кишечника, находящаяся в динамическом балансе с организмом женщины, косвенно отражает генетическую индивидуальность ее организма, а также особенности ее образа жизни [8]. Состав кишечного микробиома имеет и гендерные различия, становление которых наблюдается одновременно с половым созреванием, что указывает на связь бактерий с гормональным фоном [9]. Одни виды микроорганизмов способны лишь только реагировать на гормоны хозяина, тогда как другие самостоятельно секретируют их и оказывают тем самым не только местное, но и системное действие на макроорганизм [10]. Показано, что кишечная микробиота обладает особой ферментативной активностью, принимающей участие в метаболизме эстрогена [8] (например, фермент β-глюкуронидаза [11]), за счет которой возможно преобразование полициклических ароматических углеводородов [12] и поступающих с пищей фитоэстрогенов [13] в активные метаболиты эстрогена, тем самым регулирует уровень эстрогена вместе с эндокринной системой. Однако и сам макроорганизм активно способствует созданию оптимальных условий для существования кишечных комменсалов путем синтеза необходимых гормонов [8]. Интересно, что кишечник является органом-мишенью для эстрогена, который опосредованно через рецептор ER-β способствует повышению микробного разнообразия, с чем исследователи связывают снижение риска формирования хронического воспаления в толстой кишке и последующего возникновения колоректального рака [14]. Также показано влияние микрофлоры кишечника непосредственно на органы, продуцирующие гормоны. В 2019 г. опубликовано исследование, целью которого было определить возможность влияния кишечной микробиоты на женскую репродуктивную систему, используя в качестве модели крыс с дигидротестостерон (DHT)-индуцированным синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). При помощи пробиотиков исследователи пытались создать наиболее подходящие условия для жизнедеятельности нормального кишечного микробиоценоза и получили неожиданные результаты. У крыс с СПКЯ на фоне данной терапии последовало заметное улучшение репродуктивной функции, что доказывает опосредованное влияние кишечной микробиоты на яичники, а также тот факт, что нарушение состава кишечной микрофлоры может быть одним из индукторов развития многих заболеваний женской репродуктивной системы [15]. Интересно, что в более ранних работах уже предлагалось использование пре- и пробиотиков в качестве лечения заболеваний, связанных с менопаузой, что подчеркивает связь кишечных микроорганизмов и гормонального фона женщин [9].
Таким образом, стоит задуматься над важным на сегодняшний день вопросом: имеются ли патогенетические связи между дисбиозом и заболеваниями женской репродуктивной системы?
Дисбиозиндуцированная гипоэстрогенемия и ее связь с канцерогенезом
Известно, что снижение микробного многообразия при дисбиозе неотвратимо ведет к изменению метагенома кишечной микрофлоры, что, в свою очередь, может негативно сказаться на макроорганизме [16]. Так, в некоторых работах, посвященных раку молочной железы, исследователи отмечают явное отличие состава кишечной микробиоты в качественном и количественном отношении у здоровых женщин и пациенток, страдающих раком молочной железы [8, 16]. Замечено, что при дисбиозе вследствие потери части микробных популяций, участвующих в метаболизме стероидных гормонов, снижается уровень эстрогена в крови, с чем многие исследователи связывают повышение риска возникновения таких процессов, как ожирение, гиперплазия эндометрия, СПКЯ, а также опухолевый рост [11]. Опираясь на подобные результаты, можно сделать вывод о существовании дисбиозиндуцированной гипоэстрогенемии и рассматривать ее не только в качестве возможного проявления нарушений кишечной микрофлоры, но и фона для других патологий. Проявления гипоэстрогенемии в первую очередь характерны для менопаузы, когда уровень эстрогена снижается ввиду структурно-физиологического истощения яичников. Гипоэстрогенемия наблюдается и как следствие тотальной овариоэктомии. Стоит заметить, что клинические, гормональные и биохимические нарушения у женщин с физиологической гипоэстрогенемией в период менопаузы аналогичны таковым у молодых женщин с нефизиологической гипоэстрогенемией (например, при центральном гипогонадизме) [17]. Таким образом, дисбиозиндуцированная гипоэстрогенемия, наиболее вероятно, будет иметь те же последствия для организма, но менее выраженные в сравнении с вышеописанными состояниями.
Несмотря на общепризнанную значимость гиперэстрогенемии в канцерогенезе опухолей женской репродуктивной системы, вопрос о ее роли в этом процессе до сих пор остается недостаточно изученным. Принимая во внимание возможность малигнизации эндометриоидной гетеротомии, большинство данных говорит об эстрогене как о триггере малигнизации этой патологии [18]. И действительно, из всех возможных локализаций эндометриоидных гетеротопий в 80% случаев подвергается озлокачествлению именно эндометриоз яичников — органов, синтезирующих эстрогены [19]. Однако стоит заметить, что малигнизация эндометриоидных гетеротопий других локализаций достаточно часто возникает после тотальной овариоэктомии. В литературе описано большое количество клинических случаев, где малигнизация наступала при локализации гетеротопии на брюшине [20], сигмовидной кишке [21], послеоперационном рубце [22]. Все эти случаи объединяет то, что в анамнезе у таких пациенток была операция по удалению матки и придатков, что явно приводит к гипоэстрогенемии.
Таким образом, затрагивается еще один важный вопрос: может ли гипоэстрогенемия, в том числе и обусловленная дисбиозом, запустить малигнизацию в эндометриоидной гетеротопии?
Зависимость дефекта гена-супрессора опухолей PTEN от эстрогена
При малигнизации эндометриоидных гетеротопий был обнаружен целый ряд генетических изменений. Работы многих исследователей показали, что в первую очередь для этой злокачественной опухоли характерно нарушение функционирования гена-супрессора PTEN вследствие его потери в результате делеции [23] либо мутации [24]. Задачей данного гена является подавление опухолевого роста за счет синтеза антионкобелка PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) — фосфатазы с двойной субстратной специфичностью, которая является одним из регуляторов сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. Этот механизм участвует в контроле клеточной пролиферации и инвазии опухолевых клеток [25]. Мутация гена PTEN является частой находкой при эндометриозе, а также при эндометриоз-ассоциированном раке [26] и, по мнению некоторых авторов, является первичной, запуская другие генетические изменения [27], что представляется одним из первых проявлений малигнизации эндометриоидной гетеротопии [28].
Учитывая данные, описанные выше, стоит предположить, что PTEN находится под контролем со стороны эстрогена, и нарушения в его работе становятся следствием гормонального сбоя. И действительно, эстроген способен влиять на экспрессию данного гена-супрессора опосредованно с помощью микро-РНКmiR-200c [29], а также через сигнальный путь GPR30 с последующей активацией малатдегидрогеназы-2 (MDH2) [30]. Из этого следует, что поломка PTEN в ткани эндометрия возникает на фоне гиперэстрогенемии, что и описывают M. Scully и соавт. [31]. Однако результаты исследований в данной области оказались неоднозначными. Было замечено, что малигнизация эндометриоидных гетеротопий возникает именно на фоне гипоэстрогенемии, а в 2011 г. F. Saito и соавт. [32] показали в эксперименте, что эстроген провоцирует пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия, а снижение уровня эстрогена провоцирует именно пролиферацию PTEN-null cells с эстрогеннезависимыми способностями, вызывая рост аномальных желез с последующим развитием неоплазии, что объясняет повышение частоты встречаемости рака эндометрия в пери- и постменопаузальном периоде. Аналогичные результаты в 2012 г. опубликованы и другими исследователями [33]. Таким образом, была показана возможность активации и прогрессии канцерогенеза в ткани эндометрия в отсутствие влияния со стороны эстрогена, что подтверждает множество клинических наблюдений малигнизации эндометриоидных гетеротопий в период менопаузы и дает право на существование гипотезы о роли гипоэстрогенемии различного генеза в малигнизации эндометриоидных гетеротопий, в том числе дисбиозиндуцированной.
Вторичные генетические нарушения, обусловливающие малигнизацию эндометриоидной гетеротопии
Первичная мутация PTEN как гена-онкосупрессора неизбежно влечет за собой и другие генетические нарушения, обусловливающие прогрессию опухолевого роста. Так, мутация гена ARID1A наблюдается как при эндометриозе, так и при эндометриоз-ассоциированных опухолях, что сопровождается снижением синтеза соответствующего белка [23]. Белок ARID1A регулирует транскрипцию некоторых генов путем изменения структуры хроматина вокруг них, что может способствовать нарушению регуляции экспрессии генов [34], а следовательно, и прогрессированию малигнизации эндометриоидной гетеротопии. Выяснено, что потеря белка ARID1A приводит к нарушению работы транскрипционно-регуляторных комплексов SWI/SNF, что часто встречается при эндометриозе и эндометриоз-ассоциированных опухолях [35]. Потеря контроля над опухолевым ростом со стороны генов PTEN и ARID1A, по мнению исследователей, связана с изменением соотношения рецепторов к эстрогену (ER-α/ER-β) в клетках эндометриоидной гетеротопии [36], что снова подтверждает зависимость данного процесса от стероидных гормонов.
Одновременно с мутациями генов PTEN и ARID1A достаточно часто обнаруживается и генетическая поломка со стороны антионкогена ТР53, что расценивается как более поздняя генетическая поломка, возникающая после мутации PTEN в очагах эндометриоидных гетеротопий [27], и также является наиболее часто встречающейся при малигнизации такой патологии [26]. Продукт гена ТР53 белок р53 известен под именем «страж генома». В его задачу входят своевременная остановка клеточного цикла и репарации ДНК в потенциально опасных в отношении озлокачествления клетках, а также запуск программы их апоптоза [37]. Интересно, что мутации белка р53 встречаются при эндометриозе без злокачественной трансформации, что в совокупности с известными для этой патологии такими свойствами, как способность избегать апоптоз, высокая пролиферативная активность, способность к инвазивному росту и выраженный ангиогенный потенциал, делают ее весьма схожей со злокачественными новообразованиями [38].
Итак, изучая механизмы малигнизации эндометриоидных очагов, многие исследователи обращают внимание именно на совокупность генетических повреждений со стороны антионкогенов PTEN, ARID1A и ТР53. Эти мутации присутствуют поодиночке и с менее выраженной экспрессией в эндометриоидных гетеротопиях с доброкачественным течением, но наблюдаются в полном составе с более активной экспрессией при малигнизации данной патологии [18, 27, 39]. Показано, что эндометриоз и ассоциированный с ним рак изначально генетически связаны [40], а запуск первичной генетической поломки PTEN возникает задолго до менопаузы, когда физиологическая гипоэстрогенемия еще не наступила. Таким образом, можно предположить этиопатогенетическую значимость дисбиоз-ассоциированной гипоэстрогенемии не только для малигнизации эндометриоидной гетеротопии, но и возможную ее роль в возникновении этой патологии еще до озлокачествления.
Заключение
Исходя из проанализированных данных литературы, можно с уверенностью говорить о наличии патогенетической связи между нарушением кишечного микробиома и заболеваниями женской репродуктивной системы за счет нарушения динамического баланса между измененной микробиотой и макроорганизмом, одним из проявлений которого является нарушение гормонального гомеостаза в виде гипоэстрогенемии. Основываясь на результатах ряда оригинальных исследований, мы проследили возможность прогрессирования канцерогенеза в ткани эндометриоидных гетеротопий на фоне отсутствия контроля последней со стороны эстрогена, а именно первичной поломки гена-онкосупрессора PTEN с последующими генетическими аномалиями в генах ARID1A и ТР53. Схожесть поломки PTEN как при доброкачественно протекающем эндометриозе, так и при малигнизации его очага указывает на возможность участия дисбиоз-индуцированной гипоэстрогенемии в патогенезе эндометриоза. Таким образом, возможность влияния на женскую репродуктивную систему опосредованно через кишечную микрофлору при помощи пре- и пробиотиков открывает новые горизонты как в профилактике, так и в лечении многих гинекологических заболеваний.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Украинец Р.В. — https://orcid.org/0000-0002-0590-1399
Корнева Ю.С. — https://orcid.org/0000-0002-8080-904X
Доросевич А.Е. — e-mail: oguzsoip@yandex.ru
Автор, ответственный за переписку: Украинец Роман Вадимович —
e-mail: ukrainets.roman@yandex.ru