Введение

Эндометриоз — гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием вне полости матки ткани, по морфологическим и функциональным свойствам схожей с эндометрием, и затрагивающее около 10% женщин репродуктивного возраста по всему миру. Это состояние сопровождается гиперэстрогенией и ассоциированным с ней хроническим воспалением, поражающим брюшину, органы малого таза и приводящим к формированию перитонеальных спаек [1, 2].

В настоящее время истинная этиология эндометриоза не установлена, однако, согласно современным данным, имеет значение влияние внешней среды, эндокринных, генетических и, несомненно, иммунных факторов [3, 4]. Из всего перечисленного иммунная дисфункция, заключающаяся в нарушенной работе сигнальных путей и дисбалансе определенных цитокинов, является одной из самых популярных гипотез развития данного заболевания [5, 6].

Предполагается, что эндометриоидные клетки, покинувшие полость матки через маточные трубы путем ретроградной менструации, активируют иммунную систему, которая в норме должна элиминировать эктопические клетки из брюшной полости. Но при нарушении механизмов врожденного и приобретенного иммунитета длительная персистенция фрагментов эндометрия вне полости матки приводит к перегрузке иммунитета, что становится причиной хронического воспаления, аномальной секреции различных цитокинов и снижения цитотоксических свойств перитонеальных фагоцитов [7]. Установившееся патологическое микроокружение, усугубляемое повышенной секрецией эстрогенов и прогестерона, способствует адгезии, инвазии эндометриоидных клеток, неоангиогенезу и прогрессии заболевания [8]. У пациенток с эндометриозом имеются нарушения как клеточного, так и гуморального иммунитета, сопровождающиеся дисбалансом продуцируемых цитокинов, что подтверждено в исследованиях Л.В. Адамян и соавт. (2018, 2023) [9, 10].

Цель обзора — обобщить современные научные данные о проблеме иммунной дисрегуляции в этиологии эндометриоза и описать аномальные иммунологические механизмы, участвующие в его патогенезе, а также выявить коморбидные эндометриозу аутоиммунные состояния, изучить возможности использования иммунологических и иммуногенетических биомаркеров для ранней неинвазивной диагностики эндометриоза и возможности таргетной иммунотерапии, иммуномодуляции с целью дальнейшего персонифицированного подхода к ведению данных пациентов.

Материал и методы

Поиск литературы для данного обзора проведен на основе баз данных Scopus, PubMed и eLibrary. В процессе поиска использованы следующие комбинации ключевых слов: «(endometriosis) AND (immunity) AND ((T-lymphocytes) OR (macrophages) OR (neutrophils) OR (natural killers) OR (B-lymphocytes))», «(endometriosis) AND (autoimmunity)», «биомаркеры», «иммунотерапия», «иммуномодуляция» с интервалом публикации с 2019 по 2024 г. По результатам поиска найдено 589 работ, которые включали в себя систематические обзоры, метаанализы, обзоры литературы и описания клинических исследований. Публикации проанализированы по названию и абстракту, затем некоторые изучены в полном тексте. В качественный анализ включено 110 статей.

Результаты

Патология клеточного иммунитета

Со стороны клеточного иммунитета при эндометриозе наблюдается дисфункция перитонеальных макрофагов и нейтрофилов, различных субпопуляций Т-лимфоцитов, натуральных клеток-киллеров и продуцируемых ими цитокинов, хемокинов и других межклеточных медиаторов, а также нарушение экспрессии клеточных рецепторов [11].

Дисфункция макрофагов

У пациенток с эндометриозом отмечается повышение количества макрофагов в перитонеальной жидкости и эндометриоидных очагах [12—14]. Эктопический эндометрий, продуцируя хемотаксические вещества, приводит к рекрутированию моноцитов из периферической крови в брюшную полость и превращению их в активные макрофаги. Следует отметить, что в очагах прогрессии эндометриоза количество М2-макрофагов, секретирующих противовоспалительные цитокины, а также индуцирующих ангиогенез и регенерацию тканей, превалирует над М1-субпопуляцией, отвечающей за провоспалительный иммунный ответ [15, 16]. Такой дисбаланс может быть связан с превращением М1-макрофагов в М2 под влиянием факторов, секретируемых эктопическим эндометрием, таких как интерлейкин (ИЛ) ИЛ-17α, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), моноцитарный хемотаксический протеин 1-го типа (MCP-1), ИЛ-8, хемокин CCL5 и фракталкин [16]. Несмотря на увеличение размера популяции фагоцитов, их функционирование и активность нарушаются [17]. На поверхности клеток отмечается снижение экспрессии CD3-рецептора и белка аннексина A2, сверхэкспрессия ингибитора фагоцитоза CD172-α, а также снижение секреции и активности матриксных металлопротеиназ (ММП), обеспечивающих адгезию макрофагов к внеклеточному веществу, что связывают с повышенными концентрациями простагландина E2 (ПГЕ2) в перитонеальной жидкости [18, 19]. Все перечисленное приводит к выраженному снижению фагоцитарного потенциала [20]. Интересно, что сами эндометриоидные клетки способны негативно влиять на цитотоксичность макрофагов путем повышения экспрессии сигнального регуляторного протеина-α (SIRP-α), ингибитора фагоцитов, снижения экспрессии CD36 под влиянием простагландина E2, а также экспрессируя белок CD200 под действием эстрогенов [21]. Помимо этого, ингибировать макрофагальную активность может гем лизированных эритроцитов, попавших в перитонеальную жидкость также путем ретроградной менструации [22].

Нарушение механизмов защитного функционирования такого важного компонента гомеостаза перитонеального микроокружения играет значительную роль в патогенезе эндометриоза. Фагоцитарная дисфункция фрагментов эндометрия способствует их инвазии и прогрессии. Кроме того, согласно данным литературы, генетически полиморфные клетки эктопического эндометрия в перитонеальном микроокружении способны не только избегать элиминации, но и реагировать на цитокины, продуцируемые иммунными клетками, повышенной пролиферацией [23]. Патологические макрофаги усиленно секретируют ИЛ-6, обеспечивающий сохранение клеток эндометрия в брюшной полости, благодаря повышению секреции гаптоглобина, а также ингибирующий активность НК-клеток. Они также участвуют в неоангиогенезе и васкуляризации эндометриоидных очагов, продуцируя фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов 2-го типа (FGF20), ММП 2-го и 9-го типов [24, 25]. Патологическая активность макрофагов отвечает за развитие хронического болевого синдрома и спаечной болезни [2]. Так, при взаимодействии макрофагов с перитонеальными болевыми нервными окончаниями (медиатором этого взаимодействия является эстрадиол) индуцируется болевой синдром воспалительного генеза [26, 27]. Помимо этого, макрофаги являются инициаторами окислительного стресса и свободнорадикального повреждения тканей, поскольку метаболизм железа, высвобождающегося при разрушении эритроцитов, приводит к аномальной активации фагоцитов и продукции активных форм кислорода [28, 29]. Названное свойство, а также секреция таких факторов фиброгенеза, как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, VEGF и лизилоксидаза, обеспечивают участие макрофагов в спайкообразовании при эндометриозе [30].

Дисфункция нейтрофилов

Нейтрофилы, также являющиеся фагоцитами, совместно с макрофагами отвечают за поддержание гомеостаза и претерпевают изменения у пациенток с эндометриозом. Увеличение популяции этих клеток связывают с локальным повышением экспрессии таких факторов, как эпителиальный фактор, активирующий нейтрофилы (ENA-78), человеческий нейтрофильный пептид 1-3 (HNP1-3), ФНО-α, а также с гиперэстрогенемией, влияющей на пролиферацию и модификацию функций нейтрофилов [16, 31—33]. Рост числа нейтрофилов сопровождается повышением концентрации секретируемых ими цитокинов: ИЛ-17α, ИЛ-8, VEGF, γ-интерферон-индуцируемого белка (CXCL10) [20].

Дисфункция Т-хелперов

Т-лимфоциты, отвечающие за реализацию адаптивного иммунного ответа, также задействованы в развитии эндометриоза. В первую очередь, исследования обнаружили наличие дисбаланса в популяции Т-хелперов, что приводит к аномальной секреции цитокинов [23]. Так, выявляется снижение популяции Т-хелперов 1-го типа (Th1) на фоне неизменной популяции Т-хелперов 2-го типа (Th2), что говорит о смещении в сторону противовоспалительного иммунного ответа и иммуносупрессии. Этот факт подтверждают повышение содержания Th2-секретируемых цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) и снижение содержания Th1-секретируемых цитокинов (ИЛ-2, γ-интерферона (ИФН-γ), ФНО-α) [34]. Наряду с этим отмечается значительное увеличение числа Т-хелперов 17-го типа (Th17), причем их количество коррелирует с тяжестью заболевания [35]. Это связано с повышенной секрецией CCL20 эктопическим эндометрием, который при взаимодействии с CCR6-рецептором приводит к рекрутированию Th17-лимфоцитов в эндометриоидный очаг [15]. За повышением содержания Th17-лимфоцитов следует и повышение концентрации секретируемого ими ИЛ-17α, участвующего в поддержании воспаления и в ангиогенезе [33]. Предполагается, что за дисбаланс в популяции Th-клеток отвечает увеличение концентрации ИФН-γ в эндометриоидных очагах [23].

Дисфункция Т-киллеров

На фоне повышения количества Т-хелперов популяция цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров) при эндометриозе уменьшается. Совместно со снижением количества Т-киллеров у пациенток с эндометриозом подавляется их способность секретировать перфорины и, как следствие, развивается недостаточная цитотоксическая активность [36]. Отмечено также отсутствие постепенного повышения числа Т-киллеров в лютеиновой фазе менструального цикла у женщин с эндометриозом, что подтверждает дисрегуляцию работы этих клеток [15]. Следует отметить, что эктопические фрагменты эндометрия вне полости матки способны самостоятельно нарушать функционирование цитотоксических Т-лимфоцитов, экспрессируя на своей поверхности Fas-лиганд, который при взаимодействии с Fas-рецептором Т-киллерных клеток индуцирует их апоптоз [2].

Дисфункция Т-регуляторных лимфоцитов

Число Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), в норме отвечающих за баланс провоспалительных и противовоспалительных иммунных реакций, в перитонеальный жидкости и эктопическом эндометрии значительно повышено, причем степень увеличения их числа коррелирует с тяжестью состояния [37]. Предположительно, это связано с повышенной экспрессией хемотаксических факторов CCL20, 22 и 17, стимулирующих рекрутирование Т-регуляторных клеток и секрецию ими TGF-β. Показано, что этот цитокин, совместно с ИЛ-1-β и ФНО-α, участвует в ангиогенезе и прогрессии очагов эндометриоза [34]. Таким образом, Treg-клетки формируют противовоспалительное окружение, способствующее пролиферации и васкуляризации эктопического эндометрия [2].

Дисфункция натуральных киллеров

Последние представители клеточного иммунитета — НК-клетки — также претерпевают дегенеративные изменения у пациенток с эндометриозом [14]. При этом заболевании на поверхности НК-клеток нарушается экспрессия различных рецепторов, что приводит к снижению их цитотоксичности и способности к хемотаксису, причем степень нарушения их функции коррелирует с тяжестью состояния [38]. В настоящий момент известно, что повышенная экспрессия ингибирующего рецептора (KIR) и сниженная экспрессия активирующего рецептора (KAR) на поверхности НК-клеток приводит к угнетению их способности к дегрануляции и синтезу ИФН-γ, что свидетельствует о нарушении цитолитической активности [13]. Иной причиной пониженной функции НК-клеток является повышенная секреция ИЛ-6, снижающего число дефензинов и гранзимов, и трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), угнетающего цитотоксическую активность НК-клеток [23]. Функцию НК-клеток нарушают ИЛ-15, ИЛ-10 и лиганд рецептора NKG2D, важнейших активаторов НК-клеток, экспрессируемых клетками эктопического эндометрия [39]. Еще одним механизмом является повышенная агрегация в эндометриоидных очагах тромбоцитов, экспрессирующих на своей поверхности молекулы главного комплекса гистосовместимости 1-го типа, которые распознаются НК-клетками как безвредные [40]. Таким образом, клетки эндометриоидных очагов супрессируют активность НК-клеток и избегают своей элиминации, что способствует имплантации фрагментов эндометрия и их прогрессии [2]. Оценивая функции НК-клеток, которые заключаются в обеспечении толерантности иммунной системы путем элиминации аутореактивных клеток, можно предположить возможный механизм развития аутоиммунных состояний при нарушении работы НК-клеток, вызванном эндометриозом [23].

Патология гуморального иммунитета

Со стороны гуморального иммунитета у пациенток с эндометриозом отмечается чрезмерная активация В-лимфоцитов и продукция плазмоцитами аутоагрессивных антител к эктопическому эндометрию за счет повышения концентрации стимулятора В-лимфоцитов, белка В-клеточной лимфомы 6 и гиперэстрогенемии [41]. Кроме того, в перитонеальной жидкости растет субпопуляция В-1 лимфоцитов и обнаруживаются антинуклеарные антитела, приводящие к хроническому воспалению и способствующие прогрессии заболевания [2].

Патологический цитокиновый профиль

Дисбаланс иммунных клеток приводит к аномальной секреции продуцируемых ими цитокинов и хемокинов, которые нередко становятся факторами, стимулирующими прогрессию заболевания. В 2015 г. Л.В. Адамян и соавт. в ходе исследования обнаружили повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1-β и ИЛ-8 в перитонеальной жидкости и плазме крови пациенток с эндометриозом. Фракция ИЛ-1-β отвечает за ангиогенез в эндометриоидных очагах, индуцируя секрецию VEGF и ИЛ-6, а также пролиферацию эктопического эндометрия и нейрогенез, продуцируя фактор роста нервов (NGF) [23, 42]. ИЛ-6 может секретироваться активированными макрофагами и способен ингибировать активность НК-клеток, а также активировать сигнальный путь NOTCH1, участвующий в прогрессии заболевания [34, 43]. Увеличение концентрации ИЛ-8 способствует усиленному хемотаксису нейтрофилов в эндометриоидный очаг, ангиогенезу, а также адгезии эндометриоидных клеток к фибронектину брюшины. Отмечается, что за повышение экспрессии ИЛ-8 отвечает ФНО-α [2, 23, 34]. Еще один цитокин, ИЛ-17α, секретируемый Th17-лимфоцитами, играет значительную роль в инвазии и прогрессии эндометриоидных очагов, индуцируя экспрессию ангиогенных, провоспалительных и хемотаксических факторов, включая G-CSF, CXCL12, 1, CX3CL1 [16, 34]. Повышается концентрация и таких иммуносупрессивных цитокинов, как ИЛ-4, ИЛ-10, TGF-β [34]. ИЛ-4 способствует пролиферации и васкуляризации эктопического эндометрия [44]. TGF-β ингибирует фагоцитарную активность макрофагов и НК-клеток, подавляя экспрессию активирующего KAR-рецептора НК-клеток, снижает секрецию провоспалительных цитокинов, а также стимулирует ангиогенез, повышая уровни VEGF, и обеспечивает интегрин-ассоциированную адгезию эндометриоидных клеток и фиброгенез [45].

В 2020 г. Л.В. Адамян и соавт. проанализировали концентрации провоспалительных и нейрогенных факторов в перитонеальной жидкости и плазме крови пациенток с эндометриозом. Обнаружено увеличение содержания таких молекул, как VEGF, молекула адгезии sICAM-1, белок-онкомаркер СА-125, а также нейротрофический фактор мозга (BDNF) и NGF [46].

Таким образом, перечисленные данные подтверждают участие дисфункции иммунного перитонеального микроокружения в этиологии и патогенезе эндометриоза.

Иммунологические и иммуногенетические биомаркеры эндометриоза

«Золотым стандартом» диагностики эндометриоза является лапароскопическое хирургическое исследование. Предложено более 100 различных неинвазивных биомаркеров, но ни один из них не принят в качестве высоконадежного лабораторного теста. Согласно обзору Кокрейновской библиотеки, адекватный диагностический тест на эндометриоз должен иметь чувствительность 94% и специфичность 79%, чтобы заменить диагностическую операцию (замещающий тест) [47]. Повышенная частота возникновения данной патологии у женщин детородного возраста обусловливает необходимость поиска новых возможных биомаркеров для ранней диагностики и индивидуализации лечения пациенток [48, 49].

Цитокины

В ранее представленных научных работах сообщалось о повышении в сыворотке крови больных эндометриозом уровней TNF-a, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-γ, однако эти данные подтверждены не во всех опубликованных исследованиях из-за различий в параметрах тестирования [50]. Кроме того, эти биомаркеры недостаточно специфичны для ранней диагностики эндометриоза [51], поскольку повышение их уровней может вызывать различные патологические состояния, в том числе сопутствующие эндометриозу.

Одним из цитокинов, участвующих в патогенезе эндометриоза, по-видимому, является IL-32. По данным Y.S. Choi и соавт. (2019), уровень IL-32 в сыворотке крови пациенток с эндометриозом в 1,8 раза превышал соответствующее значение у здоровых женщин. Показатель AUC составил 0,638 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,521—0,766, p=0,031). Если уровень IL-32 определяли одновременно с СА-125 в сыворотке, AUC увеличивалась до 0,749 (95% ДИ: 0,640—0,858, p <0,001) с чувствительностью и специфичностью 60,0 и 82,9% соответственно. По мнению авторов [52], в сочетании с тестированием уровня СА-125 в сыворотке IL-32 может служить потенциальным биомаркером эндометриоза. Однако количество пациенток, включенных в работу, было недостаточным, что означает необходимость проведения дальнейших исследований.

Иммуномодулирующие факторы

Галектины представляют собой белки, которые специфически связываются с β-галактозидами. Известно, что галектины способствуют межклеточным взаимодействиям, модуляции внутриклеточных процессов, регуляции апоптоза, играют роль в клеточной адгезии, миграции, ангиогенезе, инвазии и воспалении [53]. Участие галектинов в регуляции иммунных и воспалительных реакций эндометрия может быть одним из факторов, способствующих патогенезу эндометриоза [51]. Проведенные исследования показали, что галектины 1, 3 и 9-го типов сверхэкспрессируются в эктопическом и эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровым контролем [54]. Эти данные свидетельствуют о возможности использовать галектины в качестве потенциальных диагностических биомаркеров и/или мишеней для терапевтических подходов. Согласно исследованию R. Brubel и соавт. (2017), у больных эндометриозом наблюдается статистически значимое повышение в сыворотке крови уровня растворимого галектина 9-го типа и при минимальной/легкой (I—II), и при умеренной/тяжелой (III—IV) стадии по отношению к его концентрации в группе сравнения. По данным иммуноферментного анализа, исследование уровня галектина 9-го типа для выявления эндометриоза имело чувствительность 94% и специфичность 93,75%, что указывало на его преимущество перед CA-125, ФНО-α и рядом других факторов [55]. Полученные результаты нуждаются в уточнении и подтверждении в более крупном когортном исследовании.

В литературе сообщалось также об изменениях у женщин с эндометриозом уровней некоторых других иммуномодулирующих агентов, например молекул межклеточной адгезии-1, E-кадгерина, С-реактивного белка [51]. Однако в связи с гетерогенной природой заболевания ни один из них не является достаточно специфическим для установления диагноза эндометриоза.

Аутоиммунные антитела

В последние годы эндометриоз нередко ассоциируется с аутоиммунным заболеванием (АИЗ) на основании данных о повышенном уровне некоторых аутоантител у женщин с эндометриозом, высоком содержании цитокинов, терапевтическом ответе на некоторые иммуномодуляторы, клеточно-опосредованных нарушениях, коморбидности с другими АИЗ, например, с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, болезнью Аддисона [56]. В связи с этим внимание привлекает использование тканеспецифичных антител, направленных против антигенов ткани эндометрия, в качестве потенциального неинвазивного диагностического инструмента для ранней диагностики эндометриоза. Наиболее информативным на основании проведенных исследований оказалось выявление в периферической крови больных антител к стоматиноподобному белку 2-го типа, тропомодулину 3-го типа (TMOD3), тропомиозину 3-го типа (TPM3) [57]. По данным R. Gajbhiye и соавт. (2017), панель из 6 аутоиммунных биомаркеров (анти-TMOD3b-autoAb, анти-TMOD3c-autoAb, анти-TMOD3d-autoAb, анти-TPM3a-autoAb, анти-TPM3c-autoAb и анти-TPM3d-autoAb) может быть полезна при разработке неинвазивного диагностического теста для выявления эндометриоза минимальной и легкой степени (по классификации Американского общества фертильности (rAFS) I—II стадии) [58]. Предложенный тест обладает достаточно высокой чувствительностью 70% и специфичностью 80%, особенно в лютеиновой фазе менструального цикла. По мнению авторов, тест может оказаться полезным для выявления эндометриоза до лапароскопии у женщины с бесплодием и/или хроническими болями в области таза без доказательства на ультразвуковом исследовании, а также для мониторинга прогрессирования болезни и реакции на лечение. Однако для внедрения подобного тестирования в широкую клиническую практику целесообразно проведение дальнейших исследований. Несколько меньшей чувствительностью и специфичностью (59,4 и 72,8% соответственно) в отношении выявления I—II стадий заболевания обладают антитела к серин/треонин-протеинкиназе (анти-PDIK1L), но они превосходят диагностические возможности СА-125 (36,2 и 62,9% соответственно) для эндометриоза. Показано, что совместное использование двух тестов CA125 и анти-PDIK1L повышает их диагностическую эффективность при выявлении эндометриоза (чувствительность 73,9%, специфичность выше 70%) [57].

РНК-маркеры

Значительным потенциалом в качестве новых биомаркеров для клинической диагностики эндометриоза обладают молекулярные компоненты экзосом, особенно экзосомальные микроРНК. Это некодирующие функциональные РНК длиной примерно 22—24 нуклеотида, регулирующие экспрессию белка путем воздействия на 3’-нетранслируемую область матричной РНК. Они участвуют в процессах пролиферации, дифференцировки, роста и апоптоза клеток, играют важную роль в патогенезе, диагностике и прогнозе эндометриоза [59]. В исследовании, проведенном L. Zhang и соавт. (2020), из 24 изученных экзосомальных микроРНК сыворотки крови выделены 6 микроРНК (т.е. миР-134-5p, миР-197-5p, миР-22-3p, миР-320a, миР-494-3p и миР-939-5p) в качестве потенциальных биомаркеров эндометриоза. Анализ результатов количественной полимеразной цепной реакции обратной транскрипции (qRT-PCR) показал повышение уровня экспрессии миР-22-3p и миР-320а у пациенток с эндометриозом по сравнению с группой контроля. Отмечено преимущественное возрастание содержания миР-22-3p у больных эндометриозом III—IV стадии по сравнению с начальными стадиями. Уровень экспрессии миР-320a не различался в зависимости от распространенности эндометриоза [59]. Авторы полагают, что определение в сыворотке экзосомальных миР-22-3p и миР-320а или их комбинации может быть использовано для диагностики эндометриоза. Суммарная AUC для двух микроРНК составила 0,883 (95% ДИ: от 0,78 до 0,98; p<0,01). Ограничением данной работы является небольшое количество включенных пациенток. На результат могло повлиять несбалансированное распределение фаз менструального цикла и стадий эндометриоза. Не было функциональных экспериментов на клеточном и молекулярном уровнях для выявления связи между этими микроРНК и эндометриозом. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить механизмы участия миР-22-3p и миР-320а в патогенезе эндометриоза.

По данным V. Nisenblat и соавт. (2019), три циркулирующих свободных микроРНК плазмы (миР-139-3p, миР-155 и миР-574-3p) в совокупности продемонстрировали чувствительность 83% и специфичность 51%, но ни одна из этих микроРНК не продемонстрировала чувствительность >75% или специфичность >70% ни в одной из тестированных когорт пациенток. В работе A. Vanhie и соавт. (2019) панель, состоящая из hsa-miR-125b-5p, hsa-miR-28-5p и hsa-miR-29a-3p, показала умеренную чувствительность 78% и специфичность 37% [60]. Данные ранее проведенных исследований по оценке уровней миР-199а, членов семейства миР-200 и некоторых других миРНК также не выявили высоких показателей в отношении чувствительности и специфичности при диагностике эндометриоза. Однако критериям замещающего теста удовлетворяют результаты исследования, представленного A.M. Maged и соавт. (2017). Исследователи показали, что определение сывороточного уровня миР-122 и миР-199а имели чувствительность 95,6 и 100,0% и специфичность 91,4% и 100% соответственно для выявления эндометриоза [61]. Согласно данным, опубликованным E. Papari и соавт. (2020), комбинация пяти микроРНК (миР-17-5p, миР-20a-5p, миР-199a-3p, миР-143-3p и let-7b-5p) обеспечивала чувствительность и специфичность 0,96 и 0,79 в диагностике эндометриоза [62]. Однако необходимы дальнейшие исследования с включением большего числа пациенток, чтобы сделать выводы о том, имеют ли циркулирующие микроРНК какое-либо значение в обнаружении или лечении эндометриоза.

Длинные некодирующие РНК (днРНК) представляют собой класс молекул длиной более 200 нуклеотидов, у которых отсутствует способность кодировать белки [61]. По данным работы J. Qiu и соавт. (2019), у больных эндометриозом повышен экзосомальный уровень TC0101441 в сыворотке и перитонеальной жидкости по сравнению с контролем. Отмечено, что количество TC010144 связано с такими клиническими характеристиками, как бесплодие, тазовая боль, тяжесть эндометриоза (стадия III—IV). Кроме того, экзосомальный TC0101441 в сыворотке крови является независимым прогностическим фактором рецидива эндометриоза (p<0,05). По мнению авторов, TC0101441 может служить многообещающим биомаркером для прогнозирования течения эндометриоза [62]. В работе W.-T. Wang (2019) представлена панель циркулирующих днРНК (NR_038395, NR_038452, ENST00000482343, ENST00000544649 и ENST00000393610), позволяющая провести дифференциальный диагноз между пациентками с эндометриозоми здоровыми женщинами [63]. Панель обладает чувствительностью 89,66% и специфичностью 73,17%. Согласно проведенным исследованиям, предложенный набор днРНК связан с тяжестью и прогрессированием заболевания и, по мнению авторов, может иметь потенциал для выявления эндометриоза [64—65].

ДНК-маркеры

Циркулирующая бесклеточная ДНК (цирДНК) в последнее время рассматривается как «жидкая биопсия» для неинвазивной диагностики ряда заболеваний. В исследовании A. Alonso и соавт. (2022) у женщин группы контроля и группы больных эндометриозом сравнивались 5 параметров цирДНК: общая концентрация цирДНК, концентрация длинноцепочечной цирДНК, коэффициент целостности, концентрация цирДНК эндометрия и доля цирДНК эндометрия. Ни по одному из тестируемых показателей авторы не выявили существенных различий между исследуемыми группами [66]. В исследовании, выполненном N.L. Yuwono и соавт. (2022), измеряли общую и эндометриальную цирДНК, а также фрагментацию цирДНК у пациенток с эндометриозом и у женщин двух контрольных групп, но также не обнаружили никаких различий уровней цирДНК. Авторы полагают, что цирДНК потенциально не может служить диагностическим биомаркером эндометриоза [67].

Напротив, митохондриальная ДНК (мтДНК) привлекательна в качестве возможного диагностического маркера эндометриоза в связи с высокой частотой мутаций, ограниченной способностью к репарации ДНК, присутствием во всех ядросодержащих клетках и высоким числом копий. J. Creed и соавт. (2019) идентифицировали в крови делеции мтДНК размером 1,2 и 3,7 kb, связанные с эндометриозом, совместное определение которых повышало вероятность диагностики эндометриоза, в том числе I—II стадий, по сравнению с симптоматическим контролем — AUC 0,882 (0,784—0,980). Тестирование делеций 1,2 и 3,7 kb позволяло четко отличить образцы пациенток с перитонеальным, яичниковым и глубоким эндометриозом и женщин контрольной группы. Точность диагностики для делеции 1,2 kb не зависела от возраста пациентки, менструального статуса и фазы менструального цикла, для делеции 3,7 kb выявлена незначительная зависимость от менструальной фазы. По мнению авторов, применение обнаруженных делеций 1,2 и 3,7 kb в клинической практике открывает новые многообещающие возможности их использования в качестве диагностических маркеров эндометриоза [68].

Таким образом, поиски биомаркеров, позволяющих установить диагноз эндометриоза без выполнения оперативного вмешательства, продолжаются. Несмотря на то, что «идеальный» биомаркер этого заболевания по-прежнему не выявлен, ряд выполненных исследований дает явно обнадеживающие результаты. Необходимо дальнейшее изучение наиболее перспективных биомаркеров в стандартизированных исследованиях на больших, четко определенных когортах пациентов с использованием надежных методологий анализа, чтобы определить их диагностическую значимость и возможность внедрения в клиническую практику.

Коморбидность эндометриоза и аутоиммунных заболеваний

Следует отметить, что описанные выше особенности иммунитета лежат в основе множества предположений об аутоиммунной этиологии эндометриоза. Так, повышенная продукция цитокинов, секреция аутоантител, сниженная цитотоксическая активность фагоцитов и НК-клеток, аномальный иммунный ответ и генетическая предрасположенность являются характерными как для эндометриоза, так и для большого количества аутоиммунных состояний [69]. Пациентки с эндометриозом отличаются повышенным риском развития таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), фибромиалгия и синдром Шегрена [70—72].

Эндометриоз и синдром Шегрена

Согласно современным данным, эндометриоз повышает риск развития синдрома Шегрена (СШ), причем этот риск выше в возрастном промежутке от 20 до 39 лет. Предполагают, что повреждение иммунной системы и хронический воспалительный процесс, развивающийся в ходе прогрессии эндометриоза, может приводить к возникновению СШ [73]. Так, например, для синдрома Шегрена характерны аномальная активация Т- и В-лимфоцитов, а также гипергаммаглобулинемия, развивающаяся в результате продукции аутоагрессивных антител к нативной (анти-dsDNA) и денатурированной (анти-ssDNA) ДНК [74]. Совместно с вышеперечисленным повышение секреции цитокинов ИФН-γ, ИЛ-6 и ИЛ-10 доказывает схожесть проявлений разных заболеваний [75].

Возможно, наличие таких схожих клеточных и молекулярных особенностей в патогенезе этих двух состояний связано с общими генетическими механизмами [76]. Установлено, что в развитии как эндометриоза, так и синдрома Шегрена, задействован полиморфизм генов, отвечающих за развитие аутоиммунного ответа и инициацию воспаления. К ним относятся гены STAT4, IRF5, PTPN22, TYK2, HLA-DQB1, HLA-DRB1, а также ген фактора ФНО-α, ген фактора, индуцируемого гипоксией 1-α (HIF-1α), и проапоптотический ген XKR6 [77]. Ген STAT4 является фактором транскрипции, экспрессируемым макрофагами и участвующим в сигнальных путях ИЛ-12, ИЛ-23, активации Th1 и Th17 лимфоцитов, а также в продукции γ-ИФН [78]. Ген интерферон-регулирующего фактора-5 (IRF5) экспрессируется В-лимфоцитами и макрофагами и регулирует передачу сигнала через TLR-рецепторы макрофагов, а также секрецию ими провоспалительных цитокинов. Ген PTPN22 отвечает за подавление активности Т-лимфоцитов [77]. Ген тирозинкиназы-2 (TYK2) участвует в сигнальных путях ИФН и других цитокинов, а также регулирующий функцию Th17 лимфоцитов и В-клеточную пролиферацию [79]. Ген HLA-DRB1 принимает участие в формировании цитолитической активности НК-клеток [75].

Эндометриоз и ревматоидный артрит

Другое аутоиммунное заболевание, с которым часто ассоциируют эндометриоз, это ревматоидный артрит (РА). Пациентки с эндометриозом имеют повышенный риск развития РА [71, 79]. Отмечается, что у пациенток с эндометриозом и РА встречается полиморфизм одних и тех же генов: гена противовоспалительного ИЛ-10, ингибирующего дифференцировку Th1; провоспалительного ИЛ-6; гена FCRL3, регулирующего созревание плазмоцитов и секрецию ими антител; гена FOXP3, регулирующего функции Treg-лимфоцитов; гена CCL21, отвечающий за хоуминг лимфоцитов; гена фактора VEGF, отвечающего за ангиогенез, а также генов HLA-DRB1, PTPN22, STAT4 и IRF5, о которых сказано выше [71, 75]. Помимо этого, предположительно, влияние таких симптомов эндометриоза, как хронический болевой синдром, диспареуния, бесплодие и сексуальная дисфункция, также может спровоцировать развитие РА [80].

Эндометриоз, рассеянный склероз и фибромиалгия

Наличие системного воспаления, повышенная секреция провоспалительных цитокинов, нарушение функционирования клеточного иммунитета — признаки, позволяющие говорить о связи эндометриоза с фибромиалгией. Повышенная продукция Th2-продуцируемых цитокинов и дисрегуляция секреции ИФН-γ ассоциирует эндометриоз с рассеянным склерозом. По современным данным, у пациенткок с эндометриозом значительно чаще устанавливают диагнозы фибромиалгии и рассеянного склероза по сравнению с общей популяцией [72, 79].

Эндометриоз и системная красная волчанка

Еще одним аутоиммунным состоянием, часто возникающим у пациенток с эндометриозом, является системная красная волчанка (СКВ). Как для одного, так и для другого заболевания характерна продукция антинуклеарных антител, а также повышение концентрации ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α. Интересно, что у пациенток с эндометриозом рецидивы СКВ наступают чаще и протекают тяжелее. Примечательно, что некоторые методы лечения эндометриоза, такие как прием комбинированных оральных контрацептивов, а также выполнение гистероэктомии и оофороэктомии могли провоцировать развитие СКВ, поскольку они инициируют воспалительный каскад и гормональную дисфункцию [80—83].

Эндометриоз и воспалительные заболевания кишечника

Еще один тип аутоиммунных состояний, ассоциированных с эндометриозом — воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК). Эндометриоз является фактором риска развития этих заболеваний и имеет с ними ряд схожих черт: это иммунная дисрегуляция, повышенная секреция цитокинов, нарушение функций НК-клеток и макрофагов, чрезмерная продукция простагландинов, ММП, хемокинов и ФНО-α [84]. К примеру, повышение секреции ММП, характерное для эндометриоза, наблюдается и в пораженной слизистой оболочке кишечника при ВЗК. Предполагают также, что дисбиоз может являться общим этиологическим фактором для эндометриоза и воспалительных заболеваний кишечника. По современным данным, терапия ВЗК, направленная на подавление экспрессии ФНО-α, эффективна и для лечения эндометриоза. Следует отметить, что, как и в случае с СКВ, стероидные противовоспалительные препараты и комбинированные оральные контрацептивы, принимаемые при эндометриозе, могут приводить к развитию язвенного колита [85].

Иммунотерапия эндометриоза

Изучение иммунологических механизмов, происходящих в организме пациенток с эндометриозом, предоставляет возможность разработки этиотропного лечения. В настоящий момент предложено несколько перспективных вариантов, основанных на иммунотерапии данного заболевания [2, 86—89].

Первой мишенью терапии являются макрофаги. Поскольку при эндометриозе цитотоксические свойства перитонеальных фагоцитов значительно снижаются, суть лечения должна осуществляться в усилении их фагоцитарного потенциала, что обеспечит элиминацию эктопических фрагментов эндометрия из брюшной полости. К примеру, воздействие на гликопротеин CD47 блокирует сигнальный путь CD47-SIRP-α, ингибирующий активность макрофагов [86]. Исходя из идеи об инициировании макрофагами окислительного стресса, приводящего к свободно-радикальному повреждению клеток, предложено использовать антиоксиданты в терапии эндометриоза. Такие вещества, как аскорбиновая кислота, куркумин, мелатонин, ацетилцистеин способны ингибировать образование активных форм кислорода и экспрессию провоспалительных цитокинов, а также облегчать эндометриоз-ассоциированный болевой синдром [87]. Доказательство того, что макрофаги участвуют в неоангиогенезе благодаря секреции ими VEGF, привело к появлению идеи о снижении экспрессии VEGF для лечения эндометриоза. Такими свойствами обладают ресвератрол, галлат эпигаллокатехина (EGCG) и кроцин [2].

Следующей иммунологической мишенью в терапии эндометриоза являются НК-клетки и необходимость в повышении их цитолитических свойств. С этой целью предложили использовать штамм Lactobacillus gasseri, инициирующий продукцию ИЛ-12, стимулятора работы НК-клеток. В настоящий момент установлено, что инъекция этих микроорганизмов в брюшную полость приводит к уменьшению размеров эндометриоидных очагов и снижению уровня боли [2]. Определеннный потенциал имеется в использовании моноклональных антител к ингибирующим рецепторам НК-клеток — KIR2DL1, LILRB1/2, и NKG2A. Еще одним способом повысить цитолитические свойства натуральных киллеров является интраперитонеальная инъекция ИЛ-2, продукта деятельности Th1-клеток [88]. Интересно, что введение БЦЖ-вакцины приводит к рекрутированию НК-клеток в область эндометриоидных очагов, что также может приводить к элиминации эндометриоидной ткани из брюшной полости [2, 70].

Следующий механизм — блокирование ФНО-α, отвечающего за поддержание воспаления и нейрогенез. Использование растворимого рецептора к ФНО-α 2-го типа, конъюгированного с фрагментом иммуноглобулина человека, который способен необратимо связывать этот цитокин и ингибировать его действие, приводит к уменьшению числа и размера эндометриоидных очагов [15]. К примеру, в ретроспективном исследовании G. Önalan и соавт. (2018) внутримышечное введение во второй день менструального цикла пациенткам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием препарата этанерцепт, представляющего собой ингибитор ФНО-α, повышало вероятность наступления беременности при использовании вспомогательных репродуктивных технологий [89].

Еще одной перспективной патогенетической мишенью терапии является эстрогеновый рецептор-β (ER-β). Так, Y. Park и соавт. (2022) с помощью хирургически-индуцированной модели эндометриоза на мышах доказали, что селективное блокирование ER-β ингибирует прогрессию эндометриоидных очагов. У мышей экспериментальной группы, перорально получавших ингибитор ER-β олеуропеин в течение 21 дня, получено шестикратное уменьшение размеров эндометриоидных очагов в сравнении с животными группы контроля, получавшими плацебо. Препарат индуцировал апоптоз эндометриоидных клеток и угнетал их пролиферацию. У животных группы олеуропеина беременность наступала на 30% чаще, чем у животных группы плацебо [90].

Интерфероны

Перспективными агентами в лечении эндометриоза, по мнению ряда авторов [91, 92], являются препараты интерферона 1-го типа (ИФН-1). В ранее проведенных исследованиях показано, что рекомбинантные ИФН 1-го типа (IFNα-2b и IFNβ-1α), особенно IFNβ-1a, тормозят пролиферацию и миграцию стромальных клеток эндометрия, полученных из эндометриоидных поражений in vitro [93].

Внутрибрюшинное или подкожное введение IFNα-2b, особенно длительное (15 доз каждые 48 часов), статистически значимо уменьшает размеры эндометриоидных имплантатов на крысиной модели эндометриоза. Однако в ряде клинических исследований при введении IFNα-2b наряду с уменьшением размера очагов поражения, облегчением симптомов заболевания, повышением частоты наступления беременности, наблюдалась более высокая частота рецидивов эндометриоза. Напротив, Е.И. Дурнева и соавт. (2019) считают, что использование ИФН-α в составе комбинированной терапии больных экстрагенитальным эндометриозом связано с защитным действием против рецидива, по сравнению с монотерапией гормональными препаратами [91]. Кроме того, включение ИФН-α ассоциировалась с увеличением количества Т- и В-лимфоцитов периферической крови пациенток, с сохранением активности NK-клеток, позволяло предположить более адекватный иммунный ответ в отношении клеток эндометриоидной гетеротопии. Необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы определить, могут ли пути передачи сигналов ИФН быть потенциальной молекулярной терапевтической мишенью для лечения эндометриоза.

Интерлейкины

В экспериментальных условиях (на мышиной модели) исследована возможность применения препаратов ИЛ в терапии эндометриоза. Известно, что ИЛ-37 является естественным супрессором воспаления и играет защитную роль при целом ряде заболеваний: колите, артрите, сепсисе и других [94]. Показано, что ИЛ-37 может подавлять выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10), ингибировать возникновение и развитие эндометриоза путем воздействия на множественные сигнальные пути, такие как митоген-активированная передача сигналов протеинкиназы и Wnt/β-катенин. Сплайсинговый вариант ИЛ-37b на модели эндометриоидных мышей может эффективно подавлять рост очагов поражения посредством регуляции инвазии, ангиогенеза, пролиферации и воспаления, влияя на передачу сигналов AKT и ERK1/2 [95]. По данным Y. He и соавт. (2020) [95], рекомбинантный ИЛ-37 ингибирует развитие эктопических поражений у мышей с эндометриозом за счет увеличения соотношения клеток Th1/Th2, индуцирует созревание дендритных клеток и тормозит выработку ИЛ-4 в дендритных клетках путем подавления фосфорилирования преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3). Возможно, дальнейшее развитие исследований в этом направлении позволит получить новый метод лечения эндометриоза [96].

Согласно исследованию T. Kato и соавт. (2019) на мышиной модели эндометриоза, внутрибрюшинное введение антител против рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1R1) или ИЛ-33 приводило к ограничению очагов в эндометрии. Пероральное введение ингибиторов ИЛ-1R1-ассоциированной киназы 4 (IRAK4) также тормозило образование очагов эндометриоза и предотвращало их распространение даже после возникновения кистозных поражений [97]. Наблюдалось снижение экспрессии Ki-67, что свидетельствовало об уменьшении пролиферации клеток. По мнению авторов, ИЛ-1/ИЛ-1R1, ИЛ-33/ИЛ-33R участвуют в патогенезе эндометриоза и могут служить новыми терапевтическими мишенями для выбора лечебных воздействий. По данным J.E. Miller и соавт. (2021), ИЛ-33 способствует экспансии новых врожденных лимфоидных клеток 2-й группы (ILC2), которые модулируют микроокружение очага эндометриоза [98]. В настоящее время закончено клиническое исследование II фазы безопасности и эффективности применения моноклональных антител к ИЛ-33 (MT-2990) у пациенток с эндометриозом. Однако его результаты пока не объявлены.

Вакцины

Рассматривается возможность использования различных вакцин в негормональном лечении эндометриоза, в частности противотуберкулезной вакцины Bacillus Calmette-Guéren (БЦЖ). Исследования, проведенные на данный момент, показали, что вакцинация БЦЖ уменьшает количество имплантатов в животных моделях эедометриоза и усиливает перитонеальный иммунный надзор. БЦЖ активирует цитотоксические NK-клетки, способствует поляризации M1, увеличивая долю макрофагов M1/2, тормозит секрецию ИЛ-10 макрофагами M2. Однако, несмотря на многообещающие возможности, до сих пор недостаточно данных, демонстрирующих эффективность этой стратегии в лечении эндометриоза у человека [99].

Попытки разработать и применить более специфичные вакцины, обладающие иммунотерапевтическим эффектом, также не нашли в настоящее время реализации в клинической практике. На сегодняшний день имеются сообщения о проведении клинического испытания пероральной вакцины V-Endo (NCT03340324, фаза 1/2), первичной целью которого являлась оценка влияния вакцины на боль в области таза у пациенток с эндометриозом. Однако в литературе не представлены его результаты.

Продолжаются и экспериментальные исследования. Так, A. Dera-Szymanowska и соавт. (2020) проводили исследования на крысах линии Вистар с использованием вакцины RESAN, представляющей собой комплекс молекул, выделенных из ксеногенных тканей (Glycyphagus Domesticus). Авторы показали, что введение вакцины способствовало изменению баланса между процессом апоптоза и пролиферации в эутопическом эндометрии за счет модуляции профиля экспрессии потенциально патогенных генов и могло предотвратить возникновение рецидивов эндометриоза [100]. Вероятно, создание вакцин — еще один возможный подход, который в будущем обеспечит успешность лечения эндометриоза.

Витамин D

Иммуномодулирующее действие при медикаментозном лечении эндометриоза оказывает витамин D [70]. В ряде экспериментальных исследований (на модели крысы) показано, что прием витамина D3 почти в 2 раза уменьшал площадь поперечного сечения эндометриоидных кист, сокращал размеры очагов поражений, что, возможно, объясняется снижением клеточной подвижности, пролиферации и инвазии. В гистологических препаратах обнаружено, что фиброз, играющий, по-видимому, роль в развитии эндометриоза, снижается после лечения витамином D, вероятно, отчасти за счет снижения экспрессии ММП 2-го и 9-го типов. Еще одним полезным эффектом приема витамина D может быть уменьшение воспаления на различных уровнях, включая снижение секреции цитокинов и рекрутирования макрофагов. Показано, что недостаточность витамина D связана с выраженностью боли. Однако у женщин с эндометриозом, которым выполнено экстракорпоральное оплодотворение, единственное доступное исследование не выявило различий в случаях приема витамина D или плацебо [101].

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Рецидивирующий синдром лютеинизированного неразорвавшегося фолликула (LUF) является частой проблемой у больных эндометриозом и сопровождает примерно 30—50% менструальных циклов при данной патологии по сравнению с 6% у здоровых женщин. Синдром LUF может являться дополнительной причиной бесплодия при эндометриозе. Предполагают, что в овуляции важную роль могут играть нейтрофилы, но дисрегуляция функции этих клеток приводит к нарушению освобождения ооцита в фолликуле [70]. Известно, что введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) может повысить уровни CD4⁺ Т-клеток и CD8⁺ Т-клеток в периферической крови [47], регулировать иммунный ответ посредством воздействия на макрофаги, лимфоциты, Tregs. Для коррекции LUF предложено использовать G-CSF в дозе 30—45 тыс. ЕД за 24—48 ч до введения хорионического гонадотропина в стимулированном цикле. В результате до 90% пациенток с бесплодием овулировали после добавления G-CSF по сравнению с 50% женщин в контрольной группе. Овуляция имела регулярный характер, а постовуляторная фаза была стабильной. По мнению авторов, G-CSF представляется безопасным и эффективным средством лечения синдрома LUF, связанного с эндометриозом [102].

В ряде других работ продемонстрировано, что системное или местное использование G-CSF может улучшить результаты репродукции. Например, в экспериментальных исследованиях на свиньях показано, что добавление G-CSF усиливает экспрессию генов, связанных с антиапоптозом (BCL2), пролиферацией (PCNA) и плюрипотентностью (POU5F1) в образцах бластоцист [103]. По результатам биопсии эндометрия человека выявлено, что G-CSF, по-видимому, модулирует фундаментальные гены, регулирующие миграцию клеток, адгезию эмбрионов, ангиогенез и ремоделирование тканей, необходимые для имплантации и плацентации эмбриона. G-CSF участвует в регуляции множества процессов, связанных с репродукцией, включая созревание ооцитов, рецептивность эндометрия, инвазию трофобласта. Введение G-CSF может повысить частоту клинической беременности у пациенток с двумя или более неудачными попытками ЭКО [104].

Однако роль и механизмы действия G-CSF в патологии репродукции требуют дальнейшего изучения. На сегодняшний день остается неясным целый ряд вопросов, связанных с использованием G-CSF, в том числе в отношении выбора популяции пациенток, дозы, продолжительности лечения, долгосрочной безопасности применения G-CSF. Ответы на эти и другие вопросы, связанные с применением G-CSF, могут быть получены в будущем и, возможно, позволят с течением времени дополнить рекомендации по клиническому применению G-CSF.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

В последнее время внимание исследователей привлекают возможности применения в терапии эндометриоза ингибиторов иммунных контрольных точек. Белок α, регулируемый сигналом CD47 (SIRPα), и PD-L1-PD-1 считаются иммунными контрольными точками, связанными с фагоцитозом макрофагов. По мнению исследователей, специфическая блокада CD47/PD-L1 при эндометриозе может активировать фагоцитоз макрофагов и замедлить прогрессирование заболевания. Согласно исследованию этих авторов, снижение экспрессии CD47 увеличивает фагоцитарную способность макрофагов и индуцирует апоптоз эктопических стромальных клеток эндометрия, что открывает новые перспективы в лечении эндометриоза [96].

Повышенная экспрессия PD-1 может быть механизмом, с помощью которого ткань эндометрия избегает иммунного надзора [105], а целенаправленное ингибирование PD-1 может оказаться эффективным методом лечения эндометриоза. Однако роль PD-1 при этом заболевании изучена недостаточно. Возможно, PD-1 участвует в патогенезе болезни. Исследования в данном направлении представляются достаточно перспективными [106], тем более что имеются убедительные доказательства эффективности использования иммуноонкологических препаратов в терапии различных видов злокачественных новообразований.

Таким образом, вопросы лекарственной коррекции нарушений иммунной системы у больных эндометриозом остаются малоизученными, недостаточно ясны механизмы действия имеющихся агентов, в доступной литературе нет данных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, посвященных решению данной проблемы. Все изложенное подчеркивает необходимость дальнейшей разработки препаратов для проведения иммунотерапии, которые, возможно, будут лучше облегчать симптомы заболевания и обеспечивать наступление беременности у пациенток, с меньшим количеством побочных реакций, позволят избегать рецидивов и значительно улучшат качество жизни больных эндометриозом, позволят обеспечить индивидуализированное и более эффективное лечение болезни.

Иммуномодулирующие технологии в терапии эндометриоза

T. Li и соавт. (2018) на мышиной модели эндометриоза показано, что животные с эндометриозом имеют повышенную чувствительность к болевым раздражителям [107]. Позднее J. Forster и соавт. (2019) дополнили информацию о потенциальных механизмах измененной сенсибилизации, выдвинув гипотезу о том, что макрофаги способствуют боли, связанной с эндометриозом за счет секреции факторов, обеспечивающих рост и сенсибилизацию периферических нервов. Авторы обнаружили, что истощение запасов макрофагов с помощью липосомального клодроната на мышиной модели эндометриоза приводило к уменьшению боли, что проявлялось изменениями сенсорного поведения экспериментальных животных [108]. Об уменьшении выраженности болевого синдрома свидетельствовало также снижение в головном мозге мышей уровня экспрессии Cox-2, а в спинном мозге — Cox-2 и ФНО-α (молекулярных маркеров воспалительной боли в нервной системе). Одновременно снижался ранее повышенный уровень инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (IGF-1), полученного из макрофагов (сигнальный фактор роста и сенсибилизации нервов). Продолжив исследования, авторы выявили, что повышенный уровень IGF-1 в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом коррелирует с оценкой пациентками интенсивности боли. Ингибирование рецептора IGF-1 в экспериментальной модели (мыши) приводило к уменьшению механической гипералгезии, реверсировало нейрогенез в ганглиях дорсальных корешков крыс и сенсибилизацию сенсорных нейронов. Авторы предполагают, что таргетное воздействие на популяции макрофагов, сверхэкспрессирующих IGF-1, или ингибирование рецептора IGF-1 поможет разработать новые инновационные методы лечения изнурительной боли, связанной с эндометриозом. Данное исследование имеет целый ряд ограничений, признаваемых самими авторами и подробно изложенных в анализе работы, проведенном T.M. D’Hooghe и соавт. (2020) [109], тем не менее представлены дополнительные сведения о роли макрофагов не только в патогенезе заболевания, но и в стимулировании роста нервов и болевой сенсибилизации при эндометриозе, что действительно может послужить новым подходом в лечении заболевания.

Известно, что эндометриоз сопровождается поликлональной активацией В-клеток и наличием антиэндометриальных аутоантител, хотя их точная роль в механизмах заболевания остается неясной. В работе L.G.C. Riccio и соавт. (2019) на мышиной модели эндометриоза показано, что полное истощение пула В-клеток с помощью антител против CD20 не оказало влияния на течение заболевания и не приводило к уменьшению размеров очагов эндометриоза. Напротив, использование иммуномодулирующего воздействия в результате применения ибрутиниба (селективного ковалентного необратимого ингибитора тирозинкиназы Брутона, играющего важную роль в созревании и функционировании В-лимфоцитов), препятствует прогрессированию эндометриоза, уменьшает размеры очагов поражения, выраженность воспалительного процесса и уровень маркеров фиброза [110]. Авторы предполагают, что дальнейшие исследования различных иммуномодулирующих агентов могут оказаться весьма перспективным направлением терапии эндометриоза.

Таким образом, экспериментальные исследования, направленные на иммуномодуляцию отдельных компонентов иммунной системы, играющих роль в патогенезе заболевания, могут открыть новые перспективы для будущих клинических исследований.

Заключение

Эндометриоз остается одной из сложных проблем клинической медицины, поскольку заболевание носит черты воспалительного процесса, аутоиммунной патологии, опухолевого роста и иммунной дисфункции. Обзор современных данных доказывает участие иммунной дисрегуляции в патогенезе эндометриоза. Необходимо дальнейшее изучение патологических процессов, затрагивающих системы клеточного и гуморального иммунитета, таких как снижение фагоцитарного потенциала, дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, нарушение межклеточного взаимодействия, формирование аутоиммунного ответа, необходимо для установления этиологии этого заболевания. Фундаментальное понимание механизмов иммунной дисфункции должно обеспечить обнаружение молекулярных биомаркеров для ранней диагностики эндометриоза. Разработка неинвазивных методов ранней диагностики заболевания является одной из приоритетных проблем. Несмотря на то, что на сегодняшний день не найден идеальный маркер эндометриоза, появляется все больше исследований, показывающих возможности использования замещающих тестов, некоторые из них являются весьма перспективными. Учитывая роль нарушений системы иммунитета в патогенезе заболевания, исследователи в последние годы все большее внимания уделяют изучению возможностей иммунотерапии эндометриоза, а также определению иммунологических мишеней для его таргетного персонифицированного лечения и технологиям иммуномодуляции. Вероятно, проведение в будущем многоцентровых рандомизированных клинических исследований позволит выявить препараты, способные улучшить результаты лечения больных за счет коррекции имеющих место нарушений иммунного ответа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В.

Сбор и обработка материала — Алясова А.В., Пивазян Л.Г., Степанян А.А.

Написание текста — Пивазян Л.Г., Степанян А.А.

Редактирование — Адамян Л.В., Алясова А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.