Введение

К настоящему времени в мире официально зафиксировано более 205 млн человек, заболевших коронавирусом COVID-19 в 193 странах. Общее количество смертей от коронавирусной инфекции составило более 4 млн. По-видимому, высокая вероятность появления все новых штаммов этого вируса и низкие темпы вакцинации предполагают продолжение пандемии во всем мире еще как минимум в течение 2 лет. Это способствует новому взгляду на проблему осложнений в лечении этого сложного по патогенезу заболевания.

Именно в связи с развитием массивного микротромбоза в различных сосудистых бассейнах использование системной антикоагулянтной терапии является одной из основных лечебных стратегий в лечении пациентов с COVID-19. Проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки человека опосредовано ангиотензинпревращающим ферментом 2-го типа (АПФ2) в связи с тем, что S-белок коронавируса имитирует АПФ2 с последующим попаданием РНК внутрь клетки, угнетением активности данного фермента и нарушениями в ренин-ангиотензиновой системе (РАС) с развитием вазоконстрикции и провоспалительным эффектом [1]. АПФ2 содержится на эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, на клетках альвеолярного эпителия, что определяет вовлечение сердечно-сосудистой системы в системное воспаление, а также развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Системная дисфункция эндотелия в результате влияния вирусной инфекции на клетки эндотелия служит одной из причин нарушений системы гемостаза [2, 3]. К ним относят гиперкоагуляционный статус, предтромботическое состояние, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), тромбоцитопению [1]. В результате повреждения эндотелия усиливается агрегация тромбоцитов с образованием тромбов, в то же время антикоагулянтная активность крови сохраняется, что отличает коагулопатию при COVID-19 от типичного ДВС-синдрома. К настоящему времени накоплен опыт, и в литературе имеется много сообщений о гиперкоагуляции при этом заболевании с развитием обусловленных ей тромботических осложнений. Именно в связи с этим в патогенетической терапии заболевания используются низкомолекулярные гепарины (НМГ) или прямые пероральные антикоагулянты.

К нежелательным явлениям в условиях использования антикоагулянтов относится возникновение спонтанных гематом [4]. H. Al-Samkari и соавт. [5] сообщили, что частота развития геморрагических осложнений любых локализаций у пациентов с COVID-19 достигает 4,8%. Чаще у больных возникали кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и к предикторам кровотечения авторы относят тромбоцитопению менее 150×10⁹/л и уровень D-димера более 2500 нг/мл. У тяжелых больных, по данным ряда авторов, частота кровотечений достигала 7,6%. Однако к настоящему времени нет данных о частоте спонтанных гематом при COVID-19, имеются только сообщения о спорадических случаях гематом различных локализаций [3, 6, 7]. К возможным факторам риска развития гематом относят пожилой и старческий возраст и наличие сахарного диабета [8]. Такой распространенный симптом при COVID-19, как кашель ведет к повышению внутрибрюшного давления и, как следствие, к разрыву сосудов с последующим кровотечением [9]. В связи с этим возникает вопрос о соответствующих сроках и дозировке применения антикоагулянтов у этих пациентов, а также о необходимости активного наблюдения за возможными геморрагическими осложнениями у больных с COVID-19.

Материал и методы

ФГБУ «Северо-Западный окружной научно-клинический центр им. Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентства» (СЗОНКЦ) с 06.11.21 был повторно перепрофилирован в инфекционный стационар для приема потока пациентов с COVID-19. Коечный фонд перепрофилированной части составил 300 коек.

Клиника была отнесена к числу инфекционных стационаров, не оказывающих специализированную хирургическую помощь больным с новой коронавирусной инфекцией. В соответствии с утвержденной маршрутизацией в клинику госпитализировались пациенты с вирусной полисегментарной пневмонией. Однако с учетом возможности развития острых хирургических осложнений у больных с COVID-19 и риска неблагоприятного исхода при транспортировке ургентных хирургических больных в другой стационар было принято решение организовать круглосуточную работу хирургической службы для обеспечения внутренних потребностей перепрофилированной клиники.

Хирургическая служба была представлена дежурной бригадой в составе дежурного хирурга, анестезиолога, анестезистки, операционной медицинской сестры и санитарки. При необходимости ассистенции к бригаде привлекались хирурги из состава инфекционного отделения.

В стационаре была выделена одна операционная для проведения операций пациентам с новой коронавирусной инфекцией. Весь медицинский персонал находился в средствах индивидуальной защиты. Все действия медицинского персонала при подготовке и транспортировке больного в операционную проводились в соответствии с международными клиническими рекомендациями.

За период с 06.11.20 по 02.03.21 в стационар поступили 1878 пациентов с COVID-19. Все пациенты поступали в тяжелом и среднетяжелом состоянии. Из пролеченных больных в СЗОНКЦ у 25 (1,1%) возникли клинически значимые гематомы (таблица). Возраст больных составил от 57 до 89 лет (в среднем 70±5,6 года), женщин — 20 (80%), мужчин — 5 (20%). В данную группу входили пациенты с клинически значимыми гематомами, проявляющимися болевым синдромом, пальпаторно определяемым образованием, снижением уровня гемоглобина в крови. По данным ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) или операционным данным размер гематомы составлял не менее 10 см в минимальном измерении, объем от 300 см³ до 2,3 л. Такое осложнение у всех пациентов потребовало коррекции терапии — отмены НМГ, у 48% проведение гемотрансфузии.

У всех пациентов подтверждена инфекция SARS-Cov2 методом полимеразной цепной реакции (с использованием тест-систем «Синтол ОТ-ПЦР РВ-SARS-CoV2» российского производства). При поступлении у всех больных, кроме клинических и биохимических показателей, определяли уровень С-реактивного белка (С-РБ), D-димера (метод иммуноферментного анализа) и выполняли КТ грудной клетки. Уровень С-РБ у всех больных при поступлении был повышен и составил от 17 до 276 мг/л. Уровень D-димера составлял от 112 до 15 421 нг/мл. Количество тромбоцитов составляло от 76 до 375×10⁶/л.

Объем поражения легких, по данным КТ, составил от 28 до 96%. Почти у 48% пациентов объем поражения легких соответствовал КТ-4. Объем поражения, соответствующий КТ-3, наблюдался у 2 (8%) больных. У 11 (44%) объем поражения легких классифицирован как КТ-2.

У всех пациентов имелись сопутствующие заболевания (см. таблицу). На малопоточной кислородотерапии (МПКТ) находились 10 (40%) пациентов, неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) проводилась 13 (52%) больным, 2 (8%) пациентки в период пребывания в стационаре были переведены на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).

Данные обследованных и пролеченных пациентов

Примечание. ПБС — передняя брюшная стенка; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; СД — сахарный диабет; ГБ — гипертоническая болезнь; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ФП — фибрилляция предсердий; РА — ревматоидный артрит; МА — мерцательная аритмия; БА — бронхиальная астма; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; ЛП — левое предсердие; ОССН — острая сердечно-сосудистая недостаточность; «+» — летальный исход.

Все пациенты в соответствии с временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» версия 9 (26.10.20) с 1-го дня госпитализации получали антикоагулянтную терапию. Показаниями к увеличению дозы эноксапарина натрия до промежуточной (4000 анти-Ха МЕ 2 раза в сутки) или лечебной (8000 анти-Ха МЕ 2 раза в сутки) служили исходная тяжесть состояния, обусловленная критическим объемом поражения легких, или ее нарастание, наличие коморбидного состояния (фибрилляция предсердий, ожирение и др.), высокий уровень D-димера. Таким образом, все пациенты, у которых впоследствии развились гематомы, длительно получали промежуточные или лечебные дозы НМГ. Клинически гематомы проявлялись болевым синдромом, экхимозом (при распространении гематомы в подкожную клетчатку), в ряде случаев — пальпируемым образованием, анемией (у 50% больных уровень гемоглобина был менее 70 г/л). Методами диагностической визуализации были КТ (Somatom Sensation 40 с возможностью выполнения исследований в ангиорежиме; рис. 1, 2), УЗИ (Siemens Sienna и портативный аппарат Siemens Acuson) и лапароскопия.

Рис. 1. Многофазная компьютерная томограмма органов брюшной полости у пациентки Ш., 60 лет, диагноз: «COVID-19».

Аксиальная плоскость. Визуализируется гематома передней брюшной стенки (стрелка).

Рис. 2. Многофазная компьютерная томограмма органов брюшной полости у пациента К., 82 лет, диагноз: «COVID-19».

Мультипланарная реконструкция. Корональная плоскость. Визуализируется парапанкреатическая гематома в области головки (а; стрелка), тела и хвоста поджелудочной железы (б; стрелка).

Результаты

Среди больных COVID-19 у 24 (96%) имелись глубокие межмышечные гематомы. Локализация гематом была различной. Можно выделить наиболее типичные области расположения. Первая группа — межмышечные гематомы передней брюшной стенки — у 12 человек. Характерной локализацией были гематомы влагалища прямой мышцы живота. Реже определялись гематомы грудной стенки (у 5) и гематомы конечностей (у 3). Забрюшинная гематома наблюдалась у 2 пациентов, гематома ягодичной области — у 1. У 2 больных выявлено сочетание гематом различных анатомических областей: у одной пациентки — в передней брюшной стенке и бедре, у второй — в передней брюшной стенке и малом тазу. Мы не обнаружили доказательств травмы как возможной причины кровотечений, и большая часть гематом имела спонтанный характер.

Основными методами диагностики гематом были КТ и УЗИ зоны локализации клинически выявленной гематомы, что в 96% случаев позволяло поставить правильный диагноз. Однако в одном случае у пациентки с выраженным болевым синдромом в правой подвздошной области, субфебрильной лихорадкой и лейкоцитозом клиническая картина и лабораторные данные не позволяли исключить острый аппендицит. Больной была выполнена лапароскопия, в ходе которой визуализирована гематома передней брюшной стенки в области правой прямой мышцы живота с распространением в малый таз и забрюшинное пространство. В связи с отсутствием признаков продолжающегося кровотечения, стадии организации гематомы конверсия доступа и расширение объема оперативного вмешательства не потребовались.

Гемотрансфузия проведена у 12 (48%) больных в связи со снижением уровня гемоглобина в крови менее 70 г/л.

При анализе объема поражения легких с тяжестью и локализацией гематом четкой зависимости не установлено, что, возможно, связано с небольшой группой больных с гематомами, но прослеживается тенденция более частого расположения гематом на грудной стенке у больных с КТ-4 (4 пациента), в то время как в группе пациентов с КТ-2 такая локализация имелась у 1 больного. Наблюдался больший объем кровопотери у пациентов с критическим объемом поражения легких.

Из 25 пациентов 8 (32%) оперированы, пункции гематом (у отдельных больных под контролем УЗИ) выполнены у 6 (24%) пациентов и 11 (44%) проводилась консервативная терапия с выполнением УЗИ мониторинга состояния гематомы.

Оперативное вмешательство — санацию и дренирование гематомы — выполняли в большинстве случаев при стабильном состоянии больного. Только у 1 пациентки 70 лет оперативное вмешательство выполнено при критическом объеме поражения легких (80%, в последующем увеличение до 96%) в связи с напряженной гематомой передней грудной стенки большого объема (2,3 л). Тяжесть состояния у этой больной была обусловлена также сопутствующими заболеваниями — ишемической болезни сердца, гипертонической болезни III стадии, артериальной гипертензии средней тяжести, риском развития сердечно-сосудистых осложнений 4, хронической сердечной недостаточности I стадии, II функционального класса, сахарным диабетом 2-го типа, субкомпенсированным, ожирением III степени.

Из 8 оперированных больных у 3 напряженные гематомы локализовались в передней брюшной стенке (во влагалище прямой мышцы живота), у 3 пациентов — в грудной стенке (в субпекторальном пространстве, с распространением на молочную железу и в предлопаточное пространство), по одному больному — в бедре и ягодичной области. Объем удаленных гематом составил от 300 мл до 2,3 л. Четверо из оперированных пациентов находились на НИВЛ. Умерли 3 (37,5%) больных. Ведущими причинами в танатогенезе стали коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, тяжелого течения, осложненная двусторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией критического объема (КТ-4), синдром полиорганной недостаточности.

При невозможности оперативного вмешательства в силу тяжести состояния больного, небольших размерах гематомы без признаков организации, когда был выражен жидкостный компонент по данным УЗИ, выполняли пункцию гематомы.

Консервативная терапия с ультразвуковым мониторингом проводилась при ненапряженных гематомах небольшого размера, в отсутствие признаков продолжающегося кровотечения или при наличии по данным УЗИ признаков организации гематомы, а также при локализации гематом на конечностях и в забрюшинном пространстве. У 2 больных риск, связанный с оперативным вмешательством, был крайне высок, в связи с чем, учитывая отсутствие в динамике нарастания объема гематомы, оперативное вмешательство не выполняли. Продолжающегося кровотечения ни в одном случае не выявлено, в связи с чем артериальная эмболизация не потребовалась.

Летальность пациентов с COVID-19, течение заболевания у которых осложнилось развитием гематом, составила 40%. У 9 умерших пациентов причиной смерти служила новая коронавирусная инфекция COVID-19. Из них у 7 пациентов объем поражения легочной ткани, по данным КТ, составил 85—96%. У 1 больной заболевание осложнилось развитием ДВС-синдрома.

Обсуждение

У больных COVID-19 имеется сочетание дисфункции эндотелия, тромбоза и дисрегулируемого воспаления. В генезе нарушений коагуляции при этой патологии существуют несколько патофизиологических механизмов. Одна из основных точек приложения вируса SARS-CoV-2 — эндотелий, повреждение которого получило термин «эндотелиит» [10]. Многие работы доказывают внедрение вируса SARS-CoV-2 в эндотелиоциты. Так, M. Copin и соавт. [11] при патологоанатомическом исследовании легочных артерий среднего диаметра обнаружили повреждение эндотелия. По данным M. Ackermann и соавт. [12], вирус SARS-CoV-2 выявлен в эндотелии и внеклеточном пространстве капилляров легких. Повреждение эндотелия приводит к развитию слабости сосудистой стенки, ее повышенной проницаемости, служит триггером адгезии тромбоцитов, что объясняет системное нарушение микроциркуляции и прогрессирование заболевания. В последующем цитокины при развитии «цитокинового шторма» у тяжелых больных повреждают эндотелиоциты, продолжая каскад системных нарушений.

В литературе имеются данные о связи между параметрами воспаления, коагулопатическими осложнениями и летальностью больных COVID-19. Дисбаланс между свертывающей (как внешний, так и внутренний механизмы) и противосвертывающей системами гемостаза у этих пациентов приводит к развитию гиперкоагуляционного статуса с высоким риском развития артериальных и венозных тромботических осложнений. В свою очередь, множественные тромбозы ведут к развитию полиорганной недостаточности при критически тяжелом течении заболевания.

Следующий реализуемый в течение заболевания процесс — тромбоцитопения. В литературе рассматривается несколько механизмов снижения уровня тромбоцитов: угнетение тромбоцитопоэза, их разрушение под влиянием цитокинов и признанный в настоящее время основным — избыточное потребление в ходе тромбообразования [13]. Наличие дисфункции эндотелия определяет избыточную адгезию и агрегацию тромбоцитов с образованием тромбов.

Пациенты с COVID-19 составляют особую группу больных. Все пациенты с коронавирусной инфекцией, находящиеся на стационарном лечении, т.е. больные со средней и тяжелой степенью заболевания, получают патогенетическую терапию, включающую глюкокортикостероиды и НМГ. Основная цель назначения антикоагулянтов — профилактика тромботических осложнений. В нашем стационаре наблюдалось небольшое количество тромбоэмболических осложнений. Только у 1 больного потребовалось оперативное вмешательство по поводу тромбоза. Однако при широком вынужденном использовании лечебных доз НМГ мы столкнулись с обратной стороной их назначения — развитием у пациентов гематом. Безусловно, геморрагические осложнения у пациентов, получающих НМГ, развиваются и без инфекции SARS-CoV-2. Так, по данным E. Nourbakhsh и соавт. [4], кровотечения возникают у 10% больных, получающих лечебную дозировку НМГ, и у 5% пациентов, получающих профилактическую дозу. Однако при наличии данной инфекции они утяжеляют течение заболевания, особенно при критическом объеме поражения легких.

Безусловно, в такой группе пациентов ожидаем риск геморрагических осложнений различных локализаций. Но при достаточно большом количестве гематом кровотечения из ЖКТ встречались значительно реже, что, возможно, связано с назначением всем пациентам ингибиторов протонного насоса.

В нашей группе больных гематомы развились преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста (96%). Можно выделить следующие факторы риска развития гематом, которые одновременно являются причинами усиления антикоагулянтной терапии: исходно критический объем или прогрессирование объема поражения легких у пациентов с COVID-19. Наличие нескольких заболеваний у пациентов, например, у одной из оперированных больных при поступлении выявлена фибрилляция предсердий, в связи с чем доза эноксапарина натрия изначально составляла 8000 анти-Ха МЕ 2 раза в сутки. У 44% больных с гематомами имелось ожирение. Повышенный уровень D-димера наблюдался у 18 (72%) пациентов и также связан с неблагоприятным исходом, что согласуется с данными литературы [5]. СД в нашей группе был у 32% больных и явился менее значимым фактором риска по сравнению с описанными выше.

Возможно, что у отдельных пациентов гематомы возникали вследствие инъекций. Обсуждается роль интенсивного кашля и надрыва сосудов. Не исключается наличие анатомических факторов возникновения избыточного напряжения сосудов. Генез спонтанных гематом, возможно, также обусловлен воспалением сосудистой стенки и ее повышенной слабостью. Это вызывает своего рода надрыв стенки. Однако на фоне антикоагулянтной терапии естественные механизмы тромбообразования недостаточны, и кровотечение продолжается до тех пор, пока не происходит механическая компрессия сосуда гематомой. Безусловно, тщательный контроль любых геморрагических проявлений и механическая компрессия могут предотвратить вероятность нарастания гематом и избежать необходимости хирургического лечения тяжелых пациентов.

Основными методами диагностики гематом явились УЗИ и КТ области клинически выявленной или предполагаемой гематомы; в неясных случаях при гематомах забрюшинного пространства или передней брюшной стенки возможно выполнение лапароскопии. Однако при решении вопроса о выполнении лапароскопии следует учитывать объем поражения легких пациента и степень дыхательной недостаточности.

Из описанных в литературе методов лечения гематом при COVID-19 — дренирование гематомы, эмболизация артерии в случае продолжающегося кровотечения или консервативная терапия. Хирургическое дренирование гематомы может быть актуальным при значительном сдавлении гематомой окружающих тканей и органов [7]. Хирургическое лечение связано с удалением кровяных сгустков, которые в некоторых случаях выполняют компрессионную гемостатическую роль (эффект тампонады). Такой вариант лечения несет в собе риск повторного кровотечения и присоединения вторичной инфекции [7, 14].

Эмболизация — эффективный и безопасный метод остановки кровотечения при гематомах с высоким техническим успехом от 80 до 100% и приемлемым клиническим результатом — выше 88% [15—17]. Несмотря на то что эмболизация применяется относительно давно, ее роль в лечении кровотечений остается неясной [16, 18—20]. При этом имеются очевидные преимущества в применении данного метода при спонтанных гематомах, особенно у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Однако выполнение интервенционных вмешательств у пациентов с COVID-19 требует наличия ангиографической операционной в «красной зоне», что не всегда организационно возможно. Основным недостатком эмболизации является необходимость повторных вмешательств (до 25%), в редких случаях при массивных продолжающихся кровотечениях требуется конверсия на открытое хирургическое лечение [16]. Кроме того, у отдельных пациентов генез спонтанных гематом может быть связан с диффузной микроангиопатией, которая не поддается эмболизации [16].

Один из основных компонентов консервативного лечения — это отмена или коррекция антикоагулянтной терапии. Однако для пациентов с коронавирусной инфекцией это обусловливает обратные риски, связанные с коагулопатией, и, как следствие, возможными тромботическими осложнениями. В настоящее время нет четкого алгоритма лечения пациентов с COVID-19 при развитии гематом. До сих пор нет исследований, сравнивающих эффективность хирургического, консервативного лечения и эмболизации [21]. Как правило, гемодинамическое состояние пациента и величина кровопотери служат основными критериями при выборе тактического подхода. По другим сообщениям, необходимо не только учитывать состояние гемодинамики, но и оценивать гематому по КТ, что может помочь оценить прогноз и исход при консервативном лечении [16]. Например, разрыв мышечной фасции служит предиктором продолжающегося кровотечения, несмотря на отмену антикоагулянтной терапии [16].

По нашему опыту, тактика ведения больных должна определяться тяжестью состояния пациента по основному заболеванию — COVID-19, локализацией гематомы, величиной кровопотери, динамикой объема гематомы и выраженностью жидкостного компонента в ней по данным УЗИ или КТ. Следует отметить, что группа пациентов с COVID-19 и гематомами — это исходно тяжелая группа больных, у которых риск, связанный с оперативным вмешательством, крайне высок, в первую очередь в связи с прогрессированием дыхательной недостаточности. В то же время при консервативной терапии самопроизвольная резорбция гематомы может продолжаться несколько месяцев и сопряжена с риском инфицирования гематомы, а пункция глубокой межмышечной гематомы у больного с ожирением может быть затруднительна.

По нашему опыту, гематомы конечностей (в отличие от других областей, таких как межмышечные пространства брюшной и грудной стенок) не требуют активного хирургического вмешательства. В связи с ограниченным пространством для распространения гематомы, как правило, кровотечение самостоятельно заканчивается и гематомы постепенно при их лизисе распространяются по межфасциальным пространствам, вызывая в основном лишь негативный визуальный эффект. Такие гематомы не представляют опасности и их лечение должно быть консервативным. Наоборот, активная хирургическая тактика с эвакуацией гематом конечностей сопровождается высокой интраоперационной травмой и длительным процессом послеоперационного заживления ран с высокой вероятностью инфицирования и необходимостью повторных вмешательств. Это сопровождается усугублением общего состояния пациентов и увеличивает вероятность фатальных исходов. Аналогичная тактика принималась при локализации гематом в забрюшинном пространстве.

Нами может быть предложен следующий алгоритм лечения пациентов с COVID-19 с большими гематомами. При продолжающемся кровотечении возможно использование эмболизации (при наличии ангиографа в «красной зоне») или хирургическая остановка кровотечения и дренирование полости гематомы. Если кровотечение остановилось и гематома локализовалась на конечностях или в забрюшинном пространстве, показано консервативное ведение больных. В случаях больших напряженных гематом грудной или брюшной стенки в отсутствие риска прогрессирования дыхательной недостаточности у больного, показано хирургическое дренирование гематомы. Если риск, связанный с оперативным вмешательством, высокий, возможно более щадящее пункционное дренирование гематомы.

Появление гематом не является ранним событием, чаще они возникают у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и требуют настороженности, чтобы вовремя диагностировать это осложнение и предотвратить его прогрессирование.

Заключение

У пациентов с COVID-19 могут развиваться гематомы различных локализаций, что в первую очередь связано с применением антикоагулянтов. Факторами риска образования гематом, которые одновременно служат показаниями к усилению антикоагулянтной терапии, являются исходно критический объем или прогрессирование объема поражения легких у пациентов с COVID-19, наличие нескольких заболеваний, наличие ожирения и повышенный уровень D-димера. Компьютерная томография — наиболее информативный метод визуализации гематом, уточнения из объема и локализации. Ультразвуковое исследование следует использовать при малоинвазивных методиках лечения гематом, а также для из мониторинга. Развитие гематом при COVID-19 ассоциировано с плохим прогнозом. Необходимо накопление дальнейшего опыта лечения больных такой категории с целью поиска путей профилактики и лечения этого тяжелого осложнения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.А. Кащенко, В.А. Ратников, Е.Л. Васюкова

Сбор и обработка материала — Е.Л. Васюкова, А.К. Ратникова

Статистическая обработка — Е.Л. Васюкова

Написание текста — Е.Л. Васюкова, А.В. Светликов, А.В. Кебряков

Редактирование — В.А. Кащенко, В.А. Ратников

Participation of authors:

Concept and design of the study — V.A. Kashchenko, V.A. Ratnikov, E.L. Vasiukova

Data collection and processing — E.L. Vasiukova, A.K. Ratnikova

Statistical processing of the data — E.L. Vasiukova

Text writing — E.L. Vasiukova, A.V. Svetlikov, А.V. Kebriakov

Editing — V.A. Kashchenko, V.A. Ratnikov

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.