Тромбоз глубоких вен конечностей

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: I80.1; I80.2; I80.3; I80.8; I80.9; I82.2; I82.8; I82.9

Список сокращений

АВК — антагонисты витамина K (АТХ группа: антагонисты витамина K, B01AA)

АКТ — антикоагулянтная терапия

анти-β2-ГП I — антитела к бета-2-гликопротеину I

АПС — активированный протеин C

АФР — Ассоциация флебологов России

АФС — антифосфолипидный синдром

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ВСУЗИ — внутрисосудистое ультразвуковое исследование

ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения

ГИТ — гепарин-индуцированная тромбоцитопения

ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ИМТ — индекс массы тела

КлКр — клиренс креатинина

КОК — комбинированные оральные контрацептивы (АТХ группа: гормональные контрацептивы системного действия, G03AA, G03AB)

КПК — концентрат протромбинового комплекса** (Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации) (АТХ группа: гемостатические средства, факторы свертывания крови, B02BD)

КС — коленный сустав

КТ-ангиография — компьютерно-томографическая ангиография легочных сосудов (A06.12.057)

КТ-венография — компьютерно-томографическая ангиография сосудов нижних конечностей (A06.12.050)

КТЛ — катетерный тромболизис

ЛПЕ — липопротеинлипазные единицы

ЛЭ — легочная эмболия

МГТ — менопаузальная гормональная терапия

МНО — международное нормализованное отношение

МР-венография (МР-флебография) — магнитно-резонансная венография (A05.12.005)

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

МТ+КТЛ — механическая тромбэктомия с катетерным тромболизисом

НПВ — нижняя полая вена

НКЗК — небольшое, но клинически значимое кровотечение

НМГ — низкомолекулярные гепарины (далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07)

НФГ — нефракционированный гепарин** (АТХ группа: Группа гепарина, B01AB, гепарин натрия**)

ОДА — опорно-двигательный аппарат

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПОАК — прямые оральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат**, АТХ группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE07; апиксабан**, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03)

ППК — переменная пневматическая компрессия

ПТБ — посттромботическая болезнь

РВО — резидуальная венозная обструкция

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

РОАГ — Российское общество акушеров-гинекологов

РТЛ — регионарный тромболизис

СВАГК — синдром верхней апертуры грудной клетки

СЗП — свежезамороженная плазма

ТБС — тазобедренный сустав

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ТГВ ВК — тромбоз глубоких вен верхних конечностей

ТЭЛА — тромбоэмболия легочных артерий

УДД — уровень достоверности доказательств

УЗАС — ультразвуковое ангиосканирование

УЗДС — ультразвуковое дуплексное сканирование

УУР — уровень убедительности рекомендаций

ФМТ — фармакомеханическая тромбэктомия

ХБП — хроническая болезнь почек

ЦВК — центральный венозный катетер

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭМС — электрическая стимуляция мышц голени

ЭП — эндопротезирование

ЭхоКГ — эхокардиография

ACCP — American College of Chest Physicians/Американская коллегия торакальных врачей

AFV — American Venous Forum

EPCR — эндотелиальный рецептор протеина С

ESVS — European Society for Vascular Surgery

FV — фактор V

FVL — фактор V по типу Лейден

IMPROVE VTE — International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism/Международный регистр медицинской профилактики венозных тромбоэмболических осложнений

MCP-1 — хемоаттрактант моноцитов 1

MMP — матриксные металлопротеиназы

NETs — экстрацеллюлярные нейтрофильные ловушки

PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена 1

RCOG — Royal College of Obstetricians and Gynaecologists/ Королевская коллегия акушеров и гинекологов

PRMR — отношение числа летальных исходов, связанных с беременностью, к числу живорождений (pregnancy-related mortality ratio)

SIR — Society of Interventional Radiology/Общество интервенционной радиологии

TAFI — активируемый тромбином ингибитор фибринолиза

tPA — тканевый активатор плазминогена** (АТХ группа: ферментные препараты, B01AD02)

uPA — плазминоген урокиназного типа

vWF — фактор Виллебранда (von Willebrand)

Термины и определения

Тромбоз глубоких вен — состояние, характеризующееся образованием тромба в глубоких венах.

Тромбоэмболия легочных артерий (легочная эмболия, легочная тромбоэмболия) — попадание в легочные артерии эмбола, источником которого являются вены большого круга кровообращения.

Венозные тромбоэмболические осложнения — собирательное понятие, объединяющее тромбоз поверхностных, глубоких вен и тромбоэмболии легочных артерий [1, 2].

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) — наличие тромба в глубокой вене, который может вызвать ее окклюзию.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология. Современные исследования патогенеза венозного тромбоза позволили изучить его механизмы, обобщенные принципы которых более 100 лет назад сформулировал немецкий физиолог Рудольф Вирхов. Связующим звеном компонентов триады Вирхова активации свертывающей системы, повреждения венозной стенки и стаза крови являются последовательные процессы, в которых принимают участие клетки эндотелия, иммунной системы и факторов коагуляции [3]. Изучение патогенеза ТГВ в отсутствие возможности проведения экспериментальных исследований на человеке происходит на лабораторных животных, прежде всего на грызунах. Наиболее приближенной к естественным условиям тромбообразования считается модель, индукцию тромбоза в которой осуществляют лигированием задней (нижней) полой вены (НПВ) мышей с сужением ее просвета до 80—90% [4]. Редукция кровотока с последующим стазом в подобных условиях влечет за собой развитие тромбоза НПВ через 6—12 ч [5]. В течение 24—48 ч тромб в 60% случаев прогрессирует до окклюзивного [5]. Инициирующим тромбообразование фактором становится активация эндотелия венозной стенки. Изменение скорости венозного кровотока, системные воспалительные процессы, локальная и системная гипоксия, а также ряд других причин приводят к потере антитромботического и профибринолитического фенотипа эндотелия [6—8]. На его поверхности происходит экспрессия молекул адгезии, среди которых молекула клеточной адгезии ICAM, фактор Виллебранда (vWF) и P-селектин [5, 6]. Экспрессия последнего активирует лейкоциты и тромбоциты, имеющие на своей поверхности рецептор PSGL-1 [9]. В результате происходит адгезия этих клеток к эндотелию, который уже через 6 ч оказывается полностью покрыт лейкоцитами [5]. Ключевым для инициации коагуляции является тканевый фактор на поверхности моноцитов, составляющих порядка 30% всех лейкоцитов формирующегося тромба [5, 10]. Усиление экспрессии тканевого фактора на моноцитах может происходить в условиях воспаления, химиотерапии, гипоксии [11]. Помимо клеток-эффекторов тромбообразования в растущем тромбе аккумулируются микрочастицы, также обладающие тромбогенностью за счет тканевого фактора на их поверхности [9]. Активированные в образующемся тромбе нейтрофилы приобретают способность к формированию экстрацеллюлярных нейтрофильные ловушек (NETs), которые обнаруживаются в тромбе уже через 3 ч с момента его индукции [5]. NETs характеризуются прокоагулянтной активностью, что обусловлено различными механизмами. В своем составе они содержат тканевой фактор, компоненты контактной системы, фактор свертывания крови XII, а также обладают способностью связываться с тромбином [5, 12]. Тромбогенная активность присуща и гистонам, которые вызывают адсорбцию протеина C и тромбомодулина, способны подавлять фибринолиз и связывать vWF [13—15]. Тромбоциты появляются в тромбе через 6 ч, располагаются в виде изолированных клеток либо в виде небольших тромбоцитарных и нейтрофильных агрегатов [5]. Это обеспечивает обоюдную активацию тромбоцитов и нейтрофилов, а также возможность активации тромбоцитарного звена образующимися NETs [5, 16]. В модели стеноза нейтрофилы, моноциты, тромбоциты и NETs являются равнозначными участниками венозного тромбоза, подавление функции каждого из которых в эксперименте приводит к уменьшению объема тромба или к угнетению его образования [5]. Экспериментальные исследования демонстрируют возможность образования в системе НПВ тромбов, различных по своей морфологической структуре в зависимости от способа индукции, что может определять особенности течения тромбоза и тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА). В модели ТГВ с лигированием бедренной вены в сочетании с воздействием на ее стенку лазерного излучения в течение 15 с образуется тромб, основу которого, в отличие от тромба предыдущей модели, составляют фибрин и эритроциты [17]. Тромбоциты располагаются широкими слоями, появляются на 30-й секунде, но не играют ключевой роли в процессе образования тромба. Подавление активности тромбоцитов, нейтрофилов, NETs, как и элиминация свободных радикалов кислорода, не приводит в данной модели ТГВ к угнетению тромбообразования. После снятия лигатуры с бедренной вены происходит постепенное исчезновение тромба вследствие его распада на мелкие эмболы. Повреждение стенки вены воздействием постоянного тока инициирует формирование тромба, богатого фибрином и тромбоцитами [18]. Последние оказываются фиксированными к поврежденной стенке сосуда в виде гомогенной массы. С поверхности тромба происходит фрагментация тромбоцитарных агрегатов в виде микроэмболов, при этом общая масса фиксированного к стенке венозного тромба не меняется. Индукция тромбоза аппликацией раствора FeCl₃ с нарушением целостности венозной стенки инициирует появление тромбоцитарно-фибринового тромба [19, 20]. При сохранении стабильной массы тромба с его поверхности происходит отрыв разных по величине и форме эмболов. В процессе развития тромбоза возникают фиброзная организация сгустка, его констрикция, фрагментация, реканализация и утолщение интимы, ремоделирование стенки вены [21, 22]. Начиная со 2-й недели тромбообразования стенку вены пенетрируют фибробласты, которые активно синтезируют коллаген [23]. В эксперименте через 2 нед с момента индукции тромбоза 35% его объема занимает коллаген, располагающийся по периферии тромба [24]; 80% всего образующегося коллагена приходится на коллаген I типа, 20% — на коллаген III типа [25]. При этом через 2 мес с момента развития тромба в нем практически отсутствуют клетки иммунной системы [23]. Помимо фибробластов источником коллагена становятся гладкомышечные клетки. Тромботические процессы в венозной стенке инициируют смену их фенотипа с сократительного на секреторный, что делает их одними из участников секреции экстрацеллюлярного матрикса, матриксных металлопротеиназ (ММР) и ингибиторов ММР [26]. Лизис тромботических масс начинается на этапе образования фибрина и продолжается на стадиях заполнения тромба коллагеном и, как и само тромбообразование, является клеточно-обусловленным процессом, реализуемым посредством фибринолиза и коллагенолиза [27]. Ферментативная основа тромболизиса заключается в деградации фибрина и коллагена. Ключевым ферментом фибринолиза является плазмин, который не только расщепляет фибрин и фибриноген, но и осуществляет протеолиз рецептора тромбоцитов GPIb к vWF [28]. Два основных фермента, регулирующих активность плазминогена, — это тканевый активатор плазминогена (tPA), фиксированный на эндотелиоцитах, и плазминоген урокиназного типа (uPA), который секретируется эндотелиоцитами и проникающими в тромб моноцитами [29—31]. Их эффективность, в свою очередь, зависит от активности других протеинов, среди которых альфа-2-антиплазмин, активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (TAFI) и ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), которые подавляют действие активаторов плазминогена, снижая эффективность фибринолиза [32, 33]. Коллаген, как и фибрин, в процессе резорбции тромба подвергается разрушению. Коллагенолиз осуществляется за счет ММР и нейтрофильной эластазы [34]. В нем принимают участие большинство типов ММР, кроме ММР3, при этом лизис происходит в отношении преимущественно одного из двух типов коллагена [34, 35]. В результате подавления активности ММР происходят повышение жесткости венозной стенки, ухудшение резорбции тромба [36]. Клеточными инициаторами тромболизиса можно считать нейтрофилы [37]. Инфильтрируя тромб, в первый день тромбоза они превышают по количеству моноциты в 7 раз, но спустя неделю их количество прогрессивно снижается на 50%, что отмечается на протяжении последующих недель [37]. Нейтрофилы обладают способностью к фибриногенолизу [38]. Макрофаги являются одними из главных участников тромболизиса. Они появляются с начала тромбообразования и прогрессивно нарастают в течение 1-й недели, со 2-й недели преобладая среди клеток, инфильтрирующих тромб [37, 39]. Макрофаги участвуют в резорбции тромба посредством нескольких механизмов. За счет фагоцитоза они элиминируют из тромба эритроциты, тромбоциты, детрит, части клеток, оставшиеся после апоптоза [13, 40, 41]. Макрофаги обеспечивают элиминацию NETs, секретируют фибринолитические и коллагенолитические ферменты, в числе которых uPA и ММР9, что способствует в том числе инвазии самих макрофагов в тромб [27, 29, 42, 43]. Заполняя пространство лизированных структур, фибробласты взамен синтезируют коллаген [44, 45]. Макрофаги способствуют реканализации вены за счет неоваскуляризации тромба [22]. Эндотелиоциты также являются не только участниками тромбообразования, но и его лизиса. Во время развития ТГВ эндотелиоциты претерпевают эндотелиально-мезенхимальную трансформацию, становятся подобными мезенхимальным клеткам [46]. Они начинают секретировать альфа-гладкомышечный актин и коллаген I и III типов [47]. Вместе с тем эндотелиоциты теряют способность к экспрессии молекулы адгезии РЕСАМ-1, которая является компонентом противовоспалительного ответа, ассоциирована с подавлением формирования провоспалительного фенотипа макрофагов и секреции воспалительных цитокинов, с укреплением межклеточных контактов эндотелиоцитов, угнетением апоптоза эндотелиоцитов [48, 49]. Эндотелиальные клетки, сохраняющие свой естественный фенотип, участвуют в эндотелизации тромба в процессе реканализации вены [50]. Кроме того, эти клетки сохраняют способность к паракринной регуляции процесса тромборезорбции, tPA и uPA, а также разные медиаторы, в числе которых оксид азота, ангиопоэтины 1 и 2, фактор роста эндотелия сосудов [50]. Определенный вклад в развитие тромба вносят аккумулированные в нем микрочастицы, которые способны секретировать PAI-1, тем самым подавляя фибринолиз и способствуя прогрессированию тромба [51]. Таким образом, изучение ключевых звеньев тромбоза является перспективным направлением с точки зрения разработки таргетных методов лечения ТГВ. Так, в эксперименте было показано, что блокирование P-селектина позволяет ускорить реканализацию тромба с сохранением венозных клапанов и уменьшить выраженность фиброза венозной стенки [52].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются одной из наиболее значимых медико-социальных проблем, не уступая, по некоторым оценкам, частоте развития инсульта [53]. В Европе частота ВТЭО достигает 104—183 случая на 100 тыс. населения в год, частота изолированного ТГВ — 45—117 на 100 тыс., а изолированной легочной эмболии — 29—78 на 100 тыс. населения в год [53]. Если рассматривать ТГВ в сочетании с эмболией легочных артерий, то частота выявления увеличится на 25% [53]. В США частота ВТЭО соответствует 1—2 случаям на 1000 населения в год и колеблется на уровне 300—600 тыс. случаев ежегодно [54]. Частота развития ТГВ и ТЭЛА возрастает у людей старшего возраста, что в равной степени характерно для мужчин и женщин [55—57]. Вместе с тем в общей популяции частота ВТЭО у мужчин (130 на 100 тыс.) превышает таковую у женщин (110 на 100 тыс.) [230, 315]. Среди лиц в возрасте от 20 до 45 лет наибольшая распространенность ВТЭО зарегистрирована у женщин, в возрасте 45—60 лет — у мужчин [56]. Исключение из оценки частоты факторов риска ВТЭО, типичных для женской популяции (прием оральных контрацептивов (АТХ группа: гормональные контрацептивы системного действия, G03AA, G03AB), беременность), демонстрирует преобладание ВТЭО у мужчин также и первой возрастной группы [58]. У беременных женщин риск развития ВТЭО в 5 раз превышает таковой у небеременных и составляет 1—2 случая на 1000 женщин [59, 60]. Вероятность развития ВТЭО у афроамериканцев выше, чем у американцев и европейцев, и значительно превышает таковую у азиатов [61—64]. Частота рецидива ВТЭО достигает 30% в течение 10 лет, являясь при этом наиболее высокой в первые 6—12 мес, но никогда не снижается до нуля [53]. Результаты метаанализа демонстрируют, что после завершения антикоагулянтной терапии (АКТ) при первом эпизоде неспровоцированного ВТЭО частота рецидива составляет 10,3; 6,3; 3,8 и 3,1 случая на 100 человеко-лет в течение 1, 2, 3—5 и 6—10-го года соответственно [65]. Это соответствует кумулятивной частоте 16; 25,2 и 36,1% через 2; 5 и 10 лет. Для изолированных ТГВ и ТЭЛА, а также для их сочетания те же показатели представлены в табл. 1.

Таблица 1. Риск рецидива после завершения антикоагулянтной терапии по поводу первого эпизода клинически неспровоцированного ВТЭО [65]

Адекватно проведенная АКТ с отменой по истечении 3—6 мес не снижает рисков рецидива неспровоцированного ВТЭО в дальнейшем и не влияет на структуру рецидива [53, 66, 67]. Частота эпизодов ВТЭО в зависимости от локализации первичного тромботического эпизода представлена в табл. 2.

Таблица 2. Частота рецидива ВТЭО в зависимости от локализации первичного тромботического эпизода [65]

Примечание. Н/д — нет данных.

1.4. Факторы риска тромбоза глубоких вен

Венозный тромбоз является многофакторным заболеванием при отсутствии единой этиологии. Выделяют врожденные и приобретенные факторы риска, укладывающиеся в концепцию триады Вирхова, которые в той или иной степени повышают вероятность возникновения тромбоза. Они могут действовать одновременно и усиливать друг друга, повышая вероятность формирования тромба, которая никогда не достигает абсолютного значения. Из врожденных факторов риска значение имеют расовая принадлежность, мужской пол, возраст, генетически унаследованные состояния. Среди последних не-0 группа крови, в 2 раза повышающая риск развития ТГВ, гетерозиготный полиморфизм фактора свертывания крови V по типу Лейден (FVL), мутация гена протромбина 20210А, ассоциированные с 2—8-кратным риском ТГВ [68—73]. В десятки раз повышают вероятность развития ТГВ гомозиготная мутация в гене фактора Лейден, дефицит протеина C и S, антитромбина [70, 74]. Значимым является семейный анамнез ВТЭО, что увеличивает у последующего поколения индивидуальный риск ТГВ в 3 раза [75]. К приобретенным факторам риска относят механическое повреждение эндотелия, которое может быть обусловлено установкой катетера, стента, кава-фильтра, протезированием вен, травмой или операцией [1]. Однако наиболее значимыми являются факторы риска, воздействующие на функцию эндотелия, меняющие его исходный профибринолитический и антикоагулянтный фенотип. В основе механизма действия таких факторов лежат стаз крови, гипоксия, системные воспалительные реакции с повышением уровня провоспалительных медиаторов [6—8]. Хирургическое вмешательство увеличивает риск ТГВ в 4—6 раз, травма — в 20 раз, иммобилизация — в 2—4 раза, путешествия на большие расстояния — в 2—3 раза, постановка центрального венозного катетера (ЦВК) — в 12 раз [75]. Ассоциированы с риском ТГВ также наличие варикозно расширенных вен, ожирение, острый инфаркт миокарда, гипертиреоидизм, воспалительные заболевания толстой кишки [75]. Значимыми факторами риска являются прием оральных контрацептивов (АТХ-группа: гормональные контрацептивы системного действия, G03AA, G03AB), заместительная гормональная терапия, беременность, роды и послеродовый период, которые обусловливают 3—4-кратное повышение риска ТГВ [75]. Во время беременности риски ВТЭО прогрессивно возрастают от I к III триместру, а также в послеродовом периоде, увеличивая риск развития ВТЭО в 4 раза [54]. Высокий риск ТГВ (повышение в 10—35 раз) характерен для женщин с наследственной тромбофилией при приеме оральных контрацептивов (АТХ-группа: гормональные контрацептивы системного действия, G03AA, G03AB) [76]. Наиболее высокий риск отмечен в самом начале использования оральных контрацептивов, затем он постепенно снижается к концу первого года их применения [77]. Злокачественные новообразования рассматриваются как одни из наиболее значимых приобретенных факторов риска, которые в 4—7 раз повышают вероятность развития ТГВ в отсутствие химиотерапии и в 6,5—10,0 раза во время ее проведения. Наибольший риск осложнений ассоциирован с раком поджелудочной железы, головного мозга, желудка, яичников, меньший — с опухолями простаты, молочной железы, меланомой [78, 79]. Из приобретенных состояний следует отдельно отметить антифосфолипидный синдром (АФС), при наличии которого риск развития ВТЭО увеличивается в 6—10 раз, что зависит от количества и характера лабораторных изменений [80]. Другим приобретенным тромбофилическим состоянием, при котором тромботические осложнения встречаются с частотой 30—45%, является пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) [81].

1.4.1. Градация факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений

В настоящее время все факторы риска развития ТГВ принято разделять на большие и малые, транзиторные (временные) и персистирующие, что позволяет определить тактику лечения [82—86].

Воздействие большого транзиторного фактора ассоциируется с более чем 10-кратным увеличением риска возникновения первичного тромбоза наряду с минимальной угрозой его рецидива (<3% в год) после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ-группа: антитромботические средства B01A) [84].

К большим провоцирующим факторам развития ТГВ относятся:

— операция под общей анестезией длительностью более 30 мин [82, 83];

— постельный режим в условиях стационара на протяжении 3 дней и более вследствие острого или обострения хронического заболевания [82, 83];

— травма с переломами [83];

— кесарево сечение [82, 84].

Малый транзиторный фактор риска увеличивает вероятность возникновения первичного тромбоза менее чем в 10 раз и ассоциируется с умеренной частотой рецидива после завершения АКТ на уровне 3—8% в год [84].

Малыми транзиторными факторами развития ТГВ служат [82—84]:

— операция под общей анестезией продолжительностью менее 30 мин;

— пребывание в стационаре менее 3 дней вследствие острого заболевания;

— терапия эстрогенами/контрацепция;

— беременность и послеродовый период;

— постельный режим в амбулаторных условиях на протяжении 3 дней и более при остром заболевании;

— повреждение нижней конечности (без перелома) с ограничением активности на 3 сут и более;

— длительный авиаперелет.

Под малыми персистирующими факторами понимают хронические заболевания и состояния, повышающие вероятность развития первичного тромбоза менее чем в 10 раз и ассоциирующиеся с умеренной опасностью его повторного возникновения (3—8% в год) после завершения терапии антикоагулянтами: воспалительное заболевание толстой кишки, аутоиммунное заболевание, парезы и параличи нижних конечностей, застойная сердечная недостаточность, ожирение, нарушенная функция почек, семейная история ВТЭО, верифицированная наследственная тромбофилия [84, 87].

Большим персистирующим фактором риска развития тромбоза принято считать онкологические заболевания в отсутствие проведенного потенциально радикального лечения, наличие признаков рецидива или прогрессирования заболевания, в условиях продолжающегося лечения и АФС [82, 88]. Риск рецидива ВТЭО при завершении терапии антикоагулянтами в таких случаях превышает 8% в год.

1.5. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ)

1.5.1. МКБ-10

Болезни вен, лимфатических сосудов и лимфатических узлов, не классифицированные в других рубриках (I80—I89)

Флебит и тромбофлебит (I80):

I80.1 — флебит и тромбофлебит бедренной вены;

I80.2 — флебит и тромбофлебит других глубоких сосудов нижних конечностей;

I80.3 — флебит и тромбофлебит нижних конечностей неуточненный;

I80.8 — флебит и тромбофлебит других локализаций;

I80.9 — флебит и тромбофлебит неуточненной локализации.

Эмболия и тромбоз других вен (I82):

I82.2 — эмболия и тромбоз полой вены;

I82.8 — эмболия и тромбоз других уточненных вен;

I82.9 — эмболия и тромбоз неуточненной вены.

Исключены: эмболия и тромбоз вен — мозговых (I63.6; I67.6), коронарных (I21—I25), внутричерепных и спинномозговых, септические или без других указаний (G08), внутричерепных, непиогенные (I67.6), спинномозговых, непиогенные (G95.1), нижних конечностей (I80), брыжеечных (K55.0), портальных (I81), легочных (I26), осложняющие аборт, внематочную или молярную беременность (O00—O07, O08.8), беременность, роды и послеродовой период (O22, O87.)

1.5.2. МКБ-11

BD71 — тромбоз глубоких вен;

BD71.0 — тромбоз глубоких вен верхних конечностей;

BD71.1 — тромбоз полой вены;

BD71.3 — тромбоз подвздошной вены;

BD71.4 — тромбоз глубоких вен нижней конечности;

BD71.Y — другие уточненные тромбозы глубоких вен;

BD72 — венозная тромбоэмболия.

1.6. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.6.1. По уровню тромботической окклюзии

В зависимости от уровня тромботической окклюзии ТГВ характеризуется различной частотой эмболических осложнений, развития посттромботической болезни (ПТБ), риском рецидива, что обусловливает необходимость прицельной оценки распространенности тромбоза и причин его развития в соответствии с действующей классификацией. Наибольшее распространение в практике получила классификация по анатомическому принципу с определением уровня тромботической обструкции, в соответствии с которой ТГВ разделяют [85]:

— на проксимальный, при котором тромботические массы локализованы в подколенной вене, бедренной или подвздошных венах, НПВ вне зависимости от наличия тромбоза вен голени;

— на дистальный, к которому относят ТГВ голени без распространения на подколенную вену.

Для дальнейшей дифференцировки ТГВ по уровню поражения может быть использована классификация с указанием анатомических сегментов, на которые распространяется тромбоз: подвздошно-бедренный (илиофеморальный), бедренно-подколенный (феморопоплитеальный) или другие варианты [85].

1.6.2. По причине развития

В зависимости от провоцирующего фактора возможна следующая классификация ТГВ [85]:

— спровоцированный;

— неспровоцированный.

Неспровоцированный ТГВ развивается вне воздействия очевидных факторов риска и имеет умеренный риск рецидива уровне 8% в год [83, 89]. Провоцирующие развитие ТГВ факторы разделяют:

— на большие и малые;

— на персистирующие и транзиторные (временные) [83].

Подробная классификация факторов риска развития тромбоза представлена выше.

1.6.3. По характеру проксимальной части

Исследования по оценке риска возникновения ТЭЛА, ассоциированного с наличием флотирующего тромба, не выявили значимой разницы в частоте эмболических событий при окклюзивном и неокклюзивном, в том числе и флотирующем, тромбе [90, 91]. Это говорит о невысокой значимости метрической оценки тромба при решении вопроса о его эмбологенности. В настоящее время в зарубежных клинических рекомендациях неокклюзивный ТГВ не рассматривается в качестве показания к механической профилактике ТЭЛА с установкой кава-фильтра [85, 92]. Таким образом, классификация ТГВ по характеру проксимальной части и наличию флотации не является обязательной для принятия клинических решений, но может служить дополнительным параметром в рамках индивидуальной оценки показаний к хирургической профилактике ТЭЛА.

1.6.4. Формулировка диагноза

При формулировке диагноза рекомендуется отразить: локализацию и распространенность тромба. По решению врача диагноз может быть дополнен деталями, касающимися предположительной длительности заболевания, возможных провоцирующих факторов, характеристик проксимальной границы тромботического поражения и морфологических особенностей тромбированных сегментов и наличия эмболического поражения легочного русла.

Примеры формулировки диагноза:

— Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности.

— Дистальный тромбоз глубоких вен правой нижней конечности от 02.02.22.

— Спровоцированный, неокклюзивный, проксимальный тромбоз глубоких вен слева, начальная реканализация глубоких вен голени.

— Спровоцированный большим транзиторным фактором бедренно-подколенный тромбоз правой нижней конечности от марта 2021 г., полная реканализация бедренной и подколенной вен.

— Неспровоцированный дистальный тромбоз левой нижней конечности (венозные синусы) от 10.01.21; неполная реканализация.

1.7. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выраженность клинических проявлений ТГВ обусловлена протяженностью тромба. Таким образом, наиболее тяжелое течение наблюдают при поражении подвздошных вен и подвздошно-бедренного сегмента [85]. Типичными симптомами служат: выраженный отек нижней конечности, который может распространяться от лодыжки до паховой области или ограничиваться дистальными отделами голени; уменьшение объема движений; гиперемия; напряжение в мышцах; боль в нижней конечности [75, 85]. При изолированном тромбозе подвздошных вен боль меняет свою локализацию и характеристики и приобретает ноющий характер в поясничной области. В ряде случаев ТГВ сопровождается лихорадкой. Распространенный тромбоз с практически полной обструкцией венозного кровотока, который получил название «синяя флегмазия», сопровождается массивным отеком, цианозом кожных покровов, интенсивным болевым синдромом. В наиболее тяжелых случаях синей флегмазии при тромбозе всех коллатеральных путей оттока и сосудов микроциркуляторного русла развивается гангрена нижней конечности. Дистальный тромбоз, который составляет до 50% всех ТГВ [93], может протекать бессимптомно или иметь минимальные проявления в виде боли в голени. При физикальном обследовании у ряда пациентов можно выявить определенные симптомы, которые не являются патогномоничными, но позволяют заподозрить наличие ТГВ. Симптом Хоманса заключается в появлении резкой боли в икроножных мышцах при тыльном сгибании стопы; частота выявления симптома составляет 56%, чувствительность — 57,5%, специфичность — 30,4% [94, 95]. О наличии симптома Мозеса свидетельствует болезненность при сдавлении голени в передне-заднем направлении; частота его выявления составляет 45%, чувствительность — 45%, специфичность — 91,3% [94, 95]. Он схож с симптомом Ловенберга, характеризующимся появлением боли в икроножных мышцах при нагнетании давления в наложенной манжете сфигмоманометра до 60—150 мм рт.ст.; частота его выявления составляет 34%, чувствительность — 33,8%, специфичность — 56,5% [94, 95]. Более редким является симптом Лискера, выражающийся появлением костных болей, вызываемых постукиванием пальцем по передней поверхности голени медиально от гребня большеберцовой кости; частота его выявления составляет 14%, чувствительность — 13,8%, специфичность — 95,5% [94—96]. Большинство симптомов ТГВ неспецифичны. Так, для боли в голени чувствительность и специфичность составляют 75—91 и 3—87% соответственно, для отека голени — 35—97 и 8—88% соответственно [75]. Отдельного внимания заслуживает клиническая картина ТГВ у беременных, при которой нередко возникают сложности в диагностике этого заболевания. В 85% случаев ТГВ развивается на левой нижней конечности, что может быть обусловлено сдавлением левой общей подвздошной вены в месте ее пересечения с правой общей подвздошной артерией [97]. В 72% случаев развивается проксимальный тромбоз, который часто осложняется ТЭЛА [97]. Около 71% ТГВ у беременных начинается в подвздошных венах, зачастую ограничиваясь ими без распространения на вены голени [98]. Из них 64% случаев составляют тромбозы подвздошных и/или бедренных вен [98]. Подобная особенность локализации обусловливает нетипичность клинических проявлений.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

2.1. Критерии установления диагноза/состояния

Критерием диагноза служит сочетание симптомов тромботической окклюзии глубоких вен (отек голени, отек голени и бедра с болью или без нее в нижней конечности, ощущением тяжести в ней), возникших внезапно, и инструментальных (ультразвуковых, рентгеновских) данных о наличии тромботических масс в просвете глубоких вен. При бессимптомном ТГВ критерием диагноза служит инструментально подтвержденное наличие тромботических масс в просвете глубоких вен у пациента из группы риска ВТЭО, направленного на исследование с целью скрининга.

2.2. Шкалы вероятности наличия венозных тромбоэмболических осложнений

2.2.1. Вероятность наличия тромбоза глубоких вен: шкала Уэллса (Wells)

— Для оценки вероятности наличия ТГВ нижних конечностей по клиническим данным у пациентов с подозрением на тромбоз рекомендуется использовать шкалу Уэллса (Wells) [99—102].

Уровень убедительности рекомендаций (УУР) C (Уровень достоверности доказательств (УДД) 1)

Комментарий: в клинической практике для оценки вероятности наличия ТГВ нижних конечностей используют шкалу Уэллса (Wells). Шкала Уэллса (Wells) включает ряд клинических признаков, каждому из которых присваивается один балл. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих больных к группам с низкой, средней и высокой вероятностью наличия ТГВ. Однако более широко в практике используют упрощенную оценку индекса Уэллса (Wells) по вероятности (ТГВ вероятен, если оценка 2 балла и более либо ТГВ маловероятен, если оценка менее 2 баллов). Тем не менее существуют ограничения в практическом применении шкалы Уэллса (Wells). Поскольку клинические данные не позволяют достоверно судить о наличии или отсутствии ТГВ, данная шкала не может использоваться в качестве самостоятельного теста для подтверждения или исключения ТГВ. Ее следует применять только в отношении пациентов, у которых заподозрен ТГВ, а последующий диагностический поиск должен включать лабораторные и инструментальные обследования. В сочетании с нормальным уровнем D-димера и/или отрицательными результатами ультразвукового исследования глубоких вен нижних конечностей «низкая вероятность» по шкале Уэллса (Wells) может безопасно исключать наличие у пациента ТГВ. По данным метаанализа, низкая вероятность по шкале Уэллса (Wells) совместно с отрицательным тестом на D-димер позволяет исключить ТГВ у 29% пациентов без онкологического заболевания с вероятностью ложноотрицательного результата на уровне 1,2% (95% ДИ 0,7—1,8%) и у 9% с онкологическим заболеванием с вероятностью ложноотрицательного результата на уровне 2,2% (95% ДИ 0,5—8,6%) [102]. Шкала Уэллса (Wells) представлена в Приложении Г1.

2.2.2. Вероятность наличия тромбоэмболии легочных артерий: шкала Уэллса (Wells)

— Для оценки вероятности наличия ТЭЛА по клиническим данным у пациентов с подозрением на легочную эмболию рекомендуется использовать шкалу Уэллса (Wells) [103, 104].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: для оценки вероятности наличия ТЭЛА возможно использование шкалы Уэллса (Wells), которая включает ряд клинических признаков, каждому из которых присваивается от 1 до 3 баллов. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих пациентов к группам с низкой, умеренной и высокой вероятностью наличия ТЭЛА. Возможно использование как оригинальной, так и упрощенной версии шкалы (Приложение Г2).

2.2.3. Вероятность наличия тромбоэмболии легочных артерий: шкала Женева (Geneva)

— Для оценки вероятности наличия ТЭЛА по клиническим данным у пациентов с подозрением на легочную эмболию рекомендуется использовать шкалу Женева (Geneva) [104, 105].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: шкала Женева (Geneva) включает ряд клинических признаков, каждому из которых присваивается определенное количество баллов. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих пациентов к группам с низкой, умеренной и высокой вероятностью наличия ТЭЛА. Аналогично шкале Уэллса (Wells) возможно использование как оригинальной, так и упрощенной версии шкалы (Приложение Г3).

2.3. Жалобы и анамнез

— Клиническая картина и степень выраженности симптомов зависят от объема поражения венозного русла. У части пациентов имеется бессимптомное течение заболевания, венозный тромбоз выявляют случайно при скрининговом исследовании. Реже первыми признаками ТГВ служат проявления ТЭЛА. Типичными жалобами рекомендуется считать [1, 85, 106—112]:

— отек конечности;

— цианоз кожного покрова пораженной конечности;

— усиление рисунка подкожных вен;

— боли распирающего характера в конечности или икроножных мышцах;

— снижение подвижности конечности за счет отека и болевого синдрома;

— болезненность по ходу сосудисто-нервного пучка.

УУР A (УДД 1)

Комментарий: среди всех симптомов наибольшей диагностической ценностью в отношении подтверждения и исключения ТГВ обладают отек голени и разница в диаметре голеней [112].

— При подозрении на ТГВ рекомендуется проводить тщательный сбор анамнеза с уточнением [112, 113]:

— ранее перенесенных эпизодов ВТЭО;

— семейного анамнеза ВТЭО;

— операций, травм и иммобилизаций в последние 3 мес;

— острого инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, особенно развившихся в молодом возрасте, в том числе у родственников;

— наличия верифицированной тромбофилии, онкологического или системного заболевания;

— приема противоопухолевых препаратов (АТХ группа: противоопухолевые препараты, L01, противоопухолевые гормональные препараты, L02) глюкокортикостероидов или половых стероидов;

— акушерско-гинекологического анамнеза (невынашивания, прерывания беременности на ранних сроках).

УУР A (УДД 1)

Комментарий: на основании данных метаанализа наличие или отсутствие таких факторов риска, как личный анамнез ВТЭО, онкологическое заболевание, недавняя иммобилизация или операция, обладает большей положительной предсказательной ценностью в отношении диагностики ТГВ, чем наличие объективных симптомов [112].

2.4. Физикальное обследование

— При подозрении на ТГВ рекомендуется оценить наличие [111, 112]:

— боли в конечности;

— изменений цвета кожного покрова конечности (цианоз, гиперемия);

— отека конечности;

— разницы периметра конечностей на симметричных участках;

— болезненности при пальпации сосудисто-нервного пучка.

УУР A (УДД 1)

— При обследовании пациента с ТГВ рекомендуются целенаправленный поиск симптомов ТЭЛА, тщательный осмотр пациента и оценка состояния обеих нижних конечностей [111].

УУР C (УДД 3)

2.5. Лабораторные диагностические исследования

— Не рекомендуется проведение лабораторных тестов для подтверждения диагноза ТГВ [114—117].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: маркеры тромбообразования (D-димер, растворимые фибрин-мономерные комплексы, тромбин-антитромбиновый комплекс, фибринопептиды A и B) не позволяют в полной мере определить активность процесса и оценить вероятность наличия ТГВ. Определение уровня D-димера с диагностической целью возможно при наличии клинических признаков ТГВ и невозможности выполнения ультразвукового исследования. При нормальном значении диагноз ТГВ может быть исключен с высокой степенью вероятности, а при повышении показателя необходимо направление пациента в другое учреждение для проведения ультразвукового исследования [118, 119].

— При низкой клинической вероятности ТГВ по шкале Уэллса (Wells) рекомендуется рассмотреть целесообразность определения концентрации D-димера в крови (A09.05.051.001) в качестве альтернативы ультразвуковому исследованию для исключения ТГВ [84, 85, 102].

УУР B (УДД 1)

Комментарий: определение уровня D-димера с диагностической целью возможно при наличии клинических признаков ТГВ. При нормальном значении диагноз ТГВ может быть исключен с высокой степенью вероятности, а при повышении показателя необходимо направление пациента на ультразвуковое исследование [102].

— Рекомендуется контроль коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза (B03.005.006)) при использовании нефракционированного гепарина** (НФГ) (АТХ группа: группа гепарина B01AB, гепарин натрия**) (активированное частичное тромбопластиновое время, АЧТВ), антагонистов витамина К (АВК) (АТХ группа: антагонисты витамина K, B01AA) (международное нормализованное отношение, МНО) [120—122].

УУР C (УДД 5)

— Рекомендуется определение показателей крови (общий (клинический) анализ крови развернутый (B03.016.003), анализ крови биохимический общетерапевтический (B03.016.004)), расчет клиренса креатинина (КлКр) и их контроль в динамике при проведении АКТ [122—125].

УУР C (УДД 5)

— Рекомендуется при наличии технической возможности рассмотреть целесообразность измерения анти-Ха-активности (B03.005.007 лабораторный контроль за терапией лекарственными препаратами (прямыми антикоагулянтами)) при использовании НФГ** и низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07) с целью контроля за индивидуальным ответом на введение антикоагулянта [126—130].

УУР C (УДД 2)

Комментарий: определение уровня анти-Ха-активности на фоне введения профилактических доз НМГ (далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07) обычно рекомендуется пациентам с чрезвычайно высоким риском ВТЭО, в частности, при множественной травме. Проведенные метаанализы демонстрируют, что недостижение целевого диапазона анти-Ха-активности может повышать риск развития ВТЭО, но индивидуальный подбор дозы НМГ под контролем показателя не всегда ассоциируется со снижением тромботических рисков [127, 131]. У пациентов с верифицированным ВТЭО коррекция дозы НМГ под контролем анти-Ха-активности может быть целесообразна при беременности, при наличии очень низкой (<40 кг) или очень высокой (>144 кг) массы тела, при тяжелых нарушениях функции почек (КлКр от 15 до 30 мл/мин) [128]. Между тем в рамках метаанализа, выполненного Американским обществом гематологов при разработке соответствующих рекомендаций, не было выявлено достоверной пользы от индивидуального подбора дозы НМГ под контролем анти-Ха-активности при ожирении и тяжелом нарушении функции почек [132].

2.6. Инструментальные диагностические исследования

— Для верификации ТГВ рекомендуется выполнить ультразвуковое исследование в виде дуплексного или триплексного сканирования НПВ, подвздошных вен, вен верхних, вен нижних конечностей в зависимости от предполагаемой локализации тромбоза (A04.12.015.001, A04.12.005.004, A04.12.006.002) [133—137].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: ультразвуковое исследование позволяет оценить состояние стенок и просвета вен, наличие в них тромботических масс, характер тромба (окклюзивный, пристеночный, флотирующий), его дистальную и проксимальную границы. Исследование может выполняться в B-режиме с компрессией сосуда датчиком (компрессионное ангиосканирование), а также в формате дуплексного или триплексного ангиосканирования). Термин «дуплексное сканирование вен нижних конечностей» обозначает ультразвуковое исследование вен нижних конечностей, проводимое с одновременным использованием двух режимов сканирования (это B-режим и цветовой или импульсно-волновой допплер), в то время как термин «триплексное сканирование вен нижних конечностей» обозначает сканирование с одновременным использованием трех режимов (это B-режим, цветовой и импульсноволновой допплер). Термины «дуплексное сканирование вен нижних конечностей» и «триплексное сканирование вен нижних конечностей» являются частными случаями, вариантами ультразвукового исследования вен нижних конечностей. Все термины, используемые для обозначения ультразвукового исследования вен нижних конечностей («ультразвуковое ангиосканирование», УЗАС; «ультразвуковое дуплексное сканирование», УЗДС; «ультразвуковое исследование вен нижних конечностей») подразумевают выполнение компрессионного ангиосканирования и дуплексного и/или триплексного сканирования.

Для проксимальной локализации тромба все три подхода обладают примерно одинаково высокой чувствительностью (94—96%) и специфичностью (94—98%) [137]. При дистальном тромбозе максимальную чувствительность демонстрирует ультразвуковое исследование с картированием кровотока (71—75%), в то время как чувствительность компрессионного ангиосканирования не превышает 57%. Наиболее высокую диагностическую ценность имеет исследование в B-режиме с компрессией вен через каждые 2 см. При ультразвуковом исследовании обязательно точно следует указать проксимальную границу поражения и его характер. При наличии симптомов ТЭЛА и отрицательном результате УЗАС необходимо целесообразно осмотреть внутритазовые, гонадные, почечные и печеночные вены. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей для подтверждения диагноза и уточнения тактики лечения может выполнить любой специалист, занимающийся диагностикой и лечением заболеваний вен и имеющий практический опыт выполнения ультразвукового исследования.

— При выполнении ультразвукового исследования по поводу подозрения на тромбоз глубоких вен в бассейне НПВ рекомендуется произвести дуплексное или триплексное сканирование поверхностных и глубоких вен обеих нижних конечностей [133—136].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: при подозрении на тромбоз илиокавального сегмента необходимо выполнить сканирование вен малого таза и НПВ.

— Повторное дуплексное или триплексное сканирование вен конечностей рекомендуется проводить при наличии клинического подозрения на прогрессирование или рецидив ТГВ [85].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют сведения о том, что ультразвуковой мониторинг состояния проксимальной границы тромба влияет на эффективность лечения ТГВ и риск развития осложнений. Более того, до конца не описана ультразвуковая динамика естественного течения тромбоза в процессе его резолюции и реканализации сосуда, поэтому частое выполнение ультразвукового исследования может приводить к выявлению неожиданных находок (увеличение длины флотирующей верхушки в результате ретракции сгустка, появление факта флотации ранее фиксированного тромба), которые могут быть неверно трактованы в пользу неэффективности терапии антикоагулянтами и потребности в дополнительном вмешательстве. Эти вопросы обсуждают отдельно в разделе, посвященном рецидиву ТГВ.

— Рекомендуется рассмотреть целесообразность проведения дуплексного или триплексного сканирования вен нижних конечностей у пациентов высокого риска развития ВТЭО или больных онкологическими заболеваниями на 3—5-е сутки после операции с целью раннего выявления ВТЭО [134].

УУР C (УДД 5)

— У пациентов с ТГВ голени при невозможности АКТ рекомендуется выполнить повторное дуплексное или триплексное сканирование вен нижних конечностей через 1 нед или, при нарастании симптомов, ранее [134, 138].

УУР C (УДД 2)

Комментарий: проведенный систематический обзор различных подходов к диагностике и лечению дистального ТГВ демонстрирует, что риск его прогрессирования в проксимальном направлении составляет 0,9—5,7% при выполнении повторного УЗАС через 5—7 сут [138]. Таким образом, повторное обследование в указанный срок является целесообразным с целью исключения прогрессирования заболевания.

— При наличии высокой клинической вероятности ТГВ и/или повышенного уровня D-димера и при отрицательных результатах первичного ультразвукового исследования рекомендуется повторить дуплексное или триплексное сканирование вен нижних конечностей через 7 сут [139].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: данная рекомендация является экстраполяцией тактики выполнения серийного ультразвукового исследования с оценкой только проксимальных венозных сегментов при подозрении на ТГВ, которая характеризуется сопоставимой вероятностью получения ложноотрицательного результата (1—2%) в сравнении с однократным осмотром проксимальных и дистальных вен [139]. В описанной ситуации отрицательный результат первичного исследования, вероятнее всего, связан с поражением вен голени. Выполнение повторного исследования через 1 нед позволяет обнаружить проксимальный тромбоз в 1—6% случаев. При этом частота развития симптоматических ВТЭО в течение последующих 3 мес не превышает 2% среди больных с отрицательными результатами серии из двух ультразвуковых исследований [140, 141].

— При выявлении илиокавального тромбоза и невозможности точного определения проксимальной границы тромба при ультразвуковом исследовании рекомендуется выполнение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с внутривенным болюсным усилением (компьютерно-томографическая ангиография сосудов нижних конечностей (A06.12.050), далее — КТ-венография) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) нижней конечности с внутривенным контрастированием (магнитно-резонансная венография (A05.12.005), далее — МР-венография) [85, 134].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: МСКТ с внутривенным усилением проводят дополнительно для верификации конкурирующих заболеваний. В ряде метаанализов МР-венография обладает чувствительностью и специфичностью сравнительной с ультразвуковым исследованием [85, 134].

— При планировании хирургической дезобструкции и/или имплантации кава-фильтра у пациентов с илиокавальным тромбозом рекомендуется выполнение флебографии НПВ (A06.12.021) при невозможности выполнения КТ-венографии или МР-венографии (A06.12.021) [85].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: в настоящее время не рекомендовано использование флебографии для рутинного выполнения с целью первичной верификации венозного тромбоза в связи с высокими дозами лучевой нагрузки и инвазивностью вмешательства [85].

2.7. Иные диагностические исследования

— Плетизмография не рекомендуется для рутинного применения для диагностики венозного тромбоза. Имеются данные о высокой информативности при подозрении на рецидив тромбоза [136, 142].

УУР C (УДД 3)

— Флебосцинтиграфия (A07.12.003) обладает меньшей чувствительностью по сравнению с триплексным сканированием НПВ, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное) (A04.12.015.001). Проведение исследования сопряжено с необходимостью специального оснащения клиники и дорогостоящим производством радиофармпрепарата. Для рутинного выполнения не рекомендуется [136].

УУР C (УДД 3)

— Не рекомендуется проводить рутинную инструментальную диагностику ТЭЛА у пациентов с ТГВ при отсутствии симптомов легочной эмболии [85, 143—146].

УУР C (УДД 3)

Комментарий: частота выявления бессимптомной ТЭЛА при ТГВ варьирует от 13% при дистальной локализации тромбоза до 40—70% при проксимальном поражении [143, 144, 146, 147]. Наличие бессимптомной ТЭЛА в момент диагностики ТГВ увеличивает вероятность симптоматического рецидива легочной эмболии в течение первых 2 нед терапии, но не оказывает влияния на 3-месячные исходы [143—146]. Между тем современная АКТ отличается высокой эффективностью и низким риском рецидива как при ТГВ, так и при ТЭЛА [148], поэтому выявление бессимптомной легочной эмболии не должно оказывать влияния на тактику лечения. Следует иметь в виду, что наличие бессимптомной ТЭЛА может приводить к появлению легочных симптомов в течение первых недель лечения, и это может восприниматься в качестве прогрессирования заболевания и обусловливать дополнительные нежелательные интервенции. К подобным клиническим симптомам следует относиться настороженно, исходя из возможности наличия исходной субклинической легочной эмболии.

2.8. Шкалы риска развития/рецидива венозных тромбоэмболических и геморрагических осложнений

В некоторых клинических ситуациях для оценки рисков развития/рецидива ВТЭО или геморрагических осложнений могут применяться различные инструменты (шкалы, предиктивные модели). В частности, для определения риска развития ВТЭО у госпитализированных нехирургических пациентов могут применяться шкалы Падуа (Padua) или IMPROVE VTE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism/Международный регистр медицинской профилактики венозных тромбоэмболических осложнений). Для оценки риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами могут применяться Венская предиктивная модель (Vienna prediction model), шкалы DASH, HERDOO-2. Для оценки риска геморрагических осложнений на фоне АКТ могут применяться шкалы HAS-BLED, VTE-BLEED, RIETE, шкала ACCP (American College of Chest Physicians/Американская коллегия торакальных врачей).

Выбор шкалы является прерогативой клинициста, оценивающего целесообразность проведения или продления АКТ.

2.8.1. Шкалы риска развития/рецидива венозных тромбоэмболических осложнений

2.8.1.1. Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у госпитализированных нехирургических пациентов: шкала Падуа (Padua)

— Для оценки вероятности развития ВТЭО у госпитализированных нехирургических пациентов по клиническим данным рекомендуется использовать шкалу Падуа (Padua) или шкалу IMPROVE VTE [149—154].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: для оценки риска возникновения ТГВ и/или ТЭЛА у нехирургических больных в условиях стационара можно использовать прогностическую шкалу Падуа (Padua), основанную на выявлении факторов риска венозного тромбоза и позволяющую разделить пациентов на группы низкого (≤4 баллов) и высокого риска (≥4 баллов) ВТЭО. При высоком риске ВТЭО (≥4 баллов по шкале Падуа (Padua)) у пациентов нехирургического профиля необходимо решить вопрос о возможной антикоагулянтной профилактике, но только после оценки риска кровотечения. Шкала Падуа (Padua) была разработана на основе единственного когортного исследования, проведенного в Италии, и требует дополнительной валидации на других группах пациентов (Приложение Г4). Шкала IMPROVE VTE используется для оценки риска ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА у нехирургических больных в условиях стационара. Эта шкала учитывает факторы риска, возникающие у пациента до и во время пребывания в стационаре и наиболее сильно связанные с развитием ВТЭО в течение первых 3 мес после госпитализации. Пациенты с оценкой 2 балла и выше во время госпитализации относятся к группе повышенного риска ВТЭО и могут нуждаться в дополнительной профилактической АКТ. По данным регистра, пациенты с оценкой по шкале 4 балла и выше имели более высокую частоту симптоматического ВТЭО (5,7%) в течение 3 мес после выписки из стационара. Кроме того, оценка 2 балла и вышее была связана с более высоким уровнем общей и ассоциированной с ВТЭО смертности. Тестирование по шкале IMPROVE VTE у пациентов во время госпитализации может способствовать выявлению факторов, связанных с повышенным риском ВТЭО, однако необходимо проведение дополнительных исследований с целью подтверждения эффективности этой шкалы. В качестве модификации было предложено использование оценки по шкале IMPROVE VTE в комбинации со значением D-димера [153]. Наличие 2—3 баллов по оригинальной шкале в комбинации с повышением уровня D-димера в 2 раза и более выше верхней границы нормы позволяет отнести пациента к группе высокого риска, когда показана фармакологическая профилактика ВТЭО. Шкала IMPROVE VTE представлена в Приложении Г5.

2.8.1.2. Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у госпитализированных хирургических пациентов: шкала Каприни (Caprini)

— Для стратификации риска развития ВТЭО у хирургических пациентов по группам риска рекомендуется использовать шкалу Каприни (Caprini) (Приложение Г6) [150, 151, 155].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: для стратификации риска развития ВТЭО у хирургических пациентов в рекомендациях ACCP в редакции 2012 г. была предложена шкала Каприни (Caprini) (Приложение Г6). На сегодняшний она является наиболее валидированной в мире моделью для индивидуального прогнозирования ВТЭО. Шкала была изучена у более чем 5 млн пациентов хирургического и терапевтического профилей [155—158]. В 2014 г. была опубликована русскоязычная версия шкалы, прошедшая проспективную валидацию у хирургических пациентов [159]. В зависимости от суммы баллов, полученных при сборе анамнеза и обследовании, пациента относят к группе с очень низким (0—1 балл), низким (2 балла), умеренным (3—4 балла) или высоким (≥5 баллов) риском возникновения ВТЭО. Вероятность развития ВТЭО при отсутствии профилактики в этих группах составляет менее 0,5; 1,5; 3 и 6% соответственно. В отдельных исследованиях было продемонстрировано, что частота развития ВТЭО имеет тенденцию к дальнейшему повышению при баллах 8—10 и выше [160—163]. При наличии 11 баллов и более частота регистрации бессимптомных и симптоматических ВТЭО может достигать 50—60% [164, 165]. В связи с отсутствием принципиальных различий в частоте возникновеняи ВТЭО и принципах лечения, пациентов низкого и очень низкого рисков в клинической практике целесообразно объединить в одну группу низкой вероятности развития ВТЭО. Наряду со шкалой Каприни (Caprini) большое практическое значение имеет система оценки риска с использованием в качестве основных факторов объема, продолжительности оперативного лечения и возраста пациента.

— Для стратификации хирургических пациентов по группам риска развития ВТЭО рекомендуется рассмотреть использование пациентоориентированного опросника на основе шкалы Каприни (Caprini) в качестве дополнения или альтернативы стандартной шкале, заполняемой врачом, в случае если последняя не может быть использована по объективным причинам (Приложение Г7) [166—169].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: пациентоориентированный опросник на основе шкалы Каприни (Caprini) представляет собой набор вопросов в формулировках, понятных для пациента, которые отражают наличие основных факторов риска, используемых в оригинальной шкале. Англоязычная версия опросника была разработана и валидирована в 2017 г. [167]. При разработке выяснилось, что пациенты испытывают определенные трудности с расчетом индекса массы тела (ИМТ), поэтому названный фактор риска был вынесен за пределы опросника и должен быть заполнен врачом. Позднее опросник был переведен на испанский, польский, арабский и китайский языки [166, 168]. При конкурентной валидации была обнаружена высокая степень согласованности балла, полученного на основании анкетирования пациента и при заполнении стандартной шкалы врачом (каппа Коэна 0,76—0,93 в зависимости от языка). Русскоязычная версия опросника была опубликована и валидирована в 2022 г. [169]. Была также выявлена высокая степень согласованности результатов (каппа Коэна 0,84). Следует иметь в виду, что ни одна версия опросника не прошла проспективную валидацию с оценкой клинических исходов, поэтому самостоятельное применение в качестве альтернативы оригинальной шкале на сегодняшний день следует считать преждевременным.

2.8.1.3. Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у амбулаторных пациентов, получающих противоопухолевое лечение: шкала Хорана (Khorana)

— Для стратификации риска развития ВТЭО у амбулаторных пациентов, получающих противоопухолевое лечение, рекомендуется использовать шкалу Хорана (Khorana) (Приложение Г8) [79, 170—174].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: шкала Хорана (Khorana) — простая и эффективная модель прогнозирования вероятности развития ТГВ и ТЭЛА, ассоциированных с химиотерапией, у амбулаторных больных со злокачественными новообразованиями с использованием исходных клинических и лабораторных признаков. Для улучшения показателей оценки шкалы Хорана (Khorana) ряд авторов предложили различные виды ее модификации путем добавления оценки биомаркеров (растворимого P-селектина и D-димера) — шкала Vienna CATS [79], типа химиотерапии — шкала PROTECHT [171] или замены ИМТ на статус «эффективности» — шкала CONKO [172, 173]. Статус «эффективности», по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), — количественная оценка общего самочувствия и повседневной активности больных с онкологическими заболеваниями. Вероятность развития тромбоза среди пациентов с низким риском (0 баллов) составляет 0,3—0,8%, с умеренным риском (1—2 балла) — 1,8—2,0%, а в группе высокого риска (3 балла) — 6,7—7,0%. Шкала Хорана (Khorana) может эффективно использоваться с целью своевременного выявления онкологических пациентов, получающих химиотерапию, с высоким риском возникновения ВТЭО и назначения фармакологической профилактики. По данным метаанализа, использование фармакологической профилактики на основании шкалы Хорана (Khorana) позволяет достоверно снизить риск развития ВТЭО (минус 60 эпизодов на 1000 пациентов) без увеличения угрозы возникновения кровотечения [174].

2.8.1.4. Риск рецидива венозных тромбоэмболических осложнений после отмены антикоагулянтной терапии: Венская предиктивная модель

— Для оценки риска рецидива клинически неспровоцированного ВТЭО после завершения АКТ рекомендуется использовать Венскую предиктивную модель (Vienna prediction model) (Приложение Г9) [101, 175, 176].

УУР C (УДД 3)

Комментарий: на сегодняшний день представлено несколько методов оценки риска рецидива ТГВ и ТЭЛА первого эпизода клинически неспровоцированного ВТЭО. Венская предиктивная модель (Vienna prediction model) разработана на базе проспективного когортного исследования и представлена в виде номограммы, с помощью которой можно рассчитать индивидуальный риск и кумулятивную вероятность рецидива ВТЭО в течение 12 и 60 мес. Номограмма Vienna оценивает риск рецидива ТГВ или ТЭЛА после перенесенного первичного ВТЭО на основе клинических (характер тромботического события и пол) и лабораторных данных (D-димер, определяемый после прекращения АКТ). Для оценки результатов должны быть построены перпендикулярные линии от каждого из параметров (пол, локализация тромба, уровень D-димера) к верхнему ряду («Баллы») и определено число баллов для каждого параметра. Затем по сумме полученных баллов всех трех параметров на линии «Сумма баллов» по перпендикуляру определяется кумулятивный риск рецидива тромбоза за 12 и 60 мес по нижним шкалам. Эта модель была подвергнута внутренней валидации (проверке правильности стратификации риска на той же популяции участников). Рассчитанный с помощью этой модели индивидуальный риск обладал высокой согласованностью с реальной частотой рецидива ВТЭО. Использование Венской предиктивной модели (Vienna prediction model) может улучшить прогнозирование рецидива ВТЭО у пациентов, перенесших первый эпизод неспровоцированных ТГВ или ТЭЛА и не имеющих тяжелых тромбофилий. Авторы предполагают, что пациентам с низким риском рецидива ВТЭО не требуется пролонгированная АКТ. Однако для подтверждения выдвинутых тезисов шкала должна пройти внешнюю валидацию на других популяциях больных с перенесенным ВТЭО.

2.8.1.5. Риск рецидива венозных тромбоэмболических осложнений после отмены антикоагулянтной терапии: шкала DASH

— Для оценки риска рецидива неспровоцированного или спровоцированного приемом половых стероидов ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами рекомендуется использовать шкалу DASH (D-dimer, Age, Sex, Hormones) [101, 176, 177].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: итальянскими учеными была разработана балльная шкала DASH для оценки вероятности рецидива ВТЭО на основе четырех индивидуальных данных пациентов: уровень D-димера, возраст, пол и прием эстрогенов для женщин. Шкала DASH позволяет разделить риск рецидива ТГВ и/или ТЭЛА на низкий (≤1 балла) и высокий (>1 балла). Важным моментом является определение концентрации D-димера в течение 3—5 нед после окончания АКТ. При низком риске по шкале DASH (от 0 до 1 балла) ежегодная частота рецидива составляет 3,1%, тогда как при высоком (>1 балла) ежегодная частота повторного тромбоза увеличивается до 9%. Таким образом, этот метод потенциально может быть полезен для принятия решения о продолжении или прекращении АКТ у пациентов с впервые возникшим неспровоцированным и спровоцированным приемом половых стероидов эпизодом ВТЭО после трехмесячного курса антикоагулянтов. Пациенты с высоким риском по шкале DASH (≥2 баллов), вероятно, будут нуждаться в продлении АКТ при отсутствии риска кровотечения. Шкала прошла внешнюю ретроспективную валидацию в рамках когортного исследования и подтвердила свою предсказательную ценность [178] (Приложение Г9).

2.8.1.6. Риск рецидива венозных тромбоэмболических осложнений после отмены антикоагулянтной терапии: шкала HERDOO-2

— Для оценки риска рецидива неспровоцированного ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами рекомендуется использовать шкалу HERDOO-2 [176, 179, 180].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: шкала (предиктивная модель, правило) HERDOO-2 разработана для оценки риска рецидива у пациентов с первым неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА и для принятия решения об отмене или продлении АКТ после основного курса лечения (3—6—12 мес). Оценивают совокупность индивидуальных (пол, возраст и масса тела) и лабораторных (уровень D-димера до завершения АКТ) данных, а также клинических проявлений ПТБ (гиперпигментация, отек, покраснение). Каждой из четырех характеристик, кроме пола, присваивается по одному баллу. В соответствии с правилами данной шкалы, продленная терапия антикоагулянтами рекомендуется всем мужчинам и женщинам при наличии 2 баллов и более. Для мужчин не было отмечено достоверного влияния каких-либо предикторов на величину риска рецидива, тогда как женщины с отсутствием или одним из критериев HERDOO-2 имели низкий ежегодный риск рецидива ВТЭО (1,6%), наличие двух факторов приводило к увеличению ежегодного риска рецидива до 14,1%. Предиктивная модель HERDOO-2 была валидирована в многоцентровом проспективном когортном исследовании [180] и может применяться для принятия решения о прекращении приема антикоагулянтов, в особенности у женщин с первичным неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА (Приложение Г9).

2.8.2. Шкалы риска геморрагических осложнений

Для оценки риска геморрагических осложнений на фоне АКТ могут применяться шкалы HAS-BLED, VTE-BLEED, RIETE, шкала ACCP. Выбор шкалы является прерогативой клинициста, оценивающего целесообразность проведения или продления АКТ.

2.8.2.1. Шкала HAS-BLED

— Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих АКТ, рекомендуется использовать шкалу HAS-BLED (Приложение Г10) [101, 181—186].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: шкала HAS-BLED — это простой и надежный клинический инструмент для оценки индивидуального риска большого кровотечения в продолжение одного года у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих оральные антикоагулянты (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA; АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF; АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE). Шкала включает ряд признаков, каждому из которых присваивают один балл, результат оценивают по их сумме. Риск кровотечения считают высоким при наличии более 3 баллов. Риск возрастает от 1,02% в год при одном балле до 12,5% при суммарной оценке 5 баллов и более. Шкала обладает высокой предсказательной ценностью, была валидирована на различных независимых когортах и хорошо коррелирует с риском внутримозгового кровоизлияния. HAS-BLED может являться оптимальным выбором для оценки риска кровотечений в клинической практике не только у больных с фибрилляцией предсердий, но и при остром коронарном синдроме и кардиохирургических операциях. В ряде когортных исследований шкалу HAS-BLED применяли для оценки риска кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих антикоагулянты (АТХ-группа: антитромботические средства, B01A), в том числе прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) (дабигатрана этексилат**, АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE07; апиксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) [182, 184—186]. В недавнем крупном когортном исследовании было показано, что HAS‐BLED имеет хорошую прогностическую значимость у пациентов с ВТЭО, где сумма баллов по шкале HAS‐BLED ≥4 ассоциировалась с высоким риском возникновения больших кровотечений [182]. В то же время в другом исследовании к группе высокого риска больших кровотечений относили пациентов с ВТЭО и суммой баллов 3 и более [183]. Результаты этих когортных исследований дают основание для оценки диапазона баллов по шкале HAS‐BLED и своевременной коррекции потенциально обратимых факторов риска больших кровотечений, таких как избыток алкоголя, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (АТХ-группа: нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, M01A) или пероральных антитромбоцитарных препаратов (АТХ группа: антиагреганты кроме гепарина, B01AC), неконтролируемой артериальной гипертензии и тщательного мониторинга МНО у пациентов с острым ВТЭО с высоким баллом по шкале HAS-BLED.

2.8.2.2. Шкала VTE-BLEED

— Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих АКТ, рекомендуется использовать шкалу VTE-BLEED (Приложение Г10) [187—189].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: шкала VTE-BLED разработана для оценки риска кровотечений у пациентов с ТЭЛА на основе анализа результатов исследования RE-COVER и представлена в виде прогностических критериев, которым присваивается от 1 до 2 баллов. Высоким риск больших кровотечений считают при наличии 2 баллов и более. При меньших показателях, которые наблюдали у 74% пациентов в исследовании RE-COVER, риск кровотечений на фоне продленной АКТ был минимальным (2,8%). Оценка по школе VTE-BLED может быть полезна для принятия решения о возможном продлении АКТ после первых 3—6 мес, при сопоставлении с индивидуальным риском ВТЭО.

2.8.2.3. Шкала RIETE

— Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих АКТ, рекомендуется использование шкалы RIETE (Приложение Г10) [190].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: шкала оценки риска кровотечений RIETE разработана на основе данных регистра пациентов с ВТЭО (Registry of Patients with Venous Thromboembolism) и может использоваться в клинической практике при необходимости применения АКТ. Риск большого кровотечения оценивают по шести переменным. При валидации шкалы RIETE частота больших кровотечений у пациентов с ВТЭО составила 0,1, 2,8 и 6,2% соответственно, в группах с низким (0 баллов), средним (1—3 балла) или высоким (>4 баллов) риском кровотечений в течение первых 3 мес АКТ.

2.8.2.4. Шкала ACCP

— Для прогнозирования риска кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих оральные антикоагулянты, рекомендуется использование шкалы ACCP (Приложение Г10) [124, 191].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: в рекомендациях АССР в редакции 2012 г. была предложена модель прогнозирования риска больших кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих оральные антикоагулянты (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA; АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF; АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE). Данная модель включает достаточно широкий спектр факторов, отсутствие которых относит пациентов к низкому риску, наличие одного — к умеренному, а двух и более факторов — к высокому риску крупных кровотечений. Базовый годовой риск возникновения кровотечений представлен в Приложении Г12. Следует отметить, что оценка риска кровотечений по ACCP была разработана путем анализа исследований, основанных только на использовании АВК, поэтому применять шкалу АССР у пациентов с ВТЭО при длительном лечении ПОАК следует с осторожностью. В рамках регистрового исследования START2 было показано, что риск больших кровотечений в реальной клинической практике на фоне применения АВК и ПОАК оказывается намного ниже прогностических значений по шкале АССР: 1,7% в год для группы высокого риска и 1,3% в год для группы умеренного и низкого риска) [191].

2.9. Исследования на врожденные и приобретенные тромбофилии

2.9.1. Общая информация о тромбофилиях

Вероятность венозного тромбоза увеличивается, если у больного имеется наследственная или приобретенная тромбофилия. Термин «наследственная тромбофилия» чаще всего применяют, когда генетическая мутация влияет на количество или функцию белка в системе коагуляции и приводит к повышенной свертываемости крови. Сегодня к общепринятым наследственным тромбофилическим маркерам, по которым рекомендуется проводить типирование, относят лишь дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S) и мутации в генах FVL и протромбина (FII) по типу замены G20210A, к приобретенным — АФС (антифосфолипидные антитела: волчаночный антикоагулянт, антитела к бета-2-гликопротеину I (анти-β2-ГП I) и антикардиолипиновые IgG- и IgM-антитела).

Условно наследственные тромбофилии можно классифицировать как тромбофилии с потерей функции естественных антикоагулянтов (т.е. дефицит антитромбина, протеинов C и S); или с усилением функций, связанных с мутациями в белках коагуляционной системы (т.е. мутации в генах FVL и протромбина G20210A). Однако существует большое количество верифицированных на сегодняшний день наследственных и приобретенных состояний, также ассоциированных с риском возникновения ВТЭО (табл. 3). В недавнем крупном метаанализе данных полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS) по ВТЭО было идентифицировано 34 локуса, ассоциированных с тромбообразованием, которые связаны не только с системой коагуляции и фибринолиза, но и с тромбоцитами, эритроцитами и воспалением [192, 193]. Тем не менее венозные тромбозы чаще обусловлены мутациями в генах, кодирующих компоненты системы коагуляции и ее регуляции. К наиболее значимым приобретенным гиперкоагуляционным состояниям, приводящим к ВТЭО помимо АФС, относят приобретенный дефицит ингибиторов коагуляции (например, печеночная недостаточность, нефротический синдром и лечение L-аспарагиназой), миелопролиферативные расстройства и прочие факторы, представленные в табл. 3.

Таблица 3. Основные наследственные и приобретенные тромбофилии [85]

2.9.2. Распространенность тромбофилий и риск развития венозных тромбоэмболических осложнений

Распространенность основных наследственных и приобретенных тромбофилий и относительный риск развития ВТЭО представлены в табл. 4.

Таблица 4. Распространенность наследственных и приобретенных тромбофилий и относительный риск развития ВТЭО [85]

В настоящее время обоснованно считают, что клинические факторы играют более важную роль в определении риска как заболевания, так и его рецидива. Семейный анамнез и подтвержденный перенесенный эпизод ВТЭО, а также наличие более одного родственника первой степени с ВТЭО позволяют обоснованно предполагать наличие у пациента наследственной тромбофилии. Кроме того, имеется ряд ситуаций, при которых можно предполагать наличие у пациента тромбофилии (табл. 5) [194].

Таблица 5. Клинические ситуации, которые могут указывать на наличие наследственной тромбофилии [194]

Отсутствие известных на сегодняшний день маркеров наследственной тромбофилии у пациентов с семейным анамнезом по ВТЭО при проведении тестирования не исключает генетического дефекта.

2.9.3. Наиболее значимые тромбофилические состояния

2.9.3.1. Наследственный дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбин III, протеин C, протеин S)

Дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбин III, протеины C и S) наследуется по аутосомно-доминантному типу и составляет 10—15% семейных тромбофилий. Однако такие аномалии встречаются редко в общей популяции, и, по разным оценкам, их распространенность составляет примерно один случай на 5000 человек. Из-за своей генетической гетерогенности диагностика дефицита естественных антикоагулянтов осуществляется с помощью антигенных или функциональных анализов. Дефицит может быть 1-го типа, когда происходит одномоментное снижение биохимической активности и концентрации антигена в плазме, либо 2-го типа при функциональном дефекте, когда биохимическая активность снижается, несмотря на нормальную концентрацию антигена.

Антитромбин III является основным ингибитором тромбина. Связывание его с гепарином или гепарансульфатом резко усиливает ингибирующую активность. Гетерозиготное носительство дефицита антитромбина довольно редко встречается в общей популяции (~0,02%) и связано примерно с 5—20-кратным увеличением риска возникновения ВТЭО. При этом тромбоз, как правило, развивается в раннем возрасте. К настоящему времени идентифицировано более 250 разных мутаций в гене антитромбина. Большинство из них являются миссенс-мутациями, т.е. приводят к замене в аминокислотной последовательности белка и дефициту этого естественного антикоагулянта. До настоящего времени в литературе не было описано ни одного случая гомозиготного носительства дефицита антитромбина. За исключением мутаций, влияющих на сайт связывания гепарина, гомозиготный дефицит антитромбина считается несовместимым с жизнью.

Протеин C — это витамин K-зависимая протеаза, синтезируемая в печени, которая при активации тромбином оказывает антикоагулянтное действие путем протеолитической деградации активированных факторов V и VIII, участвующих в генерации тромбина. Важным неэнзиматическим кофактором этих реакций служит протеин S. Известно более 150 разных миссенс-мутаций этого гена, приводящих к феномену дефицита протеина C. Установлено, что гомозиготное носительство дефицита протеина C приводит к массивным тромбозам микроциркуляторного русла, вызывающим фульминантные некрозы кожи у новорожденных. Таким образом, гомозиготные носители мутаций в гене протеина C часто погибают в неонатальном периоде. Гетерозиготное носительство дефицита протеина C наблюдается в популяции с частотой в среднем 0,2—0,5% и ассоциировано с 8—10-кратным риском развития ВТЭО. Пациенты с дефицитом протеина C подвергаются повышенному риску некроза кожи во время начала терапии АВК (варфарина**, АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA03), известным также как варфарин-индуцированный некроз кожи.

Протеин S — витамина K-зависимая протеаза. Помимо участия в качестве неферментативного кофактора в процессе АПС-опосредованной протеолитической деградации активных форм факторов V и VIII, протеин S обладает самостоятельной антикоагулянтной функцией за счет его прямого взаимодействия с активированной формой фактора V (FVa) и активированным фактором X (FXa). В нормальных физиологических условиях около 60% от всего количества протеина S в плазме находится в связанной форме, однако антикоагулянтными свойствами обладает лишь несвязанная форма протеина S («свободный протеин S»). Снижение концентрации свободного протеина S ассоциировано с повышением риска развития ВТЭО примерно в 2—10 раз и повышением риска варфарин-индуцированного некроза кожи.

2.9.3.2. Вариант гена фактора V Лейден G1691A

Фактор V (FV), или лабильный фактор, является гликопротеином плазмы крови. В отличие от большинства факторов свертывания крови FV не имеет ферментативной активности. Активированная форма фактора V (FVa) выступает в качестве кофактора для преобразования протромбина в тромбин FXa. Активация FV осуществляется тромбином и FXa в присутствии ионов Ca²⁺, а его инактивация происходит под действием активированного протеина C (АПС). Лейденская мутация (полиморфизм) в гене FV (FVL) представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) в гене FV и заключается в замене гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A), что приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 (Arg506Gln) аминокислотной последовательности белка. Эта аминокислотная замена не позволяет АПС распознать место расщепления на FV, что приводит к устойчивости к антикоагулянтному действию АПС. Мутация FVL является наиболее распространенной причиной резистентности к АПС. Этот вариант чаще встречается у белого населения, чем у других этнических групп, таких как азиаты или африканцы. Частота АПС-резистентности достаточно высока как у пациентов с ВТЭО (20—60%), так и в группе здорового населения (5—10%) [195]. Гетерозиготы по варианту FVL имеют состояние гиперкоагуляции, связанное примерно с 5-кратным увеличением риска развития венозного тромбоза. Еще более высоким риском развития ВТЭО (по разным данным, 20—80-кратным) характеризуются гомозиготные носители данной мутации.

2.9.3.3. Вариант гена протромбина G20210A

Активированный фермент тромбин играет важную роль в механизмах гемостаза и тромбоза: он преобразует фибриноген в фибрин с дальнейшим образованием кровяного сгустка, стимулирует агрегацию тромбоцитов и активирует факторы свертывания V, VII, VIII, XI и XIII. Мутация (полиморфизм) гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанин (G) на аденин (A) в позиции 20210 и, таким образом, не изменяет структуру молекулы протромбина. Однако мутация связана с увеличением уровня протромбина в плазме, который может быть в 1,5—2,0 раза выше, чем в норме, или его активности примерно на 30%. Это связано примерно с 3—4-кратным увеличением риска развития венозного тромбоза. Мутация G20210A в гене протромбина выявляется у 2—4% здоровых людей и у 6—8% больных с венозным тромбозом [196]. Гетерозиготное носительство варианта FII G20210A ассоциировано с повышенным риском развития «изолированной» ТЭЛА (при отсутствии клинико-инструментальных признаков ТГВ), а также с риском рецидива ВТЭО. Кроме того, сочетанное наследование мутаций в генах факторов II и V имеет синергичный эффект в отношении манифестации ВТЭО и приводит почти к 5-кратному увеличению риска рецидива заболевания [197].

2.9.3.4. Другие наследственные ассоциации

Помимо классических наследственных тромбофилий существует большое количество протромбогенных вариантов генов, кодирующих компоненты коагуляционной системы, отдельное носительство которых слабо связано с риском ВТЭО. Однако их сочетанное наследование способствует синергичному эффекту и манифестации заболевания при воздействии внешнего провоцирующего фактора. В связи с тем, что сегодня известны далеко не все варианты генетической предрасположенности к ВТЭО, объективно оценить частоту встречаемости «мультигенной» формы тромбофилии пока не представляется возможным.

К таким генетическим факторам риска относят дисфибриногенемию, повышение уровня факторов I, VIII, IX, XI, TAFI, PAI-1, низкий уровень TFPI, изменения функциональности из-за полиморфизма FXIII или эндотелиального рецептора протеина C (EPCR) и др. [198]. Дисфибриногенемии чрезвычайно редко встречаются в популяции и могут вызывать кровотечения и тромботические эпизоды иногда у одного и того же пациента. В последнее время разрабатываются множественные генетические модели риска тромбоза, которые включают от 5 до 15 основных генов, задействованных в механизме развития ВТЭО [199]. Также у пациентов с I группой крови риск возникновения ВТЭО гораздо ниже, чем у пациентов со II и III группами крови. Гиперкоагуляционный статус у пациентов с ненулевыми группами крови вызван носительством полиморфизма гена ABO rs8176719. Аллель insG, характерная для фенотипа ненулевых групп крови, приводит к увеличению риска развития ВТЭО в 1,5 раза предположительно из-за 25% повышения уровней факторов VIII и vWF.

2.9.3.5. Антифосфолипидный синдром

АФС — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозные) и акушерскую патологию (чаще синдром потери плода), связанные с синтезом антифосфолипидных антител: антикардиолипиновых антител и/или волчаночного антикоагулянта, и/или анти-β2-ГП I. АФС относится к приобретенным тромбофилиям и может быть причиной не только ВТЭО, но и инсульта в молодом возрасте, тромботического инфаркта миокарда и плацентарной недостаточности. Для лабораторного подтверждения диагноза АФС необходимо исследовать три показателя (волчаночный антикоагулянт; антикардиолипиновые антитела; и анти-β2-ГП I), каждый из которых может выявляться самостоятельно либо в комбинации с другим показателем. Тест необходимо повторить через 12 нед, поскольку могут возникать транзиторные антитела. АФС диагностируют при наличии одного клинического и одного серологического критерия. Риск развития тромботических осложнений классифицируют как высокий при обнаружении: только волчаночного антикоагулянта; положительных всех трех типов антифосфолипидных антител; либо изолированного постоянного повышения антикардиолипиновых антител до высокого и среднего уровней; низким риск тромбоза считают при изолированном периодическом повышении каждого из антифосфолипидных антител.

Катастрофический АФС — наиболее тяжелая быстро развивающаяся форма АФС с формированием множественных микротромбозов микроциркуляторного русла жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра антифосфолипидных антител. Это жизнеугрожающее состояние с 50% уровнем смертности [200, 201].

2.9.3.6. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПНГ является редким приобретенным клональным гематологическим заболеванием, вызванным соматической мутацией гена фосфатидилинозитол гликана класса A (PIG-A) в стволовых кроветворных клетках. ПНГ характеризуется хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, тромбозами, нарушением функции почек и другими тяжелыми клиническими синдромами. Действие комплемента на поверхности кроветворных клеток, включая тромбоциты и лейкоциты, индуцирует повышенный риск тромботических событий. Пациентам с ПНГ и венозными тромбозами в анамнезе помимо традиционной поддерживающей терапии (моноклональное антитело к компоненту комплемента C5 — экулизумаб** (АТХ-группа селективные иммунодепрессанты, L04AA)), показано назначение АКТ на неопределенный срок [126, 194, 202, 203].

2.9.4. В каких случаях выполнять тестирование на наличие тромбофилии

— Пациентам со спровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА тестирование на маркеры наследственной и/или приобретенной тромбофилии не рекомендуется [84, 85, 194].

УРР C (УДД 5)

Комментарий: патогенез венозного тромбоза является сложным многофакторным процессом, основанным на взаимодействии генетических и эпигенетических факторов с факторами внешней среды (хирургия, травма, беременность, иммобилизация, острая медицинская болезнь, рак и т.д.) и индивидуальными особенностями образа жизни индивида (ожирение, курение, стресс, малоподвижный образ жизни и т.д.), наличие тромбофилического дефекта может быть лишь одним из многих компонентов, определяющих риск первичного венозного тромбоза или его рецидива. ТГВ, спровоцированный большим транзиторным фактором риска, характеризуется минимальной вероятностью рецидива после завершения терапии антикоагулянтами вне зависимости от наличия или отсутствия наследственной тромбофилии [204]. Вклад большого провоцирующего фактора в генез первичного тромбоза превышает возможный вклад генетических дефектов, наличие которых не должно оказывать влияния на характер и длительность терапии антикоагулянтами. Вероятность рецидива ТГВ, спровоцированного малым транзиторным фактором риска, оценивается на уровне 4% в год (умеренный риск) [204]. В подобных ситуациях комбинация внешнего фактора и наследственной предрасположенности может иметь решающее значение для развития первичного тромботического события, но оказывает минимальное влияние на риск рецидива [194].

— Тестирование на наличие тромбофилии рекомендуется рассматривать в следующих ситуациях [194, 205]:

— у молодых пациентов (в возрасте до 40—45 лет) с первым неспровоцированным ВТЭО. Однако отрицательные тесты на типичную тромбофилию не исключают наличия еще не идентифицированных маркеров тромбофилии либо полигенного наследования и не должны быть показанием для прекращения АКТ после 3—6 мес лечения. В то же время выявление тяжелой тромбофилии может являться дополнительным аргументом в пользу длительной АКТ с периодической оценкой риска/пользы рецидива и кровотечения;

— у пациентов с неспровоцированными тромбозами нетипичной локализации (например, в церебральных венах) с семейным анамнезом ВТЭО в первой линии родства;

— у женщин с ВТЭО и с неблагоприятным акушерским анамнезом (повторяющиеся выкидыши, внутриутробная гибель плода, преэклампсия и другие поздние акушерские заболевания, вызванные ишемией плаценты) тестирование на антифосфолипидные антитела является обязательным. Ранняя диагностика АФС и своевременное назначение профилактической АКТ может способствовать предотвращению акушерской заболеваемости.

УРР C (УДД 5)

У пациентов с подтвержденной тромбофилией риск рецидива ВТЭО варьирует в зависимости от типа тромбофилии и увеличивается при их сочетанном наследовании. Наблюдательные исследования показывают, что антикоагулянты (АТХ-группа: антитромботические средства, B01A) одинаково эффективны у пациентов с тромбофилией и без нее. Однако риск рецидива ВТЭО после прекращения АКТ может быть выше у пациентов с разными типами тромбофилии. Так, риск рецидива значительно выше у пациентов с тяжелой формой наследственной тромбофилии (при дефиците естественных антикоагулянтов, при гомозиготных или комбинированном гетерозиготных вариантах по FVL и FII G20210A, а также у пациентов с АФС) [194, 206]. Тем не менее эксперты ACCP относят тромбофилии к факторам, которые «могут предсказать риск рецидива, но не являются достаточным обоснованием для длительной АКТ» [194, 207].

Из-за отсутствия рандомизированных клинических исследований (РКИ) рекомендации по особенностям ведения пациентов с тромбофилией и ВТЭО основаны на доказательствах невысокого уровня. Наличие тромбофилии — лишь один из многих факторов риска, поэтому польза от тестирования для обоснования решений о тактике лечения не доказана. При субанализе крупного популяционно-генетического исследования MEGA было показано, что факт выполнения тестирования на наследственную тромбофилию не оказывал влияния на риск рецидива ВТЭО [207].

— Пациентам с клинически неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА рутинное тестирование на маркеры наследственной и/или приобретенной тромбофилии проводить не рекомендуется [194, 208, 209].

УРР C (УДД 5)

— Для пациентов с неспровоцированным (идиопатическим) ТГВ и/или ТЭЛА и семейным анамнезом ВТЭО (родственники первой степени родства) рекомендуется рассмотреть целесообразность тестирования на маркеры наследственной и/или приобретенной тромбофилии [194, 210].

УРР C (УДД 5)

— Для молодых пациентов с клинически неспровоцированным ТГВ рекомендуется тестирование на антифосфолипидные антитела (определение содержания антител к фосфолипидам в крови (A12.06.030)), если предполагается решать вопрос о прекращении АКТ [194, 210, 211].

УРР A (УДД 2)

2.9.5. Когда (по срокам) выполнять тестирование на тромбофилии

— Не рекомендуется выполнять тестирование на наследственные тромбофилии в период острого тромбоза или в течение 3-месячного периода АКТ [194, 200].

УРР C (УДД 5)

2.10. Онкопоиск

— Для пациентов с клинически неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА рекомендуется клиническое обследование и скрининг на онкозаболевания с учетом пола в отличие от расширенного скрининга на скрытые злокачественные новообразования [212—219].

УРР A (УДД 1)

Комментарий: онкологические заболевания являются одним из ведущих факторов риска ТГВ и ТЭЛА. Пациенты с онкологической патологией подвергаются большему риску ВТЭО по сравнению с общей популяцией (5—20%) [213, 217, 220]. Риск развития ВТЭО, кровотечения и ранней смертности среди пациентов, получающих системную противоопухолевую терапию, варьирует в зависимости от типа рака, метода лечения, а также от индивидуальных для пациента факторов. Риск ВТЭО особенно высок среди определенных онкологических подгрупп, нуждающихся в госпитализации для оперативного, медикаментозного либо для иных видов лечения. К другим факторам, связанным с повышенным риском ВТЭО, относят пожилой возраст, мужской пол, тип и стадию онкологического заболевания. Самую высокую частоту ВТЭО отмечают при раке поджелудочной железы, почек, яичников, легких и желудка. Венозные тромбозы могут быть первым признаком недиагностированного рака. У пациентов с неспровоцированным ВТЭО без злокачественных новообразований в анамнезе на догоспитальном этапе в 4—12% случаев выявляют рак разной локализации во время последующего лечения. ВТЭО у онкологических пациентов может препятствовать проведению химиотерапии, ухудшать качество жизни, увеличивать риск рецидива рака и ранней смертности [217]. Существуют две стратегии скрининга: расширенный онкопоиск и ограниченный. В разных исследованиях к ограниченному скринингу относили анамнез, основные анализы крови, органоспецифические тесты (половые онкомаркеры, рентген органов грудной клетки и пр.). К расширенной диагностике относят комплекс лабораторно-инструментальных исследований, включающий ректальное обследование, анализ кала на скрытую кровь, МСКТ грудной летки или позитронно-эмиссионную томографию, а также маммографию и МСКТ брюшной полости у женщин и пр. [213]. Однако такая стратегия сопряжена с риском ложноположительных результатов, дополнительным облучением и реакцией на контрастные препараты (АТХ-группа: контрастные средства, V08A), а также существенными финансовыми затратами. В то же время результаты сравнительных исследований не показали клинически значимого преимущества расширенной стратегии скрининга по сравнению с ограниченной. При расширенном онкопоиске у пациентов с ВТЭО частота верифицированных онкологических заболеваний оказалась выше, чем при ограниченном скрининге (7,5% против 6,1%; относительный риск [ОР] 1,22; 95% ДИ 0,90—1,65), однако достоверного снижения смертности ни от рака, ни от других причин в разных исследованиях не наблюдали [213, 217]. L. Jara-Palomares и соавт. предложили прогностическую модель оценки риска скрытого рака у пациентов с ВТЭО, включенных в регистр RIETE [214]. В модель включили клинические и лабораторные признаки, независимо ассоциированные с онкологией: мужской пол, возраст старше 70 лет, хронические заболевания легких, анемию, предшествующее ВТЭО, недавнюю операцию. Доля пациентов с онкологией, набравших не более 2 баллов, составила 5,8%, а 3 балла и более — 12%. Пациентам с высокой суммой баллов рекомендован дальнейший развернутый диагностический поиск онкологических заболеваний. Тем не менее шкала RIETE продемонстрировала слабую прогностическую эффективность в ряде клинических исследований [214]. Аналогичным образом Кохрейновский обзор показал, что в настоящее время нет достаточных доказательств эффективности расширенного онкопоиска в снижении заболеваемости раком или ВТЭО-ассоциированной смертности у пациентов с первым эпизодом неспровоцированного ВТЭО [212—217].

2.11. Диагностика тромбоза глубоких вен в системе верхней полой вены

— У пациентов, имеющих нижеперечисленные жалобы, рекомендуется заподозрить ТГВ верхних конечностей (ТГВ ВК):

— отек всей конечности или ее части;

— цианоз кожного покрова пораженной конечности;

— усиление рисунка подкожных вен;

— боли и быстрая утомляемость конечности;

— снижение подвижности конечности за счет отека и болевого синдрома;

— болезненность по ходу сосудисто-нервного пучка;

— парастезии [221—225].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: в некоторых случаях тромбоз в системе верхней полой вены может быть бессимптомным [226]. Клинические признаки могут быть специфичными в 30—64%.

Первичный ТГВ ВК может развиться спонтанно или в результате анатомических особенностей (синдром верхней апертуры (грудного выхода), синдром Педжета—Шреттера, добавочное шейное ребро, экзостозы, перелом ключицы, синдром лестничной мышцы) [227, 228]. Вторичный ТГВ ВК обусловлен наличием ЦВК или периферического венозного катетера или порт-системы (особенно при использовании катетеров из полиэтилена или покрытых тефлоном), онкологического заболевания (паранеопластический синдром, рак Панкоста, новообразования средостения). Реже причиной являются коагулопатии или генетические мутации (FVL или FII G20210A), а также состояние после имплантации кардиостимулятора [227—230].

— С целью диагностики ТГВ ВК рекомендуется дуплексное сканирование вен верхних конечностей (A04.12.005.004) [227, 228, 231].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: компрессионная проба позволяет установить проходимость венозного сегмента; в тех зонах, где это невозможно, наличие венозного тромбоза подтверждают с использованием различных методов определения кровотока (допплеровское цветовое кодирование, импульсно-волновой, постоянно-волновой или энергетический допплер). По данным систематического обзора, ультразвуковое исследование в B-режиме, в режиме картирования кровотока и картирования кровотока с компрессионными пробами при верификации ТГВ ВК обладает чувствительностью и специфичностью на уровне 97 и 96%, 84 и 94%, 91 и 93% соответственно [232].

— Антеградная флебография (флебография верхней конечности прямая (A06.12.036)) рекомендуется в случае трудности диагностики сегментарного тромбоза с локализацией в проксимальных отделах. Такое вмешательство целесообразно при планировании лечебного этапа (тромболизис, стентирование) [227, 228].

УУР C (УДД 5)

— КТ-венография (компьютерно-томографическая ангиография сосудов верхних конечностей (A06.12.054)) или МР-венография (магнитно-резонансная венография (A05.12.005)) рекомендованы для диагностики ТГВ ВК при наличии центральной обструкции и диагностики заболеваний, ставших причиной заболевания [227, 228].

УУР C (УДД 5)

2.12. Верификация тромбоэмболии легочных артерий

2.12.1. Жалобы и клиническая картина тромбоэмболии легочных артерий

— Диагностическую тактику ТЭЛА рекомендовано основывать на оценке клинической вероятности соответственно клиническим данным и прогностическим шкалам [105, 233—238].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: симптомы ТЭЛА неспецифичны. Наиболее часто ТЭЛА подозревают при наличии у пациента одышки, боли за грудиной, предсинкопального состояния или обморока, кровохарканья, нестабильности гемодинамики. В ряде случаев ТЭЛА может быть бессимптомной. У пациентов с подозрением на ТЭЛА ее вероятность оценивают при помощи валидированных модифицированного индекса Женева (Geneva) и индекса Уэллса (Wells). Соответствие всем критериям позволяет исключить ТЭЛА у лиц с ее низкой вероятностью.

— У пациентов с ТГВ при отсутствии клинических признаков ТЭЛА рутинное обследование с целью верификации ТЭЛА не рекомендуется [146].

УУР C (УДД 3)

2.12.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на тромбоэмболии легочных артерий

— У пациентов с отсутствием клинических и инструментальных признаков ТГВ при подозрении на ТЭЛА (низкой или промежуточной вероятностью) рекомендуется определение концентрации D-димера в крови (A09.05.051.001), что поможет избавиться от дополнительных визуализирующих методов исключения ТЭЛА [234, 237, 239—243].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: отрицательная прогностическая ценность определения уровня D-димера высока. Однако положительная прогностическая ценность повышенного уровня D-димера крайне низкая, определение уровня D-димера для верификации ТЭЛА может быть бесполезно.

— У пациентов с высокой вероятностью ТЭЛА определение концентрации D-димера в крови (A09.05.051.001) не рекомендуется [244—246].

УУР C (УДД 3)

2.12.3. Инструментальная диагностика тромбоэмболии легочных артерий

— Рекомендуется выполнение компьютерной томографии легких с контрастным усилением (спиральная компьютерная томография легких (A06.09.008.001)) или КТ-ангиографии (компьютерно-томографическая ангиография легочных сосудов (A06.12.057)) для визуализации легочного русла у пациентов с подозрением на ТЭЛА [247—250].

УРР A (УДД 1)

— Рекомендуется выполнение ангиопульмонографии (ангиография легочной артерии поперечно-грудная (A06.12.011)) для верификации ТЭЛА [251—253].

УРР B (УДД 3)

Комментарий: ангиопульмонография имеет аналогичную диагностическую ценность как и КТ-ангиопульмонография, однако сопровождается рядом осложнений. В настоящее время ангиопульмонографию выполняют реже, но она рекомендована при проведении эндоваскулярной реперфузии легочных артерий.

— Не рекомендуется выполнение перфузионной сцинтиграфии (сцинтиграфия легких перфузионная легких (A07.09.003)) с целью исключения ТЭЛА [240, 250, 254—256].

УРР A (УДД 1)

Комментарий: перфузионная сцинтиграфия легких не исключает наличия ТЭЛА, поскольку она имеет меньшую чувствительность, чем КТ-ангиопульмонография. Тем не менее с учетом низкой лучевой нагрузки и в связи с отсутствием необходимости использования контрастных веществ применение этого метода исследования рекомендовано у амбулаторных пациентов с низкой вероятностью ТЭЛА, при этом отрицательный результат исключает присутствие ТЭЛА.

— У пациентов с высокой вероятностью наличия ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой рекомендуется экстренное выполнение эхокардиографии (A04.10.002) (ЭхоКГ) при невозможности экстренного выполнения КТ-ангиопульмонографии [257].

УРР C (УДД 4)

Комментарий: ЭхоКГ позволяет выявить перегрузку давлением правого желудочка и его дисфункцию. Отсутствие легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка не исключают наличия ТЭЛА. ЭхоКГ позволяет оценить клиническую значимость верифицированной ТЭЛА. При выявлении ТЭЛА при КТ-ангиопульмонографии результат ЭхоКГ помогает получить информацию, влияющую на дальнейшую тактику лечения. В связи с этим при отсутствии возможности выполнения КТ-ангиопульмонографии или сцинтиграфии рекомендовано проведение ЭхоКГ, что позволяет исключить массивную ТЭЛА с нарушением гемодинамики.

2.12.4. Иные диагностические исследования при тромбоэмболии легочных артерий

— Не рекомендуется выполнение рентгенографии легких (A06.09.007) с целью верификации ТЭЛА [258].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: изменения при рентгенологическом исследовании являются неспецифичными. Рентгенография легких позволяет исключить другие причины симптомов ТЭЛА.

— Не рекомендуется выполнение электрокардиографического исследования (регистрация электрокардиограммы (A05.10.006) для верификации ТЭЛА [259].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: электрокардиографическое исследование позволяет выявить нагрузку на правый желудочек в тяжелых случаях ТЭЛА, но не саму ТЭЛА. При этом отмечаются инверсия зубцов T в отведениях V1—V4, QR-паттерн в отведении V1.

— Не рекомендуется выполнение МРТ легких (A05.09.001) для верификации ТЭЛА [260, 261].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: МРТ не может использоваться для верификации ТЭЛА ввиду ее низкой чувствительности.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1. Общие положения и тактика лечения тромбоза глубоких вен

Основными задачами при лечении ТГВ являются предотвращение прогрессирования тромботического процесса и развития симптоматической, включая фатальную, ТЭЛА в остром периоде заболевания, а также снижение риска развития ПТБ и рецидива ВТЭО в отдаленном периоде. Базовыми методами лечения ТГВ являются АКТ и эластическая компрессия. Дополнительно могут быть использованы хирургические методы дезобструкции венозного русла.

3.1.1. Показания к госпитализации

— Рекомендуется госпитализация пациентов с ТГВ, имеющих высокий риск развития осложнений и/или показания к хирургическому вмешательству для лечения ТГВ [85, 262].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: состояния, исключенные из РКИ по амбулаторному лечению ТГВ, которые клиницист может рассматривать как дополнительные факторы риска амбулаторного лечения ТГВ: рецидив ТГВ; наличие или высокая вероятность развития ТЭЛА; беременность; наличие противопоказаний к введению антикоагулянтов; сопутствующие заболевания, являющиеся показанием к госпитализации сами по себе; низкая доступность медицинской помощи (невозможность динамического наблюдения и экстренной госпитализации в случае возникновения осложнений); социальные факторы, затрудняющие амбулаторное лечение (например, одинокое проживание, отсутствие семейной поддержки, вероятная низкая комплаентность и пр.) [85]. Разработаны специальные шкалы для оценки риска развития осложнений при амбулаторном лечении ТГВ (Приложение Г11) [262].

— Рекомендуется лечение в амбулаторных условиях для пациентов с низким риском осложнений и отсутствием необходимости в хирургическом лечении ТГВ [85, 263].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: ранние РКИ, касающиеся сравнения амбулаторного лечения с помощью НМГ и стационарного лечения с помощью НФГ** (АТХ-группа: группа гепарина B01AB, гепарин натрия**) с последующим переходом на АВК (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA), продемонстрировали снижение риска рецидива ВТЭО на 48% при отсутствии влияния на риск больших и малых кровотечений или общую летальность при амбулаторном использовании НМГ [263]. Подобный подход был признан эффективным и безопасным, а также способным дополнительно улучшить качество жизни больных. Полученные результаты РКИ были подтверждены данными реальной клинической практики: по сведениям регистра RIETE, 90-дневная частота развития ТЭЛА при амбулаторном лечении ТГВ составляет 0,83%, а больших кровотечений — 0,88% [264]. Более поздние исследования показали возможность применения ПОАК в амбулаторных условиях для лечения ТГВ и ТЭЛА [265, 266].

3.1.2. Выбор стратегии: ранняя дезобструкция (раннее удаление тромбов) или консервативная терапия

Консервативное лечение, включающее адекватный режим АКТ и эластическую компрессию, является базовым для пациентов с ТГВ. Стратегия ранней хирургической дезобструкции может быть использована у отдельных пациентов с целью быстрого купирования симптомов при протяженном ТГВ и снижения риска развития ПТБ в отдаленном периоде. Ранняя хирургическая дезобструкция не должна рассматриваться в качестве альтернативы стандартной АКТ или в качестве метода профилактики ТЭЛА.

— Пациентам с подвздошно-бедренным ТГВ и давностью симптомов до 28 сут (в зависимости от метода пособия) рекомендуется выполнение ранней хирургической дезобструкции с целью снижения риска развития ПТБ в отдаленном периоде [85, 267—270].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: в рамках последнего метаанализа, объединяющего результаты применения системного, локального и регионарного тромболизиса при ТГВ было показано, что стратегия ранней дезобструкции ассоциируется со снижением риска формирования ПТБ на 22% через 5 лет и на 44% при длительности наблюдения более 5 лет ценой увеличения риска развития геморрагических осложнений в 2,5 раза [267]. При анализе исследований, включавших катетер-управляемый (локальный) тромболизис, механическую и фармако-механическую дезобструкцию, отмечено снижение риска формирования любой формы ПТБ на 33—35% и тяжелой формы ПТБ на 34—41% ценой увеличения риска развития больших кровотечений в 2,4—5,7 раза [85, 268]. Среди возможных предикторов эффективности катетер-управляемого тромболизиса максимальную предсказательную ценность демонстрирует давность симптомов ТГВ не более 14 сут, увеличивая шанс на благоприятный исход вмешательства в 2,8 раза [269]. С учетом наличия взаимосвязи между техническим успехом дезобструкции и тяжестью последующей ПТБ [271] целесообразно выполнять раннюю хирургическую дезобструкцию на базе клинических центров, имеющих достаточный опыт ее проведения, а также дополнять вмешательство венозным стентированием при обнаружении признаков резидуальной обструкции [272, 273].

— Пациентам с бедренно-подколенным ТГВ не рекомендуется выполнение хирургической дезобструкции в связи с отсутствием влияния на риск развития ПТБ [85, 267, 274, 275].

УРР A (УДД 2)

Комментарий: в рамках метаанализа, объединяющего результаты применения системного, локального и регионарного тромболизиса при ТГВ, не выявлено различий по эффективности вмешательства между подколенно-бедренным и подвздошно-бедренным тромбозом [267]. Между тем в рамках крупного исследования ATTRACT выполнение хирургической дезобструкции ассоциировалось со снижением риска развития среднетяжелых форм ПТБ только в подгруппе пациентов с подвздошно-бедренным ТГВ [274], но не среди больных с подколенно-бедренным ТГВ [275].

— Пациентам с ТГВ в случае выполнения ранней хирургической дезобструкции в сочетании с имплантацией венозного стента или без него рекомендуется проводить АКТ в стандартном режиме, определяемом характеристиками первичного эпизода тромбоза [85].

УРР C (УДД 5)

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют исследования, касающиеся сравнения режимов АКТ после ранней дезобструкции венозного русла. При выполнении венозного стентирования описаны разнообразные схемы использования антитромботических препаратов без достоверного влияния на исходы [276]. По данным одного регистрового исследования, длительность терапии антикоагулянтами не влияет на проходимость вен после хирургической дезобструкции со стентированием [277].

3.2. Медикаментозная (антикоагулянтная) терапия

3.2.1. Цели медикаментозной (антикоагулянтной) терапии

Основными целями АКТ ТГВ являются остановка процесса патологического тромбообразования, что ассоциируется со снижением риска прогрессирования и раннего рецидива венозного тромбоза, риска развития ТЭЛА, в том числе фатальной, а также создание благоприятных условий для реализации эндогенных возможностей по восстановлению проходимости сосуда (плазминовый лизис, фиброз, контракция и ретракция, неоангиогенез), что ассоциируется со снижением вероятности развития ПТБ. При этом важно сохранение возможности физиологического тромбообразования с целью остановки кровотечения. Следует иметь в виду, что современные антикоагулянты напрямую не влияют на процесс реканализации сосуда, поэтому оценка эффективности лечения не должна строиться на изменении характеристик тромба (проксимальная граница, протяженность, флотация, эхогенность и пр.), полученных при инструментальных методах исследования.

3.2.2. Фазы антикоагулянтной терапии

Фазы АКТ выделяют, основываясь на риске прогрессирования и рецидива ТГВ в разные временные промежутки.

— У пациента с ТГВ с целью систематизации АКТ рекомендуется выделять три фазы: 1) начальная фаза/терапия (до 21 сут от начала лечения); 2) основная фаза/терапия (до 3—6 мес от начала лечения в зависимости от клинической ситуации); 3) продленная фаза/терапия или вторичная профилактика (после окончания основной фазы, т.е. спустя 6 мес от начала лечения) [92].

УРР C (УДД 5)

Комментарий: фазы АКТ следует отсчитывать от момента начала лечения (введение первой дозы препарата), но не от момента появления первых симптомов или верификации диагноза. Фазы АКТ в большей степени коррелируют с риском прогрессирования тромбоза и в меньшей степени — с морфологическими изменениями в тромбе, хронология которых у человека изучена недостаточно. Известно, что риск прогрессирования тромбоза максимален в течение первой недели заболевания (29 случаев на 100 пациенто-лет), сохраняется высоким в течение первого месяца заболевания (19 случаев на 100 пациенто-лет) и снижается на втором (5 случаев на 100 пациенто-лет) и третьем (2 случая на 100 пациенто-лет) месяцах заболевания [278]. Также известно, что в течение первой недели заболевания тромб у человека содержит преимущественно эритроциты и тромбоциты, которые к 7-й неделе замещаются фибрином, нейтрофилами и макрофагами, а к 54-й неделе — коллагеном, макрофагами, фибробластами и гладкомышечными клетками [27]. Таким образом, первая неделя заболевания несет в себе не только максимальную угрозу прогрессирования тромботического процесса, но и предоставляет широкие возможности по восстановлению проходимости сосуда.

3.2.3. Тактика лечения и длительность антикоагулянтной терапии

3.2.3.1. Общие положения (по индивидуальной оценке) баланса между риском рецидива венозных тромбоэмболических осложнений и риском кровотечения

Длительность АКТ следует определять на основании расчета индивидуального баланса пользы (снижения вероятности рецидива ВТЭО) и риска (повышения вероятности больших, в особенности фатальных, геморрагических осложнений) продолжения терапии антикоагулянтами. Продленная терапия должна использоваться в тех случаях, когда индивидуальная польза достоверно превышает риск.

— При проведении АКТ у пациента с ТГВ по завершении минимально необходимого 3-месячного курса лечения рекомендуется осуществлять регулярную, каждые 6—12 мес, оценку пользы и риска от продолжающегося лечения [84, 85, 279].

УРР C (УДД 5)

3.2.3.2. Оценка риска рецидива венозных тромбоэмболических осложнений после завершения антикоагулянтной терапии

Вероятность рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами определяется тем, что спровоцировало ТГВ, а также наличием у пациента дополнительных факторов риска. Относительный риск рецидива ВТЭО в зависимости от различных дополнительных факторов представлен в табл. 6. На сегодняшний день принято выделять тромбозы, спровоцированные большим транзиторным фактором риска; спровоцированные малым транзиторным фактором риска; спровоцированные малым персистирующим фактором риска, персистирующим фактором риска; неспровоцированные тромбозы [83]. Комбинации разных факторов риска рецидива ВТЭО входят в состав различных прогностических моделей: HERDOO-2 [180], Vienna, DASH [177] (Приложение Г9).

Таблица 6. Влияние разных факторов риска на вероятность рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами [280]

— Индивидуальную оценку риска рецидива ВТЭО у пациента с ТГВ после завершения терапии антикоагулянтами рекомендуется проводить на основании оценки клинической провокации первичного эпизода ТГВ [65, 84, 85, 89, 279, 280].

УРР A (УДД 1)

Комментарий: по данным метаанализа, тромбоз, спровоцированный большим транзиторным фактором риска, характеризуется минимальной вероятностью рецидива после завершения АКТ (<1% в год); тромбоз, спровоцированный малым транзиторным фактором риска, характеризуется умеренной вероятностью рецидива после завершения АКТ (4,2% в год); неспровоцированный тромбоз характеризуется высокой вероятностью рецидива после завершения АКТ (7,4% в год) [89]. По данным другого метаанализа, риск рецидива ВТЭО после завершения АКТ при неспровоцированном ТГВ достигает 10,3% в год в течение первого года наблюдения, 6,3% в год в течение второго года наблюдения, 3,8% в год в течение 3—5 лет наблюдения и 3,1% в год в течение 6—10 лет наблюдения [65]. В рамках объединенного анализа исследований, изучавших эффективность и безопасность применения ПОАК в составе продленной терапии ВТЭО, было показано, что риск рецидива после завершения терапии первичного эпизода, спровоцированного малым персистирующим фактором, не отличается от такового при неспровоцированном тромбозе и достигает 10,7% в год [87]. Риск рецидива ВТЭО при онкоассоциированном тромбозе может достигать 20% в год, вне зависимости от того, продлена или завершена АКТ [281].

— При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с клинически неспровоцированным ТГВ рекомендуется учитывать уровень D-димера [85, 282].

УРР B (УДД 2)

Комментарий: ассоциация между уровнем D-димера и вероятностью рецидива была изучена только для первичных эпизодов клинически неспровоцированного ВТЭО. По данным метаанализа, повышение D-димера, зарегистрированное в момент завершения или в любой срок после завершения АКТ клинически неспровоцированного ВТЭО, ассоциируется с увеличением риска рецидива в 2,6 (95% ДИ 1,9—3,5) раза [282]. В то же время нормальные значения показателя не гарантируют низкий риск рецидива ВТЭО. По данным одного когортного исследования, частота рецидива у пациентов с клинически неспровоцированным ВТЭО, которые завершили терапию антикоагулянтами при условии негативного D-димера, зарегистрированного в момент и через 1 мес после прекращения лечения, достигала 6,7% в год [283]. Таким образом, уровень D-димера имеет высокую положительную предсказательную способность (повышенный уровень ассоциируется с увеличенным риском рецидива), но низкую отрицательную предсказательную способность (нормальный уровень не всегда ассоциируется с низким риском рецидива). Определение D-димера целесообразно для индивидуальной оценки риска рецидива ВТЭО при решении вопроса о завершении терапии антикоагулянтами. Показатель может измеряться как до прекращения лечения, так и через 1—3—6—9—12 мес после его завершения. Повышенный уровень D-димера, в особенности при серийном измерении, является дополнительным аргументом в пользу продолжения или возобновления лечения. Измерение уровня D-димера нецелесообразно в том случае, когда польза продленной терапии объективно превышает риски на основании клинической оценки факторов риска. Показатель входит в состав всех известных шкал для индивидуальной оценки риска рецидива ВТЭО.

— При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с клинически неспровоцированным ТГВ рекомендуется учитывать наличие резидуальной венозной обструкции (РВО) [284].

УРР B (УДД 2)

Комментарий: ассоциация между наличием РВО и вероятностью рецидива была изучена только для первичных эпизодов неспровоцированного ВТЭО. Было предложено считать неполностью реканализированными такие вены, толщина стенки которых при максимальной компрессии ультразвуковым датчиком превышает 2,0 мм при однократном измерении или 3,0 мм при двух последовательных измерениях [285], толщина стенки которых при максимальной компрессии ультразвуковым датчиком превышает 4,0 мм [286], резидуальные тромботические массы, которые занимают 40% и более от поперечного диаметра сосуда [287], резидуальные тромботические массы, которые занимают 20% и более от поперечного диаметра сосуда [288]. По данным метаанализа, наличие резидуальной венозной обструкции, выявленной через 3 мес от начала терапии антикоагулянтами, повышает риск рецидива ВТЭО после завершения терапии в 2,2 (95% ДИ 1,1—4,3) раза [284]. Названный эффект теряет свою достоверность, если РВО оценивается через 3—6 мес (ОР 1,5; 95% ДИ 1,0—2,2) и спустя более 6 мес (ОР 1,2; 95% ДИ 0,9—1,6). Следует отметить, что данные характеризуются высокой гетерогенностью из-за отсутствия общепринятых критериев для диагностики РВО. В исследовании DACUS наличие РВО, определяемой как тромботические массы, занимающие более 40% от поперечного диаметра сосуда, повышало риск рецидива ВТЭО в 25 раз [287].

— При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с ТГВ рекомендуется учитывать наличие дополнительных индивидуальных факторов риска рецидива [84, 85, 280].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: к дополнительным факторам риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами следует относить: мужской пол, проксимальную локализацию ТГВ, наличие ТЭЛА в комбинации с ТГВ, АФС, активный рак, ожирение, хроническую сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек (ХБП), хроническую обструктивную болезнь легких [85, 280, 289, 290]. Часть из перечисленных факторов позволяют отнести первичный тромбоз в категорию спровоцированного малым персистирующим фактором риска.

— При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с ТГВ не рекомендуется учитывать наличие наследственной тромбофилии [194, 289, 291—293].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: наследственная тромбофилия существенным образом увеличивает риск развития первичного эпизода ВТЭО в особенности на фоне гормональной контрацепции и во время беременности [194, 294, 295]. По данным систематических обзоров и метаанализов, вероятность повторного тромбоза у носителей наследственной тромбофилии увеличена в 1,5—2,0 раза, что соответствует таковой у носителей не-0-группы крови и требует реализации сходных подходов [194, 293, 296]. Следует иметь в виду, что наиболее важным фактором, определяющим риск рецидива ВТЭО вне зависимости от наличия известной наследственной тромбофилии, служит тот факт, является ли эпизод спровоцированным или нет.

— При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с неспровоцированным ТГВ рекомендуется использовать шкалы HERDOO-2, Vienna, DASH (Приложение Г9) [85, 176].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: подробно предложенные шкалы представлены в разделе «2.8. Шкалы риска развития/рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений», пункты 2.8.1.5—2.8.1.7. Все предложенные модели были разработаны для оценки риска рецидива после завершения АКТ неспровоцированного эпизода ВТЭО. В то же время между исследованиями имеются разногласия по оценке тромбозов, спровоцированных оральными контрацептивами и беременностью. Так, при создании модели Vienna названные тромбозы не включали в исследование, при разработке модели HERDOO-2 эпизоды, ассоциированные с оральными контрацептивами, считали неспровоцированными и включали, а шкала DASH содержит упоминание тромбозов, спровоцированных приемом оральных контрацептивов, но исключает осложнения беременности. Все шкалы прошли внешнюю ретроспективную (Vienna) [297] и (DASH) [178] или проспективную (HERDOO-2) [180] валидацию и продемонстрировали умеренную предсказательную ценность. Среди работ наибольшей методологической силой обладает исследование RIVERSE II, подтвердившее валидность применения шкалы HERDOO-2. Риск рецидива ВТЭО после завершения терапии в группе высокого риска (мужчины и женщины с наличием 2 балла и более) составил 8,1% в год против 3,0% в год в группе низкого риска (женщины с оценкой не выше 1 балла) [180].

3.2.3.3. Оценка риска геморрагических осложнений при продолжении антикоагулянтной терапии

Геморрагические осложнения возникают вследствие угнетения физиологического тромбообразования и являются типичным осложнением терапии антикоагулянтами. Наибольшее значение имеют большие кровотечения, которые включают в себя фатальные случаи. Именно их следует принимать в расчет при оценке пользы и риска продленной АКТ. Небольшие, но клинически значимые кровотечения (НКЗК), как правило, не несут непосредственной угрозы жизни, но могут вызывать долгосрочные последствия (анемия), снижать качество жизни (повторные обращения за медицинской помощью) и влиять на приверженность лечению. При оценке риска продленной терапии антикоагулянтами вклад НКЗК следует оценивать индивидуально на основании частоты их возникновения, влияния на качество жизни больного и наличия долгосрочных последствий. В большинстве случаев такие кровотечения связаны с контролируемыми факторами риска, которые необходимо выявлять и корригировать.

Индивидуальный риск кровотечения определяется наличием сопутствующих заболеваний и приемом других лекарственных средств, в особенности дезагрегантов (АТХ-группа: антиагреганты кроме гепарина, B01AC) и нестероидных противовоспалительных препаратов (АТХ-группа: нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, M01A). Для его оценки было предложено несколько шкал, среди которых при ВТЭО чаще всего используются ACCP [279], VTE-BLED [188], RIETE [190], HAS-BLED [181] (Приложение Г10).

— Рекомендуется учитывать индивидуальный риск развития больших кровотечений у пациентов с ТГВ, получающих продленную терапию антикоагулянтами [85, 279].

УУР C (УДД 5)

— При оценке индивидуального риска развития больших кровотечений у пациентов с ТГВ, получающих продленную терапию антикоагулянтами, рекомендуется использовать шкалы ACCP, VTE-BLED, RIETE, HAS-BLED [279, 298, 299].

УУР C (УДД 1)

Комментарий: на сегодняшний день ни одна из названных шкал не прошла валидацию в рамках специально спланированных исследований. Все они использовались в работах, основной целью которых была оценка эффективности и безопасности применения отдельных антикоагулянтов, в большинстве случаев, АВК (АТХ группа: антагонисты витамина K, B01AA). При этом наиболее изученной в разных клинических ситуациях считается шкала VTE-BLED [298]. Следует иметь в виду, что риск больших кровотечений был рассчитан преимущественно при использовании АВК. Согласно шкале ACCP частота больших кровотечений при низком, умеренном и высоком рисках составляет 1,6; 3,2 и 12,8% в год в течение первых 3 мес терапии и 0,8; 1,6 и 6,5% и более в год спустя 3 мес и дольше [279]. Между тем при анализе данных реальной клинической практики частота больших кровотечений в группе низкого и умеренного риска по ACCP составила 1,3% в год, а в группе высокого риска — 1,7% в год. При этом в течение первых 3 мес лечения не было отмечено существенных различий между ПОАК и АВК (3,3% в год против 2,9% в год), но при продленной терапии ПОАК оказались безопаснее АВК (0,5% в год против 1,4% в год) [191].

— У пациента с ТГВ, получающего продленную терапию антикоагулянтами, рекомендуется своевременно выявлять и корригировать факторы риска кровотечения [300, 301].

УУР C (УДД 5)

3.2.3.4. Градация степени тяжести геморрагических осложнений

На сегодняшний день все геморрагические осложнения, возникающие на фоне лечебных или профилактических доз антикоагулянтов, принято разделять на большие кровотечения, НКЗК и малые кровотечения. Также принято выделять отдельно кровотечения, связанные с хирургическим вмешательством.

Под большим кровотечением, не связанным с хирургическим вмешательством, понимают фатальное кровотечение; и/или симптоматическое кровотечение в критическую анатомическую область или орган (внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, ретроперитонеальное, внутрисуставное, перикардиальное, внутримышечное с развитием компартмент-синдрома); и/или кровотечение, ассоциированное с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 и более доз эритроцитсодержащих сред [302].

Под большим кровотечением, связанным с хирургическим вмешательством, понимают фатальное кровотечение и/или симптоматическое кровотечение в критическую анатомическую область или орган (внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, ретроперитонеальное, внутрисуставное, перикардиальное, внутримышечное с развитием компартмент-синдрома); и/или кровотечение вне зоны хирургического вмешательства, ассоциированное с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 доз и более эритроцитсодержащих сред в течение 24—48 ч от момента манифестации; и/или кровотечение в зоне хирургического вмешательства, требующее повторной открытой, эндоскопической или эндоваскулярной интервенции, или гемартроз достаточного объема, чтобы повлиять на процесс мобилизации и реабилитации, или задерживающее заживление раны, что ассоциируется с удлинением времени пребывания в стационаре или развитием глубокой хирургической инфекции; и/или кровотечение в зоне хирургического вмешательства, которое возникает неожиданно и длится долго или приводит к развитию гемодинамической нестабильности (по оценке хирурга), а также ассоциируется с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 доз и более эритроцитсодержащих сред в течение 24 ч от момента манифестации [303].

Под НКЗК понимают кровотечение, не подпадающее под критерии большого, но требующее медицинского вмешательства, и/или госпитализации или увеличения уровня оказания медицинской помощи (например, перевод из профильного отделения в отделение реанимации и интенсивной терапии, ОРИТ), и/или очной консультации врача [304].

Под малым кровотечением понимают любое другое кровотечение, не попадающее под критерии большого кровотечения или НКЗК.

— При оценке кровотечения, возникшего на фоне АКТ у пациента с ТГВ рекомендуется соотносить его с критериями большого кровотечения, НКЗК и малого кровотечения [302—304].

УУР C (УДД 5)

3.2.3.5. Баланс пользы и риска при начальной и длительной антикоагулянтной терапии

Начальная и длительная терапия на протяжении 3 мес является базовой для всех пациентов с ТГВ вне зависимости от того, спровоцирован тромбоз или нет, наличия факторов риска рецидива ВТЭО и опасности развития больших кровотечения. При наличии противопоказаний к антикоагулянтам или прогрессировании тромботического процесса вопреки адекватной терапии обсуждается вопрос хирургической профилактики ТЭЛА. Тактика лечения дистального ТГВ может отличаться и обсуждается отдельно.

— Всем пациентам с ТГВ, которым показана терапия антикоагулянтами, рекомендуется проводить лечение на протяжении 3 мес [84, 85, 279, 305].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: в рамках метаанализа было показано, что более короткие курсы АКТ ассоциируются с увеличением риска рецидива ВТЭО после окончания лечения в 1,5 (95% ДИ 1,1—2,0) раза [305]. Преждевременное завершение терапии проксимального ТГВ даже при наличии объективных причин ассоциируется с 8-кратным увеличением риска неблагоприятного исхода (фатальная ТЭЛА, внезапная смерть, рецидив ВТЭО) в течение последующих 30 сут наблюдения [306].

3.2.3.6. Баланс пользы и риска при продленной терапии

Продление терапии свыше 3 мес (вторичная профилактика ВТЭО) показана в тех случаях, когда польза от снижения вероятности рецидива ВТЭО превышает опасность, связанную с большими кровотечениями. При этом в расчет берутся преимущественно фатальные осложнения. Так, продленная терапия АВК ассоциируется с 5-кратным снижением риска рецидива ВТЭО ценой 3-кратного увеличения опасности больших кровотечений [307]. В то же время летальность при кровотечениях, ассоциированных с АВК, колеблется в пределах 9—11% и достигает 45% при внутричерепных кровоизлияниях [308, 309]. Было рассчитано, что на фоне продленной до 1 года терапии АВК от фатальных кровотечений погибает 23 из 1000 пациентов, при том что отказ от продленной терапии приводит к гибели от рецидива ВТЭО только 11 из 1000 пациентов [310]. ПОАК обладают лучшим профилем безопасности и при продленной терапии не увеличивают угрозу больших кровотечений в сравнении с плацебо, что позволяет отдавать им предпочтение в большинстве случаев [311, 312]. Также для отдельных ПОАК (апиксабан**, ривароксабан**) была показана эффективность применения редуцированной (профилактической) дозировки при рамках продленной терапии (см. табл. 12) [313, 314]. Расчетные цифры для определения баланса пользы и риска продленной АКТ приведены в табл. 7.

Таблица 7. Расчетные величины по снижению риска рецидива ВТЭО и развития большого кровотечения (с ассоциированными летальными исходами) в течение 5 лет продленной АКТ [280]

Примечания. БК — большое кровотечение; величины представляют число предотвращенных (↓) или спровоцированных (↑) случаев на 100 пациентов за 5 лет терапии; в скобках указано число фатальных эпизодов; * — число спровоцированных («+») или предотвращенных («–») летальных исходов в течение 5 лет АКТ (чистая клиническая выгода).

Помимо антикоагулянтов при продленной терапии ВТЭО изучена возможность применения прочих антитромботических средств, в частности #ацетилсалициловой кислоты** (АТХ-группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) в дозе 100 мг и сулодексида (АТХ-группа: группа гепарина, B01AB11) (см. табл. 14). Расчетные данные о снижении риска рецидива ВТЭО и повышения угрозы большого кровотечения могут быть использованы для выбора препарата на основании индивидуальной оценки пользы и риска.

— При решении в пользу продленной АКТ у пациента с ТГВ рекомендуется проводить ее на бессрочной основе с регулярной оценкой пользы и риска [84, 85, 279, 305, 315—317].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: ранее существовали рекомендации о целесообразности проведения продленной, но ограниченной по времени терапии антикоагулянтами (6; 12; 24 мес). Проведенный метаанализ продемонстрировал, что риск рецидива ВТЭО после завершения лечения не зависит от длительности предшествующей антикоагуляции, если она превышает стандартные 3 мес [305]. В период приема препарата вероятность рецидива минимальна, но после завершения лечения она увеличивается и достигает уровня, определяемого характеристиками первичного эпизода и наличием дополнительных факторов риска. Таким образом, при высоком риске рецидива ВТЭО терапию следует продолжать неопределенно долго до тех пор, пока польза превышает риск.

— При решении в пользу продленной АКТ у пациента с ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК вместо АВК [84, 85, 311].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: в отличие от терапии АВК, продленная терапия ПОАК не только не повышает риск больших кровотечений, но и снижает общую смертность на 61% [311, 318]. АВК остаются препаратами выбора при наличии противопоказаний к ПОАК или их недоступности. В частности, ПОАК противопоказаны при клапанной фибрилляции предсердий, наличии механического сердечного клапана, тяжелых нарушениях функции почек (КлКр <15 мл/мин), во время лактации, при наличии подтвержденного тройно-позитивного АФС и/или АФС с анамнезом артериальных и микроциркуляторных тромбозов [84, 85, 301]. В названных случаях рекомендуется применение АВК.

— При решении в пользу продленной АКТ у пациента с ТГВ без высокого риска рецидива ВТЭО рекомендуется отдавать предпочтение редуцированным дозам ПОАК (апиксабан** 2,5 мг 2 раза в сутки, ривароксабан** 10 мг 1 раз в сутки) [84, 85, 319].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: в рамках проведенных исследований эффективность и безопасность редуцированных и полных лечебных доз ПОАК достоверно не отличались, но абсолютное число кровотечений было ниже при использовании профилактической дозы препарата, что определяет целесообразность ее применения в большинстве случаев [313, 314]. Следует иметь в виду, что пациентов с высоким риском рецидива ВТЭО не включали в названные исследования, поэтому данная рекомендация не может быть распространена на них. К высокому риску рецидива ВТЭО следует относить наличие активного злокачественного новообразования, повторный тромбоз, возникший на фоне применения редуцированной дозы антикоагулянта, а также другие факторы на усмотрение клинициста. Следует обратить внимание на официальную инструкцию к препарату, где указаны сроки, возможность и необходимость снижения дозы в рамках продленной терапии.

— При решении в пользу вторичной профилактики ВТЭО у пациента с ТГВ и высоким риском кровотечения или при отказе от использования оральных антикоагулянтов рекомендуется применение #сулодексида (АТХ-группа: группа гепарина, B01AB11) в дозе 500 ЛЕ 2 раза в сутки [84, 85, 320].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: вторичная профилактика ВТЭО сулодексидом характеризуется максимальной безопасностью. В рамках метаанализа не было зарегистрировано ни одного большого кровотечения, при этом риск рецидива ВТЭО был снижен на 49% [320]. Следует иметь в виду, что эффективность и безопасность сулодексида в рамках вторичной профилактики ВТЭО не изучена у больных с высоким риском рецидива ВТЭО, которых не включали в соответствующие исследования.

— Для вторичной профилактики ВТЭО у пациента с ТГВ рутинное применение ацетилсалициловой кислоты** не рекомендуется [85, 319].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: объединенный анализ данных исследований WARFASA и ASPIRE (INSPIRE) показал, что использование ацетилсалициловой кислоты** для вторичной профилактики позволяет снизить риск рецидива ВТЭО на 32% ценой недостоверной тенденции к увеличению опасности кровотечения (ОР 1,50; 95% ДИ 0,72—3,14) [317]. Между тем в исследовании EINSTEIN Choice было продемонстрировано, что полная лечебная и редуцированная дозировки ривароксабана** по сравнению с ацетилсалициловой кислотой** обладают сходной безопасностью при значительном преимуществе по эффективности [314]. Таким образом, при наличии более эффективных средств следует признать нецелесообразным использование ацетилсалициловой кислоты** для вторичной профилактики ВТЭО. Исключением могут являться случаи недоступности прочих препаратов или категорического отказа пациента от их использования при наличии объективных показаний к продленной терапии.

3.2.3.7. Тактика лечения и длительность антикоагулянтной терапии в зависимости от индивидуального баланса пользы и риска

Длительность терапии антикоагулянтами в зависимости от риска рецидива ВТЭО после ее завершения обобщена в табл. 8. Большинство рекомендаций относятся к проксимальной локализации ТГВ. Традиционно в России не принято разделять тактику лечения проксимальных и дистальных тромбозов. Между тем существует доказательная база об эффективности и безопасности динамического наблюдения и выполнения повторного УЗАС через 5—7 сут при дистальной локализации тромбоза. При этом АКТ назначают в случае выявления признаков прогрессирования тромботического процесса при контрольном осмотре [93]. Названный подход может быть использован у отдельных пациентов с низким риском ВТЭО. Между тем проведение АКТ при дистальном ТГВ ассоциируется со снижением риска ВТЭО на 50%, снижением риска ТЭЛА на 52% без увеличения опасности кровотечений [321].

Таблица 8. Длительность АКТ в зависимости от фактора риска первичного эпизода ТГВ

— Рекомендуется завершить АКТ у пациента с ТГВ, спровоцированным большим транзиторным фактором риска, через 3 мес [84, 85, 89, 279, 305].

УУР B (УДД 1)

Комментарий: при высокой настороженности в отношении исхода ТГВ при условии низкого риска кровотечения АКТ может быть продлена до 6 мес. Следует иметь в виду, что такой подход не влияет на риск рецидива ВТЭО после завершения лечения. Также нет оснований полагать, что продленная антикоагуляция способна повлиять на реканализацию сосуда и риск развития ПТБ [322].

— Рекомендуется рассмотреть возможность завершения АКТ у пациента с ТГВ, спровоцированным беременностью, родами, послеродовым периодом, приемом КОК (АТХ-группа: гормональные контрацептивы системного действия, G03AA, G03AB) и других средств, содержащих половые стероиды (АТХ-группа: андрогены, G03B; эстрогены G03C; гестагены G03D), через 3 мес [85, 279, 323, 324].

УУР C (УДД 3)

Комментарий: риск рецидива ВТЭО, спровоцированного беременностью, на 40% ниже такового при неспровоцированном тромбозе, и преимущественно связан с повторной беременностью [324]. Риск рецидива ВТЭО, спровоцированного гормонозависимыми состояниями, в частности приемом КОК, в ранних исследованиях был расценен как эквивалентный таковому при неспровоцированном эпизоде [325]. Более поздние работы показали, что искомый риск ниже такового при клинически неспровоцированном тромбозе на 60% и составляет 1,1% в год (0,4% в год при балле HERDOO-2 <2 и 3,5% при балле HERDOO-2 ≥2), что позволяет отнести названные тромбозы к группе низкого риска рецидива [323]. Возобновление приема КОК после перенесенного ВТЭО, спровоцированного названным фактором, увеличивает риск рецидива тромбоза в 8,2 (95% ДИ 2,1—32,2) раза [326]. При наличии показаний к продолжению или возобновлению лечения гормональным препаратами целесообразно продлить АКТ свыше 3 мес на весь период приема гормональных средств. Показано, что сочетание АВК и ривароксабана** с половыми стероидами не увеличивает риск рецидива ВТЭО в период АКТ [327].

— АКТ у пациента с ТГВ, спровоцированным малым транзиторным фактором риска за исключением беременности, родов, приема КОК, рекомендуется продлить дольше 3 мес при условии невысокого риска кровотечения [84, 85, 87, 328].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: по отдельным сведениям, риск рецидива ВТЭО, спровоцированного малым транзиторным фактором риска, не отличается от такового при неспровоцированном ТГВ и достигает 7,1% в год. При этом продленная терапия с помощью ПОАК позволяет существенным образом уменьшить этот риск [87, 328].

— АКТ у пациента с ТГВ, спровоцированным малым персистирующим фактором риска, рекомендуется продлить дольше 3 мес при условии невысокого риска кровотечения [84, 85, 87].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: по отдельным сведениям, риск рецидива ВТЭО, спровоцированного малым персистирующим фактором риска, не отличается от такового при неспровоцированном тромбозе и достигает 10,7% в год. При этом продленная терапия с помощью ПОАК позволяет существенным образом уменьшить этот риск [87].

— АКТ у пациента с неспровоцированным ТГВ рекомендуется продлить дольше 3 мес при условии невысокого риска кровотечения [84, 85, 279, 311, 329—331].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: несмотря на то что метаанализ не обнаружил достоверного влияния продленной АКТ на риск фатального рецидива ВТЭО (ОР 0,98; 95% ДИ 0,14—6,98), любого рецидива ВТЭО (ОР 0,63; 95% ДИ 0,38—1,03), большого кровотечения (ОР 1,84; 95% ДИ 0,87—3,85), НКЗК (ОР 1,78; 95% ДИ 0,59—5,33) и общей смертности (ОР 1,00; 95% ДИ 0,63—1,57) [331], расчетные величины чистой клинической выгоды предполагают спасение 7 и 5 жизней на 1000 человек в группе низкого и умеренного риска кровотечения соответственно в течение 5 лет продленной терапии антикоагулянтами (см. табл. 2) [280]. С учетом улучшенного профиля безопасности ПОАК, который определяет снижение общей смертности на фоне продленной терапии, чистую клиническую выгоду следует считать более очевидной при использовании последних [311].

— Лечение пациента с рецидивом ТГВ, возникшим в отсутствие большого транзиторного фактора риска, рекомендуется продлить дольше 3 мес [84, 85, 279, 332].

УУР A (УУД 2)

Комментарий: неопределенно долгая терапия антикоагулянтами в сравнении с лечением в течение 6 мес при повторном эпизоде ВТЭО ассоциируется со снижением шанса на рецидив на 88% ценой недостоверного тренда к увеличению риска большого кровотечения в 3,3 раза (95% ДИ 0,90—10,0) [332].

— АКТ у пациента с ТГВ, возникшим на фоне злокачественного новообразования, рекомендуется проводить в течение 6 мес и продлевать до момента излечения рака [84, 85, 88, 279, 333, 334].

УУР A (УУД 1)

Комментарий: сведения о продленной терапии онкоассоциированных ТГВ на сегодняшний день ограничены. По данным метаанализа, частота рецидива ВТЭО за год наблюдения колеблется от 2,7 до 8,0% при использовании ПОАК, составляет 4,0% при использовании АВК и достигает 11,6% на фоне НМГ. Риск больших кровотечений при этом составляет 2,7—7,0% ПОАК, 3,5% АВК (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA), 4,1% НМГ [333]. Под излечением от рака следует понимать отсутствие отдаленных метастазов, прогрессирования или рецидива опухоли, а также потребности в специфическом лечении [334].

— АКТ у пациента с ТГВ, возникшим на фоне верифицированного АФС, следует проводить в течение неопределенно долгого времени с помощью АВК (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA) [84, 85, 211, 335, 336].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: по данным метаанализа, применение ПОАК при верифицированном АФС ассоциируется с 5-кратным увеличением риска развития артериальных тромботических событий преимущественно у лиц с анамнезом артериальных тромбозов, микроциркуляторных нарушений и тройно-позитивным АФС [335].

— При дистальном ТГВ рекомендуется терапия антикоагулянтами на протяжении 3 мес [85, 321, 336, 337].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: длительность терапии антикоагулянтами может быть увеличена у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭО и низким риском кровотечения на основании индивидуальной оценки [337]. У отдельных больных с низким риском ВТЭО возможно динамическое наблюдение с выполнением повторного УЗАС и назначением антикоагулянтов в случае прогрессирования тромбоза [93]. К повышенному риску ВТЭО при дистальном ТГВ следует относить: положительный D-димер, протяженность тромба более 5 см, вовлечение в патологический процесс нескольких вен, диаметр пораженной вены более 7 мм, близость тромба к проксимальным венам, отсутствие обратимого провоцирующего фактора, активный рак, ВТЭО в анамнезе, диагностику ТГВ в период стационарного лечения [279].

3.2.4. Лекарственные препараты для антикоагулянтной (антитромботической) терапии при тромбозе глубоких вен. Общие положения

В качестве антитромботических средств при ВТЭО в зависимости от фазы терапии могут быть использованы разные препараты (гепарин натрия** (АТХ-группа: группа гепарина, B01AB), НМГ (далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07), фондапаринукс натрия (АТХ-группа: прочие антикоагулянты, B01AX05), АВК (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA), ПОАК, ацетилсалициловая кислота**, сулодексид, относящиеся к АТХ-группе B01 «Антикоагулянты»). Для описания лечения применимы термины «антикоагулянтная терапия», «антитромботическая терапия». В зарубежной и отечественной литературе принято использовать термин «антикоагулянтная терапия» при выборе препаратов: гепарин натрия** (АТХ-группа: группа гепарина, B01AB), НМГ, фондапаринукс натрия (АТХ-группа: прочие антикоагулянты, B01AX05), АВК, ПОАК, и термин «антитромботическая терапия» при использовании дезагрегантов (АТХ-группа: антиагреганты кроме гепарина, B01AC) (ацетилсалициловая кислота**) и сулодексида. Ниже представлены рекомендации по использованию отдельных препаратов при ТГВ с целью профилактики прогрессирования ТГВ и/или развития ТЭЛА с учетом фазы антитромботической терапии.

3.2.5. Лекарственные препараты для начальной и длительной антикоагулянтной (антитромботической) терапии

3.2.5.1. Рекомендуемые лекарственные препараты для начальной и длительной терапии

— У пациентов с ТГВ для начальной и длительной терапии рекомендуется использование лечебных доз НФГ**, НМГ, #фондапаринукса натрия (АТХ-группа: прочие антикоагулянты, B01AX05), АВК (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA), ПОАК (дабигатрана этексилат**, АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE07; апиксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) [84, 85, 279, 338, 339].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: НФГ**, НМГ, #фондапаринукс натрия, АВК, ПОАК (дабигатрана этексилат**, АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE07; апиксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) разрешены и рекомендованы для терапии ТГВ. При этом формулировки показаний к применению антикоагулянтов имеют различия. Поэтому при выборе лекарственного средства необходимо убедиться, что препарат рекомендован производителем к применению у данной категории больных. При назначении антикоагулянта следует придерживаться дозировок и методики использования, изложенных в официальной инструкции.

3.2.5.2. Сравнение лекарственных препаратов для начальной и длительной терапии

При выборе антикоагулянта необходимо учитывать множество факторов: тяжесть состояния пациента и особенности коморбидного фона, путь введения препарата и биодоступность, скорость достижения эффекта, соотношение эффективности и безопасности, возможность и необходимость лабораторного мониторинга, фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие препаратов, опыт и результаты применения того или иного препарата у определенных групп пациентов и в особых клинических ситуациях, стоимость лечения. Прямые сравнительные исследования лекарственных средств, применяемых для лечения ВТЭО, по каждому из этих параметров не проводились, однако тех данных, которые опубликованы к настоящему времени, достаточно для общих рекомендаций.

— У пациентов с ТГВ в рамках начальной и длительной терапии рекомендуется применение ПОАК [85, 148, 279, 310, 340].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: эта рекомендация не применяется в следующих случаях: при оказании экстренной помощи пациентам с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого риска смерти; при лечении пациентов в критическом состоянии; пациентов с почечной недостаточностью (КлКр <15 мл/мин для апиксабана**, ривароксабана** и эдоксабана и <30 мл/мин для дабигатрана этексилата**), умеренным или тяжелым заболеванием печени, АФС; пациентов, которым требуются препараты, являющиеся ингибиторами или индукторами P-гликопротеина, или сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а также при других заболеваниях и состояниях, которые могут влиять на всасывание и метаболизм ПОАК. Согласно фармакокинетическим данным, пероральный прием апиксабана** и ривароксабана** обеспечивает столь же быстрый антикоагулянтный эффект, как и подкожное введение НФГ** или НМГ, поэтому ингибиторы Xa-фактора (апиксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) могут быть рекомендованы для начальной терапии ТГВ с момента подтверждения диагноза. В то же время назначение дабигатрана этексилата** и эдоксабана предполагает предварительное введение НМГ или НФГ** в течение не менее 5 сут. При длительной терапии превосходство над НМГ с переходом на АВК по безопасности доказано для всех ПОАК (апиксабана**, дабигатрана этексилата**, ривароксабана**, эдоксабана). В РКИ, метаанализах и регистрах показано, что назначение ПОАК в сравнении с НМГ и АВК при лечении ВТЭО не влияет на общую смертность (ОР 0,99; 95% ДИ 0,85—0,15), риск ТЭЛА (ОР 0,97; 95% ДИ 0,77—1,23; ОР) и ТГВ (ОР 0,80; 95% ДИ 0,59—1,09), но снижает риск развития больших кровотечений на 37% (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47—0,84) [148, 302, 310, 340—344]. Кроме того, ПОАК не требуют частой корректировки дозы, мониторинга МНО или диетических ограничений, что повышает приверженность пациентов терапии, особенно на начальных этапах приема антикоагулянтов. При назначении антикоагулянтов следует учитывать стоимость лечения для пациентов. В большинстве опубликованных к настоящему времени исследований, сравнивающих стоимость лечения ВТЭО с помощью ПОАК и АВК, показано, что лечение ПОАК в целом является менее затратным или аналогичным по цене в сравнении с АВК, однако если принимать в расчет только цену препарата, то для ряда пациентов разница в цене может оказаться основной причиной досрочного прекращения терапии [345—347].

— При выборе ПОАК для начальной и длительной терапии у пациентов с ТГВ рекомендуется считать все препараты эквивалентными по эффективности и безопасности [280, 348].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: отсутствие данных о преимуществах того или иного препарата не исключает отличий между ними, важных при выборе лекарственного средства в конкретных ситуациях. Такие факторы, как необходимость введения парентеральных антикоагулянтов, функциональное состояние почек, наличие онкологического заболевания, сопутствующая лекарственная терапия (например, потребность в лекарственном средстве, изменяющем активность ферментов CYP3A4 или P-гликопротеина), сроки госпитализации, однократный или двукратный режим приема и стоимость препарата, могут повлиять на выбор конкретного ПОАК. Для пациентов, которым планируется назначить дабигатрана этексилат** или эдоксабан, начальная терапия должна включать НФГ** или НМГ в течение не менее 5 сут. Для получающих апиксабан** или ривароксабан** нет необходимости в предварительном лечении парентеральными антикоагулянтами. При этом начальную более высокую суточную дозу ривароксабана** пациент должен принимать в течение первых 3 нед терапии, апиксабана** — в течение первой недели. Эти различия могут быть особенно важны при определении сроков госпитализации и оценке возможности продолжения лечения в амбулаторных условиях [348].

— При лечении ТГВ у пациента с наличием ТЭЛА высокого риска смерти, при которой показано выполнение реперфузионного вмешательства, для начальной АКТ рекомендуется использовать внутривенную инфузию НФГ** в подобранной дозе по массе тела [84].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: при лечении пациента с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого риска смерти с нестабильной гемодинамикой, быстрая и эффективная гипокоагуляция может быть достигнута только при внутривенном введении препарата. Единственным антикоагулянтом, предназначенным для внутривенного введения при начальной терапии ТЭЛА высокого риска смерти, является НФГ**. Внутривенное введение ассоциируется со снижением 30-дневной смертности от ТЭЛА [122, 349]. Выполненные метаанализы указывают на отсутствие преимуществ внутривенного введения НФГ перед подкожным введением НМГ в рамках инициальной терапии ТЭЛА, а также на повышенную эффективность и безопасность подкожных инъекций НМГ в сравнении с внутривенным и подкожным введением НФГ** в рамках начальной терапии ВТЭО [350—352]. Между тем большинство включенных в метаанализы исследований не рассматривали массивную ТЭЛА, требующую активной реперфузии. С учетом фармакокинетических особенностей, возможности быстрой инактивации, совместимости с тактикой активной реперфузии, внутривенная инфузия НФГ** в подобранной по массе тела дозе остается методом выбора при лечении ТЭЛА высокого риска смерти [84].

— При лечении пациента с ТГВ и ТЭЛА высокого и промежуточного риска смерти при стабильных показателях гемодинамики, когда не показано реперфузионное вмешательство, для начальной терапии рекомендуются подкожные инъекции НМГ или фондапаринукса натрия в подобранных по массе тела дозах [84, 350, 351].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: НМГ и фондапаринукс натрия предпочтительнее НФГ** для начальной АКТ при ТЭЛА промежуточного и высокого риска смерти, поскольку они ассоциированы с более низким риском возникновения кровотечения, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) и не требуют регулярного мониторинга показателей коагулограммы и уровня анти-Xa-активности [350, 351, 353, 354]. Следует иметь в виду, что эффективность и безопасность реперфузионных вмешательств на фоне продолжающегося приема ПОАК не изучена, поэтому при наличии признаков ТЭЛА промежуточного и высокого рисков смерти, когда есть вероятность ухудшения состояния и возникновения потребности в реперфузии, следует избегать применения ПОАК до окончательной стабилизации состояния больного (обычно 2—3 сут) [355].

— При лечении пациента с ТГВ при наличии показаний и возможностей для хирургической дезобструкции венозного русла для начальной АКТ рекомендуется использовать внутривенную инфузию НФГ** или подкожные инъекции НМГ** в подобранных по массе тела дозах [356—358].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: при наличии показаний и возможностей для хирургической дезобструкции целесообразно использовать наиболее управляемый и совместимый с вмешательством вид АКТ, к которой относятся внутривенная инфузия НФГ** и подкожные инъекции НМГ [356—358]. На сегодняшний день отсутствуют исследования, позволяющие выбрать оптимальную тактику АКТ у пациентов, подвергающихся хирургической дезобструкции.

3.2.5.3. Начальная и длительная терапия — режим применения антитромботических препаратов

В разделах 3.2.5.4—3.2.5.9 рассмотрены режимы применения антитромботических средств при проведении начальной и длительной антитромботической терапии.

3.2.5.4. Гепарин натрия

Гепарин натрия** (АТХ-группа: группа гепарина, B01AB, гепарин натрия**), вводимый подкожно или внутривенно, в течение многих лет оставался основным средством лечения ВТЭО. Однако в последние годы отношение к этому препарату как к средству лечения ВТЭО существенно изменилось. Установлено, в частности, что при подкожном введении целевые значения времени свертывания крови или АЧТВ удается поддерживать не более чем у 30% больных. В остальных случаях эффект введения гепарина оказывается недостаточным, что увеличивает относительный риск рецидива ВТЭО в 4—5 раз [359] и вероятность летального исхода в ближайшие 30 сут в 2,6 раза [349].

Оптимальным режимом использования НФГ** служит внутривенная инфузия первичным болюсом в подобранной по массе тела дозе с последующей постоянной инфузией со скоростью, обеспечивающей поддержание АЧТВ на уровне, превышающем верхнюю границу нормы в 1,5—2,3 раза (табл. 9, 10). Такой вариант антитромботической терапии позволяет поддерживать состояние гипокоагуляции на необходимом для лечения уровне у 70% больных. У остальных пациентов отмечают значительные колебания АЧТВ от нормо- до чрезмерной гипокоагуляции. Поэтому назначение НФГ** предполагает обязательное многократное определение АЧТВ. Кроме АЧТВ, до начала терапии НФГ** и через 1, 3, 5, 7, 9, 11—14-е сутки ее проведения необходимо контролировать содержание тромбоцитов; а при появлении признаков несоответствия изменений АЧТВ дозе вводимого препарата определять уровень антитромбина, тромбиновое время плазмы до и после сорбции из нее гепарина сорбентом, тромбин-гепариновое время в бедной тромбоцитами плазме, анти-Xa-активность [128].

Таблица 9. Рекомендуемая начальная дозировка НФГ** при ТГВ

Таблица 10. Протокол (номограмма) подбора дозы при внутривенной инфузии НФГ**

Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; контрольная величина — верхняя граница нормы для конкретной лаборатории.

Большое число противопоказаний, высокая вероятность геморрагических осложнений и обязательный лабораторный мониторинг при использовании лечебных доз НФГ** привели к тому, что этот препарат постепенно вытесняется другими антикоагулянтами. Подкожные инъекции НФГ** с лечебной целью целесообразно ограничить случаями, когда внутривенное введение невозможно, а другие антикоагулянты противопоказаны или недоступны. Внутривенное введение (болюс с последующей инфузией) НФГ** целесообразно применять только при лечении больных, находящихся в критическом состоянии, а также пациентов, которым могут потребоваться экстренное оперативное вмешательство, травматичная процедура, тромболизис. В таких случаях короткий период полувыведения, возможность оценки степени гипокоагуляции по АЧТВ и возможность нейтрализации протамина сульфатом** (АТХ-группа: антидоты, V03AB14) делают НФГ** средством выбора. Кроме того, инфузия НФГ** в качестве начальной терапии ТГВ и ТЭЛА может применяться у больных с недавно перенесенным кровотечением и высоким риском рецидива, у пациентов с высокой вероятностью дефицита антитромбина (например, в случае, если ТГВ развился на фоне специфической профилактики НМГ, а также у больных, перенесших массивную, более 50% ОЦК, кровопотерю) и у пациентов с олиго- и анурией. У остальных пациентов более безопасным и эффективным следует считать использование НМГ или ПОАК.

3.2.5.5. Гепарины низкомолекулярные

НМГ: далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07.

В сравнении с НФГ**, НМГ имеют высокую биодоступность (более 90%) при подкожном введении, более длительный период полувыведения (190—270 мин против 40—90 мин) и продолжительность антитромботической активности (17—24 ч против 8—12 ч), в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, что позволяет им сохранять свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладают более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулируют, а ослабляют агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5%) вызывают тромбоцитопению. Эти свойства обусловлены химическим составом препаратов. Короткоцепочечные молекулы гепарина, содержащие специфическую пентасахаридную последовательность и менее 18 олигомеров (с молекулярной массой менее 5400 Да), не способны образовывать тройной комплекс «тромбин—антитромбин—гепарин» и подавлять активность тромбина, но сохраняют способность к антитромбинзависимой инактивации Xa-фактора. Поскольку состав каждого из коммерческих НМГ различен, они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам и не являются взаимозаменяемыми. Рекомендуемые для лечения ВТЭО дозы НМГ представлены в табл. 11. В большинстве случаев назначение рекомендуемых доз НМГ не требует рутинного лабораторного мониторинга.

Таблица 11. Рекомендуемые дозы НМГ при начальной и длительной терапии ВТЭО

Примечание. *Бемипарин натрия может применяться только для длительной терапии ТГВ с ТЭЛА или без нее на протяжении не более 3 мес.

Мониторирование анти-Xa-активности при подкожном введении антикоагулянтов целесообразно использовать для подбора дозы у больных с очень низкой или очень высокой массой тела, выраженным нарушением функции почек, высоким риском кровотечения, при беременности. Целевые значения для лечебных доз составляют 0,6—1,0 ЕД/мл при двухкратном режиме введения или 0,8—1,3 МЕ/мл при однократном режиме введения и зависят от наименования препарата [122]. При использовании НМГ кровь для определения анти-Xa-активности берут через 4—6 ч после введения препарата (оптимально после 3—4 инъекций).

3.2.5.6. Фондапаринукс натрия

Фондапаринукс натрия (АТХ-группа: прочие антикоагулянты, B01AX05) представляет собой синтетический пентасахарид, обладающий антитромбинзависимой способностью к селективной инактивации Xa-фактора свертывания крови. Препарат вводят под кожу живота 1 раз в сутки без контроля показателей системы гемостаза. Является предпочтительным в сравнении с НФГ** при начальной АКТ ВТЭО из-за низкого риска больших кровотечений и ГИТ [353, 354, 360—363]. Фондапаринукс натрия при лечении ВТЭО вводят в стандартной лечебной дозе 7,5 мг 1 раз в сутки, пациенты с массой тела менее 50 кг получают 5 мг, а пациенты с массой тела более 100 кг — 10 мг. Из-за своей низкой молекулярной массы фондапаринукс натрия может накапливаться при почечной недостаточности, поэтому его не следует применять у пациентов с КлКр <30 мл/мин [153]. В связи с отсутствием потенциального вовлечения в иммунные механизмы формирования ГИТ II типа фондапаринукс натрия может использоваться при развитии указанного осложнения [361, 364—371].

3.2.5.7. Прямые ингибиторы фактора Xa

Прямые ингибиторы фактора Xa (апиксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03).

Апиксабан** (АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02) — прямой ингибитор Xa-фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, не зависящей от приема пищи. Метаболизируется в печени, частично (27%) выводится почками в неизменном виде. Не требует лабораторного мониторинга активности, хотя это возможно с помощью специальных калиброванных тестов на анти-Xa-активность. В рамках начальной и длительной терапии ВТЭО препарат используется в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 сут, затем 5 мг 2 раза в сутки. Лечение начинают без предварительной парентеральной терапии (табл. 12). В отличие от лечения фибрилляции предсердий при ТГВ у пациента с почечной недостаточностью коррекцию дозы не проводят. Тем не менее при КлКр 15—29 мл/мин апиксабан** следует применять с осторожностью, а при КлКр <15 мл/мин препарат не рекомендуется.

Таблица 12. Режимы применения ПОАК в рамках инициальной, длительной и продленной терапии ВТЭО

Ривароксабан** (АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01) — прямой ингибитор фактора Xa, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь, которая зависит от приема пищи при дозировке более 10 мг. Метаболизируется в печени, частично (36%) выводится почками в неизменном виде. Не требует лабораторного мониторинга активности, хотя это возможно с помощью калиброванного протромбинового времени Neoplastin и с помощью калиброванных тестов на анти-Xa-активность. Для начальной и длительной терапии ВТЭО применяют в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 нед с последующим переходом на 20 мг 1 раз в сутки. Лечение начинают без предварительной парентеральной терапии (см. табл. 12). В отличие от лечения фибрилляции предсердий не требуется обязательная корректировка дозы у пациентов с КлКр <50 мл/мин, но инструкцией предусмотрено снижение дозы с 20 до 15 мг 1 раз в сутки при индивидуально высоком риске кровотечения. Следует отметить, что рекомендации даны на основании фармакокинетического моделирования, а дозировка не изучалась в рамках клинических исследований у пациентов с ВТЭО. Между тем данные реальной клинической практики показывают, что необоснованное снижение дозы ПОАК может увеличивать риск рецидива ВТЭО [343]. Ривароксабан** не рекомендуется использовать при КлКр <15 мл/мин.

Эдоксабан (АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) ингибирует свободный фактор Xa и характеризуется быстрым развитием фармакодинамических эффектов — в течение 1—2 ч после приема. Прием пищи минимально влияет на общую экспозицию. Метаболизируется в печени путем гидролиза, а также с участием CYP3A45 (<10%). Около 50% препарата выводится почками. Рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг 1 раз в сутки после первоначального введения парентеральных антикоагулянтов в течение по крайней мере 5 сут. Доза эдоксабана может быть снижена до 30 мг 1 раз в сутки у отдельных групп пациентов (см. табл. 12). Эдоксабан и первоначальный парентеральный антикоагулянт не следует применять одновременно. Эдоксабан не рекомендуется при КлКр <15 мл/мин.

3.2.5.8. Прямые ингибиторы тромбина

Дабигатрана этексилат** (АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые B01AE07) является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза печеночными и плазменными эстеразами превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина (фактора IIa). Около 85% активного вещества выводится почками. Препарат не требует лабораторного мониторинга активности, однако мониторинг возможен с помощью специально калиброванного экаринового времени свертывания крови и разведенного тромбинового времени. При начальной и длительной терапии ВТЭО препарат используют в дозе 150 мг 2 раза в сутки не ранее чем через 5 сут после старта парентеральной антикоагуляции с использованием НМГ или НФГ. Для больных старше 80 лет или при сопутствующем приеме верапамила** (АТХ-группа: блокаторы кальциевых каналов, C08DA01) доза препарата должна быть уменьшена до 110 мг 2 раза в сутки. Аналогичное уменьшение дозы может быть рассмотрено у больных в возрасте 75—80 лет, при КлКР 30—50 мл/мин, при наличии эзофагита, гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), а также при наличии других факторов риска возникновения кровотечения. При КлКр <30 мл/мин применение дабигатрана этексилата** не рекомендуется (см. табл. 12). Следует отметить, что рекомендации даны на основании фармакокинетического моделирования, а дозировка препарата не изучалась в рамках клинических исследований у пациентов с ВТЭО.

3.2.5.9. Антагонисты витамина K

АВК (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA).

АВК — антикоагулянты непрямого действия, которые подавляют синтез активных форм витамин-K-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени. Эффект АВК проявляется медленно (в течение нескольких суток), поэтому они не подходят для раннего лечения ВТЭО, а также в случаях, когда необходимо быстрое антикоагулянтное действие. Кроме того, из-за медленного прекращения антитромботического эффекта препараты этой группы не следует использовать для краткосрочной дооперационной профилактики венозного тромбоза. Предпочтение следует отдавать варфарину** (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA03). При недоступности варфарина** следует использовать другие АВК (в частности, аценокумарол). Подбор дозы варфарина** начинают одновременно с парентеральным введением антикоагулянтов. Эффективную дозу АВК подбирают таким образом, чтобы поддерживать значения МНО (в пределах от 2,0 до 3,0 (лабораторный контроль за терапией лекарственными препаратами (непрямыми антикоагулянтами, B03.005.008). Чувствительность больных к АВК не одинакова, зависит от множества врожденных и приобретенных факторов и может меняться со временем. Поэтому эффективная доза колеблется в широких пределах.

Чтобы поддерживать терапевтический уровень гипокоагуляции во время перехода с парентеральных антикоагулянтов на варфарин**, необходимо строго соблюдать два условия:

1. Длительность одновременного парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов НФГ**, НМГ, фондапаринукса натрия и приема варфарина** должна составлять не менее 5 сут.

2. Парентеральное введение антикоагулянтов можно прекратить не ранее чем после двух последовательных анализов, взятых с интервалом примерно в сутки (два последовательных дня), демонстрирующих значение МНО в терапевтическом диапазоне 2,0—3,0.

В 1—2-е сутки у большинства пациентов следует использовать дозы варфарина** от 5 до 10 мг. У лиц пожилого возраста, истощенных, с хронической сердечной недостаточностью, заболеванием печени, недавней большой операцией или принимающих препараты, повышающие чувствительность к варфарину**, начальная доза не должна превышать 5 мг. Аналогичного подхода разумно придерживаться у больных с неизвестной врожденной чувствительностью к варфарину** (полиморфизмы генов цитохрома P450 2C9 и VCORK1), особенно при повышенном риске кровотечений. В дальнейшем дозу варфарина** подбирают в зависимости от МНО, которое следует определить после приема двух или трех начальных доз препарата. В последующем МНО необходимо определять ежедневно или 1 раз в несколько дней до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2—3 раза в неделю на протяжении 1—2 нед. После достижения стабильных терапевтических значений МНО следует определять каждые 4 нед, а в последующем при отсутствии существенных изменений состояния пациента, характера питания и сопутствующего лечения — каждые 3 мес. Более частая оценка целесообразна у больных со значительными колебаниями показателя. Если требуется коррекция (увеличение или уменьшение) дозы препарата, следует повторить цикл более частого определения МНО, пока снова не будут достигнуты стабильные значения показателя. Общие принципы подбора дозы варфарина** приведены в табл. 13.

Таблица 13. Алгоритм подбора дозы АВК на примере #варфарина** [1, 372—374]

Важнейший показатель, характеризующий эффективность и безопасность длительного использования АВК, — время нахождения МНО в границах целевого диапазона, которое должно превышать 60—70%. Для более успешного поддержания стабильного уровня антикоагуляции при длительном использовании АВК рекомендуются определение МНО самим пациентом (при наличии у него портативного прибора), контроль МНО в антикоагулянтном кабинете или клинике, внедрение компьютерных систем централизованного мониторинга пациентов, принимающих АВК, а также формирование приверженности пациентов к терапии АВК в виде обучения в школах варфаринотерапии [372—374]. Если у больных с подобранной дозой АВК МНО выходит за границы терапевтического диапазона, необходимо выявить и по возможности устранить возможные причины (неточность определения МНО, интеркуррентные заболевания, выраженные изменения в диете, употребление алкоголя, прием препаратов, влияющих на эффективность варфарина**, недостаточная приверженность лечению). Если при регулярном приеме варфарина** МНО не достигает нижней границы терапевтического диапазона, обычно достаточно увеличить совокупную недельную дозу на 10—20% и чаще контролировать МНО, пока оно не стабилизируется. В отдельных случаях более высокая доза варфарина** может быть дана однократно с последующими более частыми определениями МНО и изменением общей недельной дозы или без него.

3.2.6. Лекарственные препараты для продленной антикоагулянтной терапии

3.2.6.1. Рекомендуемые лекарственные препараты для продленной антитромботической терапии

— В качестве лекарственных средств для продленной АКТ предпочтение рекомендуется отдавать прямым оральным антикоагулянтам [319].

УДД 1 (УУР A)

Комментарий: для продленного лечения (вторичной профилактики) ТГВ могут быть использованы АВК, дабигатрана этексилат**, ривароксабан**, апиксабан**. В качестве альтернативы пероральным антикоагулянтам мог применяться #сулодексид и #ацетилсалициловая кислота** в дозе 100 мг [315—317, 319].

3.2.6.2. Сравнение лекарственных препаратов для продленной антитромботической терапии

Предложенные для продленной терапии ВТЭО антитромботические препараты (АТХ-группа: антитромботические средства, B01A) в рамках проведенных клинических исследований сравнивали преимущественно с отсутствием терапии или плацебо: АВК против плацебо [375, 376], апиксабан** против плацебо [313], ривароксабан** против плацебо [342], эдоксабан против плацебо [377], дабигатрана этексилат** против плацебо [378], ацетилсалициловая кислота** против плацебо [316], сулодексид против плацебо [379] или между собой в разных режимах. По результатам исследований были опубликованы метаанализы, демонстрирующие, что использование оральных антикоагулянтов (АВК и ПОАК) снижает риск рецидива ВТЭО в среднем на 80%, в то же время применение сулодексида ассоциируется со снижением риска только на 50%, ацетилсалициловой кислоты** — на 30% (табл. 14) [319]. Важно отметить, что применение АВК с заниженным целевым диапазоном МНО (1,5—2,0) ассоциируется с умеренным снижением риска рецидива ВТЭО на 60% наряду с увеличением угрозы большого кровотечения в 3 раза, что соответствует таковой при использовании полной лечебной дозы с достижением целевого диапазона МНО 2,0—3,0. Эти данные можно использовать с целью индивидуального подбора препарата для продленной терапии на основании личной оценки пользы и риска.

Таблица 14. Риск развития рецидива ВТЭО и большого кровотечения при использовании антикоагулянтов и прочих антитромботических препаратов при сравнении с плацебо (отсутствием лечения) в рамках продленной терапии [319]

Примечания. Н/д — нет данных, риск не рассчитан, так как в исследованиях по изучению сулодексида не было зарегистрировано больших кровотечений.

3.2.6.3. Нефракционированный гепарин

НФГ** (АТХ-группа: группа гепарина B01AB, гепарин натрия**) является наиболее непредсказуемым среди всех антикоагулянтов, поэтому назначается в терапевтической дозе только при возможности регулярного лабораторного мониторинга свертываемости крови (через 4—6 ч после каждой инъекции) при начальной и длительной терапии, но не используется на этапе продленного лечения. При внутривенном введении оптимальная длительность лечения НФГ** не установлена, так как пациентов с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого риска смерти или находящихся в критическом состоянии, исключали из большинства исследований. В исследовании PEITHO в группе пациентов с ТЭЛА промежуточного и высокого риска смерти, получавших только НФГ**, среднее время между рандомизацией и летальным исходом или декомпенсацией кровообращения составило 1,79±1,60 сут [355]. Поэтому представляется разумным использовать у таких пациентов инфузии НФГ** до стабилизации состояния, но не менее чем на 2—3-и сутки, после чего они могут быть переведены на оральные антикоагулянты (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA; АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF; АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE). Если планируется перевод на АВК, то оральный антикоагулянт назначают сразу после стабилизации состояния, а введение гепарина прекращают после достижения устойчивого значения МНО в пределах целевого диапазона 2,0—3,0 (т.е. когда при определении МНО с периодичностью 1 раз в сутки будут получены подряд два одинаковых результата).

3.2.6.4. Гепарины низкомолекулярные

НМГ (далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07).

— НМГ рекомендуется рассмотреть в качестве основных лекарственных препаратов для продленной АКТ у пациентов с ограничениями к применению ПОАК [92, 215, 380—382].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: до настоящего времени назначение НМГ остается приемлемым вариантом продленной АКТ ВТЭО [92, 215]. Препараты вводят в полных лечебных или редуцированных (50—75% от полной лечебной) дозах (см. табл. 11), лечение ими не требует рутинного лабораторного мониторинга, что позволяет продолжать использование после выписки из стационара. По данным метаанализов, продленное применение НМГ в сравнении с АВК ассоциируется с тенденцией к снижению риска рецидива ВТЭО и развития большого кровотечения [381], а также позволяет улучшить реканализацию пораженных вен и уменьшить вероятность развития ПТБ, в том числе венозной трофической язвы [382]. Следует учитывать, что при длительном применении НМГ увеличивается вероятность развития таких осложнений, как остеопороз и ГИТ [383, 384]. В связи с этим общепринятой тактикой является перевод пациентов, нуждающихся в длительной терапии, на оральные антикоагулянты. НМГ остаются предпочтительными при лечении пациентов с ТГВ и онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, внутрипросветными опухолями мочеполовой системы, при наличии тромбоцитопении, клинически значимой печеночной или почечной недостаточности, при использовании химиотерапевтических препаратов, влияющих на активность P-гликопротеина и/или ферментов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а также при других заболеваниях и состояниях, которые могут влиять на всасывание и метаболизм ПОАК. В таких ситуациях НМГ могут применяться в качестве основного средства для продленной терапии или в качестве временной альтернативы оральным антикоагулянтам на период, когда использование последних ограничено.

3.2.6.5. Прямые ингибиторы фактора Xa

Прямые ингибиторы фактора Xa (апиксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) и прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат**, АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE07).

— ПОАК рекомендуются в качестве основных лекарственных препаратов для продленной АКТ [148, 313, 314, 342, 378].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: для продленной АКТ апиксабан** применяется в редуцированной дозе 2,5 мг 2 раза в день спустя 6 мес от момента начала лечения. Исследование AMPLIFY Extension показало, что использование апиксабана** в редуцированной дозировке снижает вероятность рецидива ВТЭО на 81% без увеличения опасности развития больших кровотечений и НКЗК в сравнении с плацебо [313].

Для продленной терапии ривароксабан** может применяться в дозе 20 или 10 мг 1 раз в сутки спустя 6 мес от момента начала лечения. Исследование EINSTEIN Extension показало, что ривароксабан** в дозировке 20 мг снижает вероятность рецидива ВТЭО на 82% без увеличения опасности развития больших кровотечений в сравнении с плацебо [342]. В исследовании EINSTEIN Choice обе дозировки ривароксабана**, 20 и 10 мг, снизили риск рецидива ВТЭО на 66 и 74% соответственно без увеличения опасности развития больших кровотечений и НКЗК в сравнении с ацетилсалициловой кислотой** в дозе 100 мг [314].

Для продленной терапии эдоксабан может применяться в дозе 60 мг 1 раз в сутки с возможностью ее снижения до 30 мг 1 раз в сутки у отдельных групп пациентов (см. табл. 12). В исследовании Hokusai VTE у пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА (n=8292) эдоксабан продемонстрировал «не меньшую эффективность» по сравнению с варфарином в качестве препарата для профилактики рецидивов ВТЭО при значимо меньшей частоте больших и клинически значимых кровотечений на 55% [338].

Следует иметь в виду, что пациентов с высоким риском возникновения кровотечения и рецидива ВТЭО не включали в исследования продленной АКТ.

Для продленной терапии оральный ингибитор тромбина дабигатрана этексилат** применяется в полной лечебной дозировке 150 мг 2 раза в сутки с возможностью ее снижения до 110 мг 2 раза в сутки у отдельных подгрупп пациентов (см. табл. 12). Исследования RE-MEDY и RE-SONATE показали, что дабигатрана этексилат** обладает не меньшей эффективностью в сравнении с АВК, но характеризуется улучшенным профилем безопасности, снижая риск развития комбинации больших кровотечений и НКЗК на 46% [378]. В сравнении с плацебо дабигатрана этексилат** снизил риск рецидива ВТЭО на 92% без увеличения угрозы развития больших кровотечений.

3.2.6.6. Антагонисты витамина K

АВК (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA).

— При выборе лекарственных препаратов для продленной АКТ рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК (дабигатрана этексилат**, АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE07 апиксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03), а не АВК [84, 85, 319].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: при продленной терапии применяют стандартные дозировки АВК с достижением целевого диапазона МНО 2,0—3,0. Следует особо отметить, что заведомое снижение целевого диапазона не рекомендуется, т.к. подобный подход не влияет на риск развития больших кровотечений, но существенным образом уменьшает эффективность вторичной профилактики ВТЭО (см. табл. 14) [319].

3.2.6.7. Салициловая кислота и ее производные

Салициловая кислота и ее производные (АТХ-группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC).

— Препараты ацетилсалициловой кислоты** (АТХ-группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC) не рекомендуются в качестве средств для продленной антитромботической терапии у пациентов с ВТЭО [314—317, 319].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: еще с 1980-х годов ацетилсалициловую кислоту** рассматривали как альтернативный препарат для вторичной профилактики ВТЭО благодаря низкой стоимости, благоприятному профилю побочных эффектов, удобной дозировке и относительно низкому риску кровотечения. Эта возможность была изучена в исследовании WARFASA. Всего 402 пациента с первым неспровоцированным эпизодом ВТЭО, завершившие терапию антикоагулянтами через 6—18 мес, были рандомизированы на группы для приема ацетилсалициловой кислоты** 100 мг однократно в сутки или плацебо с периодом наблюдения в течение 2 лет. Рецидивы ВТЭО отмечали реже в группе ацетилсалициловой кислоты** (6,6% против 11,2%; ОР 0,58; 95% ДИ 0,36—0,93). В каждой группе у одного пациента развилось большое кровотечение [316]. В другое исследование ASPIRE, оценившее влияние ацетилсалициловой кислоты** на риск рецидива ВТЭО, было включено 822 пациента с первым неспровоцированным тромботическим эпизодом, которые завершили курс АКТ и были рандомизированы на группы для приема ацетилсалициловой кислоты** в дозе 100 мг или плацебо 1 раз в сутки с последующим наблюдением до 4 лет. У пациентов в группе ацетилсалициловой кислоты** частота рецидива ВТЭО составила 4,8% в год, тогда как в группе плацебо — 6,5% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,52—1,05). Таким образом, применение ацетилсалициловой кислоты** в сравнении с плацебо не уменьшило вероятность повторного венозного тромбоза, но снизило шанс возникновения больших сердечно-сосудистых осложнений (ВТЭО, инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых осложнений) на 34% без влияния на опасность возникновения больших кровотечений [315]. Данные исследований WARFASA и ASPIRE были объединены в самостоятельный анализ INSPIRE, который показал, что ацетилсалициловая кислота** снижает риск рецидива ВТЭО на 32% (5,1% против 7,5%; ОР 0,68; 95% ДИ 0,51—0,90) и риск больших сердечно-сосудистых осложнений на 34% (5,7% против 8,7%; ОР 0,66; 95% ДИ 0,50—0,86) без увеличения угрозы возникновения больших кровотечений [317]. Между тем в рамках исследования EINSTEIN Choice обе дозы ривароксабана** (20 и 10 мг) продемонстрировали эквивалентную безопасность по частоте развития больших кровотечений и НКЗК, но существенное преимущество по эффективности в сравнении со 100 мг ацетилсалициловой кислоты** [314]. Таким образом, при вторичной профилактике ВТЭО преимущество ацетилсалициловой кислоты** в виде относительно невысокого числа больших кровотечений продемонстрировано не было. Поэтому рутинное применение препарата следует признать нецелесообразным в связи с наличием более эффективной альтернативы.

3.2.6.8. Сулодексид

Сулодексид (АТХ-группа: группа гепарина, B01AB11).

— У пациентов с высоким риском геморрагических осложнений и сохраняющимся риском рецидива ВТЭО или отказе от продолжения применения ПОАК для продленной АКТ рекомендуется применение #сулодексида [320, 379, 385].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: сулодексид является альтернативным средством продленной терапии и вторичной профилактики ВТЭО. Он представляет собой природный гликозаминогликан с антитромботическими и профибринолитическими свойствами, в меньшей степени воздействующий на систему гемостаза, что определяет минимальный риск геморрагических осложнений. Антитромботический эффект сулодексида связан с эндотелиопротективным действием. Эффективность и безопасность препарата для вторичной профилактики ВТЭО изучена в исследовании SURVET, включавшего 615 пациентов с неспровоцированным ТГВ, которые получали терапию антикоагулянтами в течение 3—12 мес. Пациентов рандомизировали в группы для получения сулодексида по 500 ЛЕ дважды в день или плацебо в течение 2 лет. Рецидив ВТЭО развился у 15 из 307 пациентов, получавших сулодексид (4,9%; 95% ДИ 2,9—8,1) и у 30 из 308 пациентов, получавших плацебо (9,7%; 95% ДИ 6,8—13,7), что соответствует снижению риска на 51% (ОР 0,49; 95% ДИ 0,27—0,92). При этом больших кровотечений не было ни в одной из групп. Следует отметить, что только у 8% пациентов в этом исследовании имелась ТЭЛА [379]. В рамках метаанализа были оценены данные по сулодексиду для вторичной профилактики ВТЭО, учитывая исследование SURVET и три других работы, в которых суммарно включили 1461 пациента. Было установлено, что сулодексид снижает риск рецидива ВТЭО на 49% (ОР 0,51; 95% ДИ 0,35—0,74) и риск тромбоза поверхностных вен на 59% (ОР 0,41; 95% ДИ 0,22—0,76). Общая частота кровотечений в группе сулодексида составила 0,28%, в контрольной группе — 1,60% [320]. По результатам другого сетевого метаанализа (18 РКИ и 7 наблюдательных исследований) было установлено, что пролонгированная терапия сулодексидом существенно снижает риск развития большого кровотечения в сравнении с применением ацетилсалициловой кислоты**. Также сулодексид является наиболее безопасным препаратом в отношении риска развития клинически значимого кровотечения по сравнению с ацетилсалициловой кислотой**, ПОАК и АВК. Более того, применение сулодексида ассоциируется с минимальным риском смерти от любой причины и смерти от ВТЭО, ТЭЛА, инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Было установлено, что сулодексид более эффективен в отношении риска развития рецидива ТГВ и ТЭЛА по сравнению с ацетилсалициловой кислотой**. Использование ПОАК является эффективным в плане снижения рецидива ВТЭО, тем не менее терапия сулодексидом показала сопоставимые данные с АВК в отношении первичных и вторичных исходов [385]. Представляет интерес тот факт, что сулодексид не увеличивает риск кровотечения, уменьшает смертность, а по частоте развития побочных эффектов сопоставим с плацебо. На сегодняшний день применение сулодексида в рамках продленной терапии ВТЭО изучено для дозы 500 ЛЕ (2 таб. по 250 ЛЕ) 2 раза в сутки, которую следует использовать по названным показаниям не ранее чем через 3 мес терапии антикоагулянтами.

3.3. Хирургические и эндоваскулярные вмешательства при тромбозе глубоких вен. Общие положения

Целями хирургических и эндоваскулярных вмешательств при ТГВ являются профилактика ТЭЛА и/или профилактика развития ПТБ тяжелой степени [1, 386, 387]. Хирургические и эндоваскулярные вмешательства являются дополнением к АКТ. При рассмотрении методов хирургического лечения ТГВ необходимо учитывать механизм тромбообразования: восходящий из глубоких вен голени с проксимальным распространением, и нисходящий, который на фоне экстра- или интравазальной компрессии нижней полой или подвздошных вен носит противоположный по направлению характер с вторичным вовлечением более дистальных вен [1, 386, 387].

Хирургические методы должны применяться в условиях стационара с палатой интенсивной терапии, сердечно-сосудистыми хирургами или специалистами по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению.

3.3.1. Инструментальные методы диагностики перед хирургическим лечением тромбоза глубоких вен

— Пациентам с ТГВ перед хирургическим лечением рекомендуется дополнительно выполнить триплексное сканирование НПВ (A04.12.015.001), подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное) или КТ-венографию (компьютерно-томографическая ангиография сосудов нижних конечностей (A06.12.053) или МР-венографию (магнитно-резонансная венография (одна область) (A05.12.005)) для определения уровня и характера проксимальной границы тромба [388—391].

УУД A (УУР 1)

Комментарий: по сравнению с МСКТ-венографией УЗДС имеет среднюю чувствительность и специфичность 97 и 94% со средними положительными и отрицательными прогностическими значениями 97 и 98% для симптоматического проксимального ТГВ [388]. К сожалению, при ультразвуковом осмотре адекватная визуализация подвздошных вен снижена у тучных пациентов и у неподготовленных больных из-за пневматизации кишечника. Проксимальную границу тромба при поражении подвздошных вен удается выявить лишь в 23% случаев [389]. Объединенный анализ 13 исследований, сравнивающих МСКТ с ультразвуковым исследованием или венографией, показал общую чувствительность и специфичность 95,9% и 95,2% соответственно для выявления ТГВ [391]. МР-венография также продемонстрировала свою точность при диагностике ТГВ. Метаанализ 14 исследований с использованием различных методов МРТ, по сравнению с венографией или ультразвуковой визуализацией, продемонстрировал чувствительность и специфичность 95,7 и 92,9% соответственно [390].

3.3.2. Профилактика тромбоэмболии легочных артерий во время хирургического или эндоваскулярного лечения тромбоза глубоких вен

— Рутинная установка временного кава-фильтра или баллонная окклюзия НПВ перед эндоваскулярным лечением ТГВ пациентов с ТГВ дистальнее НПВ не рекомендуется [267, 392—397].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: по данным систематического обзора, включившего 19 РКИ, 1943 пациентов с острым проксимальным ТГВ, объединенные результаты катетерного тромболизиса (КТЛ) и фармакомеханической тромбэктомии (ФМТ) не продемонстрировали увеличение частоты ТЭЛА (ОР 1,01; 95% ДИ 0,33—3,05) и летального исхода (ОР 0,76; 95% ДИ 0,31—1,89) [267]. Частота ТЭЛА во время КТЛ не превышает таковую при стандартной АКТ [392, 394, 395, 397, 398]. В двух исследованиях, сравнивающих результаты лечения 103 пациентов, которым выполняли только КТЛ, и 69 пациентов, у которых КТЛ дополняли другими методами дезобструкции, не было выявлено никаких симптомов ТЭЛА [393, 399]. Среди 473 пациентов, включенных в Национальный венозный регистр США, у пациентов без имплантации кава-фильтра, ТЭЛА возникла только у 1%. Примечательно, что 71% процедур КТЛ выполнялось при распространении тромба на подвздошно-бедренный сегмент, а 15% — на НПВ [400]. Эти риски аналогичны рискам, наблюдаемым у пациентов, получающих обычную АКТ, и не требует рутинной установки фильтра НПВ.

— Рекомендуется рассмотрение целесообразности установки временного кава-фильтра или проведения баллонной окклюзии НПВ у пациентов со сниженным кардиопульмонарным резервом перед эндоваскулярным или хирургическим лечением ТГВ [399, 401—404].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: пациенты с тромбом в НПВ, подвергающиеся КТЛ и ФМТ, часто считаются подверженными более высокому риску ТЭЛА и требуют рассмотрения возможности установки извлекаемого кава-фильтра [399, 401—403]. К сожалению, имеется мало достоверных данных, подтверждающих или опровергающих эту гипотезу. В одном исследовании среди 68 пациентов, перенесших различные фармакологические (40%), механические (17%) и фармакомеханические процедуры, не было симптоматической перипроцедурной ТЭЛА, несмотря на то что только у 20% из них был установлен кава-фильтр [399]. При этом нельзя исключить напрасное установление кава-фильтров даже если учитывать, что 30% пациентов имели распространение ТГВ на НПВ. В другой небольшой серии, включающей 85 пациентов, сообщалось о наличии бессимптомных эмболов, попавших в фильтр НПВ, на фоне проведенного КТЛ или ФМТ с вовлечением НПВ и без него. Однако также очевидно, что симптоматическая ТЭЛА может редко, но существенно осложнять эти процедуры, омрачая результаты общей выборки [404]. Учитывая, что имеется мало достоверных данных о риске ТЭЛА при использовании относительно новых катетерных методов венозной дезобструкции, представляется разумным считать этот вопрос нерешенным и, по крайней мере, рассмотреть относительный баланс пользы и риска в ситуациях потенциально высокого риска.

3.4. Хирургическая и эндоваскулярная дезобструкция венозного русла

3.4.1. Цель дезобструкции глубоких вен

— Основной целью дезобструкции венозного русла при ТГВ рекомендуется считать предупреждение развития тяжелых форм ПТБ [84, 85, 387, 405—407].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: дезобструкцию при проксимальных ТГВ применяют в рамках стратегии раннего удаления тромба, которая была разработана и внедрена в начале XXI века [85, 387, 405]. Ее целью служит профилактика тяжелых форм ПТБ. В последние 10—15 лет ведущие специализированные хирургические сообщества рекомендовали раннее удаление тромба, при этом уровни доказательности были разными. В настоящий момент отношение к этому подходу сдержанное и максимально индивидуализированное [85]. Необходимым условием для дезобструкции является соответствующая техническая и методологическая база медицинского учреждения: наличие рентген-операционной с возможностью выполнения флебографического контроля на всех этапах вмешательств, использование внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) при необходимости; наличие опытных рентгенэндоваскулярных специалистов, специальной аппаратуры и расходного материала, позволяющих эффективно и безопасно выполнять как саму процедуру дезобструкции глубоких вен, так и устранять остаточные стенозы магистральных вен с помощью ангиопластики и венозного стентирования, необходимость в проведении которых возникает у 17—80% больных [84, 85, 387, 405, 406].

3.4.2. Показания к дезобструкции венозного русла

— Пациентам с подвздошно-бедренным ТГВ и давностью симптомов до 28 сут (в зависимости от метода пособия) рекомендуется выполнение ранней хирургической дезобструкции с целью снижения риска развития ПТБ в отдаленном периоде [85, 267—269, 274, 330, 394—398].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: несмотря на очевидные преимущества ранней дезобструкции при илиофеморальном ТГВ, одним из ключевых факторов, ограничивающих более широкое ее применение, служит достаточно высокая частота возникновения больших кровотечений. По данным метаанализа 4 РКИ (TORPEDO, CaVenT, ATTRACT, CAVA), высок кумулятивный риск развития больших кровотечений (ОР 5,68; 95% ДИ 1,27—25,33; p=0,02) [85]. С другой стороны, имеются данные об эффективности этого вмешательства в отношении предотвращения средних и тяжелых форм ПТБ (ОР 0,59; 95% ДИ 0,44—0,80; p<0,001). Поэтому дезобструкцию оптимально предлагать пациентам с высоким риском развития ПТБ (протяженное тромботическое поражение, локализация проксимальной части тромба), с высокими шансами на успех, ранними сроками заболевания (до 28 сут с момента начала тромбообразования), при низком риске кровотечений [269].

— При наличии технических условий, квалифицированного персонала, владеющего соответствующими методами, у пациентов с синей флегмазией, с развитием ишемических расстройств в нижней конечности рекомендуется рассмотреть методы хирургической дезобструкции [267, 274, 330, 394—398, 408, 409].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: распространенный тромбоз с практически полной обструкцией венозного кровотока, который получил название «синяя флегмазия», сопровождается массивным отеком, цианозом кожных покровов, интенсивным болевым синдромом. В наиболее тяжелых случаях синей флегмазии при тромбозе всех коллатеральных путей оттока и сосудов микроциркуляторного русла развивается гангрена нижней конечности.

— Пациентам с бедренно-подколенным тромбозом и дистальным ТГВ хирургическая или эндоваскулярная дезобструкция не рекомендуется [275, 330].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: в дополнительном анализе подгруппы РКИ ATTRACT, которая включила 300 пациентов с бедренно-подколенным ТГВ, в период от 6 до 24 мес между группами ФМТ и без ФМТ не было различий по частоте развития и тяжести проявлений ПТБ (по шкале Виллальты (Villalta) (Приложение Г12) ≥5: ОР 0,97; 95% ДИ 0,75—1,24); по частоте развития среднетяжелой ПТБ (по шкале Виллальты ≥10: ОР 0,93; 95% ДИ 0,57—1,52); по частоте развития тяжелых форм ПТБ; согласно неспецифическим и веноспецифическим опросникам качества жизни (p>0,5 для всех сравнений). Также через 10 и 30 сут не было разницы в уменьшении боли в ногах или отека нижних конечностей между группами лечения. В период до 10 сут лечения большое кровотечение произошло у 3 пациентов в группе ФМТ, в группе АКТ таковых не было (p=0,06). В этот же период любое кровотечение произошло в 8 случаях против 2 в группе без ФМТ (p=0,032). По частоте рецидива ВТЭО межгрупповых различий не получено (p=0,24) [275].

В дополнительном анализе качества жизни по общей выборке исследования ATTRACT у пациентов с ТГВ бедренно-подколенного сегмента показатели изменений качества жизни по сравнению с исходным уровнем по всем опросникам были одинаковыми в группах с ФМТ и без ФМТ [330].

3.4.3. Стратегия раннего удаления тромба

— В качестве первой линии хирургического лечения пациентов с ТВГ рекомендовано применять эндоваскулярные катетерные вмешательства, такие как КТЛ, фармакомеханическая или механическая тромбэктомия [85, 408, 410, 411].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: по результатам метаанализа, включающего 4 РКИ (TORPEDO, CaVenT, ATTRACT, CAVA), эффективность стратегии раннего удаления тромба методами чрескожного тромболизиса и ФМТ очевидна, что подтверждается снижением относительного риска развития тяжелых форм ПТБ (ОР 0,59; 95% ДИ 0,44—0,80; p<0,001), так же из-за широкого доверительного интервала показана лишь тенденция снижения частоты любой ПТБ (ОР 0,67; 95% ДИ 0,45—1,0; p=0,005). Риск больших кровотечений так же увеличивается в группе тромболитической терапии (ОР 5,68; 95% ДИ 1,27—25,33; p=0,02) [85].

— В качестве второй линии хирургического лечения пациентов с ТВГ рекомендовано применять открытые хирургические вмешательства [408].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: по данным систематического обзора, открытая хирургическая тромбэктомия в сравнении с терапией антикоагулянтами ассоциируется со снижением риска ПТБ на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52—0,87), снижением риска формирования рефлюкса по глубоким венам на 32% (ОР 0,68; 95% ДИ 0,46—0,99) и тенденцией к уменьшению риска сохранения резидуальной венозной обструкции (ОР 0,844; 95% ДИ 0,60—1,19) [408]. Качественные исследования, касающиеся эффективности и безопасности открытой хирургии у больных с ТГВ, весьма ограничены по объему. В шведском РКИ сравнивали результаты лечения 13 пациентов, которым выполнена открытая тромбэктомия, с последующим назначением антикоагулянтных препаратов и 17 пациентов с острым подвздошно-бедренным ТГВ, которые в качестве лечения использовали только АКТ. Проходимость вен через 10 лет была значительно лучше в хирургической группе по сравнению с консервативной (83% против 41% соответственно). Кроме того, в группе пациентов, перенесших оперативное пособие, наблюдалось уменьшение отека нижних конечностей (71% против 46%) и частоты развития трофических язв (18% против 8%). С целью предупреждения ретромбоза объем оперативного вмешательства включал формирование артериовенозной фистулы [410]. Имеется всего одно небольшое прямое сравнительное исследование открытых хирургических вмешательств и чрескожных манипуляций, в котором продемонстрирована сопоставимая эффективность хирургической тромбэктомии с тромболизисом, при том что стентирование выполнялось во всех случаях. Через 2 года у 85% пациентов в группе хирургической тромбэктомии и у 87% больных в группе тромболизиса не развилась ПТБ [411].

— У пациентов с тромбозом подвздошного сегмента при наличии противопоказаний к тромболитической терапии рекомендуется выполнение механической тромбэктомии или открытой хирургической тромбэктомии [410, 412—419].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: доказательства эффективности катетерной механической тромбэктомии в отношении илиофеморального ТГВ ограничены по качеству. В метаанализе, в который включены 16 ретроспективных исследований, в общей сложности сообщается о результатах лечения проксимального ТГВ у 481 пациента. Применяли различные тромболитические препараты (АТХ-группа: ферментные препараты, B01AD), дозировки и устройства. Восстановление 82—100% просвета вены (степень II или III) произошло у 83—100% пациентов. Все различные устройства оказались безопасными, не было зарегистрировано случаев смерти или инсультов, связанных с процедурами. Частота симптоматической ТЭЛА была менее 1%. О кровотечениях сообщалось в 6 из 16 исследований, переливание крови потребовалось 4—14% пациентов [412]. По данным другого метаанализа, применение механической тромбэктомии в сравнении с КТЛ ассоциировалось со значительным снижением риска геморрагических осложнений параллельно с улучшенным сохранением проходимости вен через 6 мес наблюдения [419]. Несмотря на свою травматичность, открытая тромбэктомия восстанавливает проходимость вен и, возможно, снижает частоту развития ПТБ в сравнении с АКТ. Данное вмешательство применимо у тщательно отобранных пациентов с илиофеморальным и илиокавальным ТГВ [410, 413—418].

— У пациентов с тромбозом илиокавального сегмента при невозможности проведения эндоваскулярных методов дезобструкции рекомендуется рассмотреть целесообразность открытой хирургической тромбэктомии [408, 410, 413—418].

УУР A (УДД 2)

— Пациентам с ТГВ для оценки эффективности технического результата хирургического лечения ТГВ рекомендуется рассмотреть целесообразность использования шкал оценки тромботической нагрузки (Приложения Г13—Г17) [400, 420].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: изменение тромботической нагрузки в результате хирургического лечения острого ТГВ позволяет объективизировать результаты.

Система оценки Marder: субстрат оценки — флебография, анализ 7 анатомических сегментов, максимальный счет — 40 баллов, сокращенная версия — 28 баллов. Оценка объема тромбоза базируется на отношении площади проекции тени тромба к площади венозного сегмента, баллы в сегменте — от 4 до 10. Недостатки: субъективности оценки площади проекций, отсутствие оценки НПВ, объединение подвздошных вен в один сегмент, отсутствие оценки глубокой бедренной вены, мышечных и берцовых вен голени (Приложение Г13).

Система оценки Arnesen H, субстрат оценки — флебография, анализ 7 анатомических сегментов, максимальный счет — 30 баллов. Оценка одного сегмента по длине тромба, степени стеноза или окклюзии. В сегменте возможно от 0 до 3 баллов. Недостатки: отсутствие оценки НПВ, глубокой бедренной вены, мышечных и берцовых вен, объединение подвздошных вен в один сегмент, субъективность оценки длины тромба (Приложение Г14).

Система счета тромботической нагрузки группы специалистов из нескольких научных сообществ под председательством John M. Porter «Scoring system of a subcommittee of venous disease». Субстрат оценки — флебография, анализ 17 сегментов, объединенных в 6 анатомических областей глубоких вен и 2 сегмента поверхностных вен. Оценка венозного сегмента основана на двух переменных — длина тромба и степень стеноза или окклюзия. Максимальный счет в полной версии — 24 балла, сокращенной — 18. Недостатки: объединение подвздошных вен, бедренных вен, вен голени, субъективность оценки длины тромба (Приложение Г15).

Система O. Björgell, субстрат оценки — флебография, рекомендована авторами для оценки ультразвукового исследования, ВСУЗИ, МРТ или компьютерной томографии. Максимальный счет — 42 балла. Включает оценку 14 венозных сегментов глубоких вен. Оценка сегмента базируется только на длине тромба по отношению к длине сегмента от 0 до 3 баллов. Парная, или двойная вена, оценивается как один сегмент. Разработан коэффициент перевода баллов из шкалы Marder. Недостаток: не учитываются поверхностные вены, наличие полной окклюзии, субъективность оценки длины тромба (Приложение Г16).

Система C. Protack, субстрат оценки — флебография. Максимальный счет — 14 баллов. Оценка сегмента по 3-балльной шкале — полное открытие вены, частичное открытие вены, полная окклюзия. Недостатки: не оцениваются глубокая бедренная вена, вены дистальнее подколенной вены (Приложение Г17).

Наиболее полной по охвату венозных сегментов является система O. Björgell, наиболее легкой в воспроизведении оценки тромботического распространения в одном анатомическом сегменте является система C. Protack, которую легко воспроизводить в рутинной хирургической практике.

3.4.4. Способы эндоваскулярной дезобструкции венозного русла

— У пациентов с ТГВ при наличии показаний к эндоваскулярной дезобструкции рекомендуется использовать следующие методики: КТЛ, фармакомеханическая или механическая катетерная тромбэктомия [85, 410, 411].

УРР C (УДД 5)

Комментарий: КТЛ проводят, установив катетер с множественными отверстиями для высвобождения тромболитического препарата непосредственно в тромб [85, 269, 387, 405, 406, 421]. Доступ может быть осуществлен как прямым способом, так и под контролем ультразвукового исследования через подколенную или берцовые вены. Внутритромботическое введение лекарственного препарата может осуществляться как постоянной инфузией, так и пульсирующим способом («спрей»-методика). В качестве тромболитических препаратов используют тканевой активатор плазминогена** (АТХ-группа: ферментные препараты, B01AD02). Общая длительность КТЛ варьирует от 24—72 ч, в зависимости от объема тромботического поражения, скорости лизиса. Флебографию повторяют каждые 12 ч, меняя позицию катетера по мере лизиса тромбов. Контрольное исследование по окончании КТЛ осуществляют для оценки результата и выявления остаточных стенозов магистральных вен с проведением их ангиопластики и стентирования при необходимости [85, 387, 405, 406].

Усиленный ультразвуком КТЛ основан на комбинации ультразвукового мини-трансдьюсера с инфузионным катетером для тромболизиса [85, 387, 422]. При этом ультразвуковые волны, генерируемые во время тромболизиса, увеличивают площадь соприкосновения литического агента с фибрином и ускоряют процесс тромболизиса. По результатам отдельных исследований, преимущества ультразвукового усиления при КТЛ неочевидны, так как результаты сопоставимы с обычным катетерным тромболизисом [422].

В основе ФМТ заложены комбинация механического разрушения тромба и введение локально литического агента в зону воздействия. При реолитической ФМТ механическое воздействие осуществляется по принципу Бернулли (за счет высокой скорости поступления раствора в катетер создается зона низкого давления и вакуума) с последующей эвакуацией тромбов и введением тромболитического препарата. Процедура занимает значительно меньше времени, чем КТЛ, и сопровождается применением меньших дозировок тромболитических препаратов. По мнению многих авторов, именно за ФМТ будущее [85, 387, 406, 423].

Общим принципом чрескожной катетерной механической тромбэктомии является применение устройств, использующих только механические способы разрушения с или без экстракции тромба и без применения тромболитических препаратов. Предложено достаточно большое количество устройств, которые находятся на разной стадии внедрения в практику. Исследования, изучавшие механические методы, ограничены по качеству, но демонстрируют убедительные результаты [412].

3.4.5. Особенности различных методов эндоваскулярной дезобструкции венозного русла

3.4.5.1. Фармакологический тромболизис

— У пациентов с ТГВ не рекомендуется выполнять системный тромболизис [267, 424, 425].

УУР B (УДД 1)

Комментарий: системный тромболизис при остром ТГВ рутинно не применяется вследствие низкой эффективности и высокой вероятности больших кровотечений. Объединенный анализ 6 рандомизированных сравнительных исследований показал, что системное введение стрептокиназы в бинарной системе оценки (лучше/не лучше) в 3,7 раза эффективнее гепарина при увеличении вероятности большого кровотечения в 2,9 раза [424]. Количественный анализ тромболитических исходов при лечении подвздошно-бедренного тромбоза методом системного введения тканевого активатора плазминогена** (АТХ-группа: ферментные препараты, B01AD02) продемонстрировал полный тромболизис всего у 8,9% и отсутствие эффективности у 33,8% пациентов [425].

— У пациентов с ТГВ не рекомендуется выполнять регионарный тромболизис [267, 424—426].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: под этим видом подразумевается введение тромболитического препарата в свободный от тромбоза венозный сегмент, без установки катетера в тромботические массы. Данные хорошего качества по регионарному тромболизису существенно ограниченны. Результаты Кохрейновского обзора свидетельствуют, что регионарный тромболизис в сравнении с АКТ улучшает реканализацию вены (ОР 10; 95% ДИ 1,33—75,23), по результатам двух исследований, регионарный тромболизис не увеличивает риск кровотечений (ОР 4; 95% ДИ 0,46—34,75). В период 6—60 мес регионарный тромболизис не изменяет риск развития ПТБ (ОР 0,65; 95% ДИ 0,4—1,04), не изменяет относительный риск развития трофических язв (ОР 1,00; 95% ДИ 0,07—15,00) [426].

— КТЛ рекомендуется выполнять при отсутствии противопоказаний отобранным пациентам, соответствующим следующим критериям: вовлечение подвздошного сегмента, продолжительность симптомов ТГВ не более 21 сут, физическая активность пациента с приемлемой прогнозируемой продолжительностью жизни [395, 408, 426].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: в РКИ CaVenT рандомизированы 209 пациентов с впервые возникшим илиофеморальном ТГВ и длительностью симптомов 21 сут. Продемонстрирована существенно меньшая частота развития ПТБ в группе, где применен КТЛ, в сравнении со стандартной АКТ при сроке наблюдения 24 мес (ОР 41,1%; 95% ДИ 31,5—51,4; и 55,6%; 95% ДИ 45,7—65,0; p=0,047 соответственно). Полное открытие просвета илиофеморального сегмента глубоких вен через 6 мес зафиксировано у 65,9% пациентов в группе, где использовали КТЛ, в сравнении с 47,4% в группе контроля (p=0,012). В общей сложности КТЛ осложнился кровотечениями у 20 больных, из которых у 3 отмечено возникновение больших кровотечений (гематома передней брюшной стенки, кровотечение в глубокий компартмент голени и гематома в месте паховой пункции) и 4 клинически значимых кровотечения. При этом риск ТЭЛА, инсульта и интракраниального кровотечения не увеличивался [395].

По результатам систематического обзора, ранние результаты КТЛ превосходят стандартную АКТ в сроке до 1 мес по критерию «любое уменьшение тромботической нагрузки» (ОР 35,05; 95% ДИ 2,28—539,63), не превосходят по критерию «полное растворение тромба» (ОР 21,79; 95% ДИ 1,38—343,26), уступают по критерию «риск кровотечений» (малые кровотечения), в основном за счет кровотечения в месте пункции (ОР 7,69; 95% ДИ 0,4—146,9), сопоставимы по риску развития ТЭЛА (ОР 0,32; 95% ДИ 0,01—7,26); среднесрочные результаты (6—60 мес) сопоставимы по риску формирования ПТБ (ОР 0,74; 95% ДИ 0,55—1,00), превосходят по полному открытию просвета вены (ОР 2,52; 95% ДИ 0,52—12,17), превосходят по критерию «отсутствие рефлюкса» (ОР 2,98; 95% ДИ 1,75—5,08), эквивалентны по риску возникновения рецидива ВТЭО (ОР 0,61; 95% ДИ 0,3—1,25); поздние результаты (более 60 мес) превосходят по риску наступления ПТБ (ОР 0,6; 95% ДИ 0,45—0,79), эквивалентны по критерию «полное открытие просвета вены» (ОР 1,11; 95% ДИ 0,94—1,33), эквивалентны по риску развития ВТЭО (ОР 0,63; 95% ДИ 0,34—1,18), сопоставимы по летальности (ОР 0,36; 95% ДИ 0,1—1,3) [426].

Результаты другого систематического обзора свидетельствуют, что КТЛ по сравнению со стандартной АКТ снижает риск развития ПТБ (ОР 0,19; 95% ДИ 0,07—0,48), формирования венозного рефлюкса (ОР 0,21; 95% ДИ 0,09—0,53) и венозной обструкции (ОР 0,35; 95% ДИ 0,17—0,34) [408].

— Перед КТЛ рекомендуется выполнить общий анализ крови (общий (клинический) анализ крови развернутый (B03.016.003)), общий анализ мочи, определить АЛТ, АСТ, креатинин (анализ крови биохимический общетерапевтический (B03.016.004)), АЧТВ (коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (B03.005.006), антитромбин III (определение активности антитромбина III в крови A09.05.047), фибриноген (исследование уровня фибриногена в крови (A09.05.050)), провести тест на беременность (исследование уровня хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в сыворотке крови (A09.05.090)) [204, 395, 397, 427—431].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: перед КТЛ для определения противопоказаний и расчета риска кровотечения необходимо исследование крови и мочи [429].

Наиболее опасным осложнением КТЛ является внутричерепное кровотечение или кровотечение, требующее хирургического вмешательства, прекращения терапии или переливания крови. Частота больших кровотечений при КТЛ колеблется от 2,2 до 3,3% и зависит от соответствия с показаниями и противопоказаниями к проведению тромболизиса [395, 397, 428].

Абсолютные противопоказания к КТЛ включают: активное внутреннее кровотечение или ДВС-синдром, цереброваскулярные события, в том числе транзиторные ишемические атаки, нейрохирургические вмешательства (интракраниальные, спинальные) или травма головы в течение последних 3 мес, известные внутричерепные опухоли, аневризмы и/или сосудистые мальформации, противопоказания к проведению АКТ.

Относительными противопоказаниями являются: сердечно-легочная реанимация, большая операция, родоразрешение, большая травма, биопсия органа, операции на глазах в течение последних 10 сут, неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление выше 180 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление выше 110 мм рт.ст.), большое желудочно-кишечное кровотечение в течение последних 3 мес, известная, тяжелая аллергия на контрастный агент, антикоагулянт или тромболитический препарат, тяжелая тромбоцитопения, известный право-левый сердечный шунт или тромб левых отделов сердца, подозрение на инфицированный венозный тромб, почечная недостаточность средней тяжести или тяжелая беременность или лактация, тяжелые нарушения функции печени, бактериальный эндокардит, диабетическая ретинопатия, геморрагический диатез [395, 427, 430, 431].

— Во время КТЛ рекомендуются динамический контроль уровня гемоглобина, тромбоцитов (общий (клинический) анализ крови развернутый (B03.016.003)) и концентрации фибриногена (исследование уровня фибриногена в крови (A09.05.050)), не реже 1 раза в 24 ч [427, 429].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: лабораторный контроль необходим для динамической оценки риска возникновения кровотечения. При снижении уровня фибриногена менее 1,5 г/л рекомендуется уменьшение скорости введения тромболитического препарата в 2 раза, при снижении уровня фибриногена менее 1 г/л рекомендуется прекращение тромболизиса [427].

— Непрерывно проводить КТЛ рекомендуется не более 96 ч [395, 401, 432].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: по результаты систематического обзора, средняя продолжительность проведения КТЛ составляет 53,4 ч. Увеличение продолжительности манипуляции приводит к повышению частоты кровотечений [395, 401, 432].

— При выполнении КТЛ пункционный доступ в целевые вены рекомендуется выполнять под ультразвуковым контролем [394, 433].

УУР A (УДД 2)

— Для проведения КТЛ рекомендуется применять фармакологические препараты из группы тромболитических препаратов (АТХ-группа: ферментные препараты, B01AD) [395, 428, 434—440].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: В одном сравнительном исследовании, в котором применялись тканевые активаторы плазминогена** (АТХ-группа: ферментные препараты, B01AD02) в дозировке 1 мг/ч в лечении ТГВ 24 нижних конечностей, было продемонстрировано более короткое время лечения для достижения приемлемого эффекта (24 ч против 33 ч; p<0,011) [434].

В другом сравнительном исследовании тканевые активаторы плазминогена** применяли в дозировке 0,5 мг/ч в лечении ТГВ 32 из 38 нижних конечностей, при этом не было продемонстрировано различий в отношении времени инфузии, частоты успеха, частоты осложнений, однако использование тканевых активаторов плазминогена** оказалось менее дорогостоящим [435].

Доза #алтеплазы** (АТХ-группа: ферментные препараты, B01AD02) составляет 1—2 мг/ч, но не должна превышать 2 мг/ч [406, 427, 440]. Препарат разводится на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида** (АТХ-группа: растворы для внутривенного введения, солевые растворы, B05CB01), а скорость введения составляет 100 мл/ч.

— Во время КТЛ рекомендуется применять НФГ** и НМГ [393, 436].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: АКТ при проведении КТЛ обязательна. После окончания тромболитической инфузии показано продолжение АКТ [393, 436]. Антикоагулянты (АТХ-группа: антитромботические средства, B01A) возможно использовать в составе литической смеси через катетер для проведения тромболизиса или отдельно через периферический венозный катетер [429]. Подкожное введение НФГ** исключено из-за сложности дозирования препарата, и это может привести к обширным подкожным кровоизлияниям. Начальная дозировка НФГ** составляет 1000 МЕ/ч с последующей коррекцией дозы для достижения АЧТВ в диапазоне 1,5—2,5 раза выше стартового значения (50—90 с) [393, 395, 436]. Дозировку НМГ рассчитывают по актуальной массе тела пациента в соответствии с официальной инструкцией [393, 395]. На сегодняшний день отсутствуют убедительные данные в отношении оптимального препарата, его дозы и режима введения во время КТЛ. Предлагается применение терапевтических доз НФГ** или субтерапевтических доз НФГ** при использовании #алтеплазы** (АТХ-группа: ферментные препараты, B01AD02).

— Рекомендуется рассмотреть целесообразность применения переменной пневмокомпрессии (ППК) нижних конечностей (A15.12.002.001) во время проведения КТЛ [441].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: в небольшом проспективном исследовании, включившем пациентов с подвздошно-бедренным ТГВ, доказана эффективность ППК как адъювантного метода лечения к КТЛ. ППК обеспечивала более полноценное восстановление просвета вен, снижения частоты развития ПТБ [441].

3.4.5.2. Фармакомеханическая тромбэктомия

— ФМТ рекомендуется у пациентов с продолжительностью симптомов ТГВ не более 14 сут с целью сокращения времени тромболизиса и суммарной дозы тромболитического препарата при наличии соответствующего оборудования [395, 401, 407, 423, 432, 442—445].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: общим принципом всех методов чрескожной ФМТ являются комбинация механического разрушения и удаления тромба и локальное введение тромболитического препарата в зону воздействия. Основными аргументами в пользу ФМТ служат более короткие сроки лечения, меньшее количество тромболитического препарата и связанная с этим меньшая частота геморрагических осложнений, чем при КТЛ [401, 442—444].

Исследование PEARL с применением реолитической тромбэктомии с участием 329 пациентов из 32 центров в США продемонстрировало, что в 73% случаях процедура ФМТ длилась в течение 24 ч, а 36% — 6 ч [423]. Это гораздо меньше, чем при КТЛ, когда длительность может достигать 72 и даже 96 ч [395, 401, 432]. Вместе с тем убедительных данных о превосходстве ФМТ перед КТЛ по эффективности нет. В ретроспективном сравнительном исследовании показатели эффективности ФМТ (с помощью технологии реолитической тромбэктомии) и КТЛ не имели статистически значимых различий. Частота полного лизиса составила 70% против 75%, частичного лизиса — 30% против 25% соответственно. Также частота возникновения потребности в баллонной ангиопластике и стентировании в группах существенно не отличалась (78 и 82%). Клиническое улучшение было достигнуто в 72% при ФМТ и 81% при КТЛ [401]. Систематический обзор и метаанализ по изучению эффективности различных методик эндоваскулярной дезобструкции не выявил различий между ФМТ и КТЛ по влиянию на риск развития ПТБ, на проходимость вен, риск развития геморрагических осложнений и общую смертность [445]. В рамках другого метаанализа было показано, что применение усиленного ультразвуком тромболизиса в сравнении с КТЛ ассоциируется с улучшенной проходимостью вен (ОР 4,67; 95% ДИ 1,58—13,81) [407].

В РКИ ATTRACT представлены сравнительные результаты лечения острого проксимального ТГВ у 692 пациентов с длительностью симптомов не более 14 сут методами ФМТ и КТЛ; группу контроля составили пациенты, получавшие стандартную АКТ. Хотя в период 6—24 мес по факту наступления ПТБ межгрупповые различия не получены (47% в группе ФМТ и КТЛ и 48% в контрольной группе; ОР 0,96; 95% ДИ 0,82—1,11; p=0,56), сочетание ФМТ и КТЛ позволило уменьшить риск среднетяжелой и тяжелой ПТБ с 24% в контрольной группе до 18% в группе ФМТ+КТЛ (ОР 0,73; 95% ДИ 0,54—0,98; p=0,04). При этом риск кровотечений увеличился в сравнении со стандартной АКТ (1,7% против 0,3%; p=0,049), а частота рецидивов ВТЭО в ближайшие 24 мес 12% в группе наблюдения против 8% в группе контроля p=0,09) [397].

При применении реолитической ФМТ следует учитывать вероятность развития гемолиза и острой почечной недостаточности [446, 447]. После процедуры требуется тщательное наблюдение и меры по предотвращению развития почечной недостаточности [448].

3.4.5.3. Механическая тромбэктомия

— Механическая тромбэктомия рекомендуется в качестве альтернативы КТЛ и ФМТ у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечений и давностью ТГВ более 14 сут [419, 449—457].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: на сегодняшний день существует большое количество разнообразных устройств для чрескожной механической тромбэктомии. Самое изученное устройство подобного типа предполагает тромбэкстракцию через боковые отверстия рабочего наконечника, при которой используется высокоскоростная вращающаяся спираль внутри гибкого атравматического катетера. Катетер устанавливается по проводнику, проходящему внутри спирали. Таким образом, всасывание тромба происходит за счет вихревых потоков при скорости вращения 40 тыс. оборотов (эффект Бернулли), а продвижение внутри катетера происходит по принципу работы архимедовой спирали [449].

В регистр по данному устройству вошли 56 пациентов с разным сроком наличия ТГВ. Длительность симптомов менее 14 сут была диагностирована у 40 (71%) пациентов, длительность симптомов ТГВ более 14 сут — у 13 (23%), длительность более 28 сут — у 3 (6%). Технический успех составил 100%. Никаких осложнений или неисправностей, связанных с устройством, не зафиксировано. Средняя длительность лечения составила 94,2 (27—238) мин. В 4 случаях был выполнен КТЛ глубокой бедренной вены. Связанные с процедурой тяжелые осложнения (повторная окклюзия целевой вены, длительная госпитализация из-за необходимости наложения артериовенозной фистулы) наблюдались у 8 (14%) пациентов. Незначительные побочные эффекты в виде гематомы места пункции произошли в 20%. Больших кровотечений не было. Всем пациентам выполнили стентирование, при этом в среднем было имплантировано 1,9 венозных стента на одно поражение. Проходимость стентов, определенная с применением транскутанного ультразвукового дуплексного сканирования, как более 50% через 1 мес составили 95%, через 6 мес — 94%, через 12 мес — 87%. ПТБ в легкой форме через 12 мес (по шкале CEAP ≤3 баллов и по шкале rVCSS ≤3 баллов) зафиксирована у 64% пациентов, среднетяжелая ПТБ (по шкале CEAP>3, но ≥4 баллов и rVCSS >3, но ≤6 баллов), наблюдались у 36% пациентов. Тяжелая ПТБ (по шкале CEAP >4 баллов, по rVCSS >6 баллов) не наблюдалось [450].

Похожие результаты получены в ретроспективном исследовании, в котором 30 пациентам с подвздошно-бедренным ТГВ выполнена ротационная тромбэктомия таким же устройством. Успешное удаление тромба и восстановление проходимости вен достигнуто у всех пациентов (100%). Частота стентирования составила 100%. Среднее время процедуры — 107,3±33,9 мин. Никаких серьезных осложнений не произошло. Постпроцедурное течение у пациентов во всех случаях протекало без осложнений, в 83,3% случаев выписка из больницы состоялась в течение 2 сут. Ранний ретромбоз стента произошел в течение 1 нед у 3 пациентов. Уровень стента при сроке наблюдения 22,3±14,2 мес по оценке с помощью УЗДС составил 86,7%. Авторы делают заключение о высокой безопасности и эффективности механической тромбэктомии с применением этого устройства [451].

Другое устройство вакуумной катетерной тромбэктомии с расширенной канюлей для венозного дренажа может использоваться для удаления свежих объемных тромботических масс, эмболов в верхней полой вене, НПВ, подвздошно-бедренном сегменте, в правом желудочке сердца и вегетаций в правом предсердии. В небольшом ретроспективном исследовании показана польза применения этого устройства у 16 пациентов с внутрисердечными тромботическими массами (68,8%), НПВ (56,3%) и катетер-ассоциированным тромбозом (43,8%). У 7 (43,8%) пациентов была ТЭЛА. Смертность во время процедуры составила 0%, а внутрибольничная летальность — 12,5% при среднем сроке наблюдения 14 сут. Легочных кровотечений, инсультов, инфарктов миокарда не было. У 62,5% пациентов отмечалось значительное падение гемоглобина, что потребовало переливания крови, но не было эпизода явного кровотечения. Авторы делают заключение об устройстве как о разумной альтернативе хирургической тромбэктомии у пациентов с объемными тромбами с высоким риском ТЭЛА [458].

Известно еще одно похожее устройство, применяющееся при ТГВ, которое состоит из катетера, сепаратора и вакуумного насоса. Для лечения венозного тромбоза применяется катетер диаметром 8F, через который можно аспирировать кровь в объеме до 160 мл/с. Представлены результаты применения этого устройства у 10 пациентов. Показаниями для лечения были ТГВ (n=4), рецидивирующий ТГВ (n=1), тромбоз стента (n=3), сильное экстравазальное сужение НПВ с ее тромбозом и обструкция НПВ из-за инвазии опухолью печени. У 5 пациентов верифицирован синдром Мэя—Тернера. Аспирационная тромбэктомия была технически успешной у 6 пациентов. Из 4 пациентов, у которых тромбэктомия не увенчалась успехом, 3 успешно прошли дальнейшее лечение с помощью КТЛ. Рецидив после успешной аспирации наблюдался у 2 пациентов. У одного пациента развилась ТЭЛА, которая не потребовала дополнительного лечения. Авторы делают заключение о техническом успехе в 60% при остром подвздошно-бедренном тромбозе и тромбозе полых вен. В качестве новой терапии это позволяет избежать необходимости тромболизиса в большинстве отдельных случаев без осложнений, связанных с кровотечением, и является многообещающим методом лечения острого ТГВ [459].

Также имеются данные о применении устройства, позволяющего выполнять одновременно: инспирацию в тромб 0,9% раствора натрия хлорида** под давлением с целью его размягчения и с последующей аспирацией тромботических масс. На конце такого катетера имеется несколько боковых отверстий для распыления и торцевое отверстие для аспирации. Преобладающим риском этого метода является смещение и возможная эмболия. Имеется только описание единичных случаев применения данного метода при ТГВ [460]. В литературе упоминается о возможности прямой мануальной аспирации шприцем через катетер с боковым или торцевым отверстием [461].

— Механическая катетерная тромбэктомия рекомендуется при невозможности тромболитической терапии [85, 419, 449—460].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: в ряде исследований тромболитический препарат не применяли вовсе, при этом первичный успех находился в пределах 60—100%. При невозможности проведения тромболизиса механическая тромбэктомия может рассматриваться как альтернатива открытой тромбэктомии [85, 449—460].

В 6 исследованиях проведено сравнение результатов лечения 195 пациентов, которым проведена механическая тромбэктомия с КТЛ (МТ+КТЛ), и 193 пациентов, которым выполнен только КТЛ. Частота частичного лизиса тромба была выше в группе МТ+КТЛ (ОР 2,64; 95% ДИ 1,34—5,21; p=0,005), тогда как частота полного лизиса не была статистически значима в обеих группах (ОР 1,38; 95% ДИ 0,87—2,18; p=0,17). Разница в сумме баллов по шкале Villalta в обеих группах во время последующего наблюдения не имела статистической значимости (ОР 0,50; 95% ДИ 0,34—1,34; p=0,24). Доза тромболитического препарата в группе МТ+КТЛ была намного ниже, чем в группе КТЛ (стандартная средняя разница –0,98; 95% ДИ от –1,59 до –0,38; p=0,001), а время проведения процедуры было короче в группе МТ+КТЛ (средняя разница –16,94; 95% ДИ от –22,38 до –11,50; p<0,001). Не было значимой разницы в риске возникновения больших кровотечений (ОР 1,20; 95% ДИ 0,50—2,90; p=0,24) или легочной эмболии (ОР 1,18; 95% ДИ 0,16—8,73; p=0,87) [385].

По результатам систематического обзора с метаанализом, объединившего результаты 17 исследований с участием 117 пациентов, применение механической тромбэктомии в сравнении с КТЛ не отличалось по показателям технического успеха, риску развития ПТБ и рецидива ВТЭО. Между тем первичная проходимость сосуда была выше, а риск развития больших кровотечений ниже при использовании механической тромбэктомии. Следует отметить, что механические методы ассоциировались с увеличенным риском развития гематурии [419]. В другом метаанализе, объединяющем данные 16 исследований с участием 1170 пациентов, также было выявлено снижение риска развития больших кровотечений и уменьшение риска развития ПТБ при использовании механической тромбэктомии в сравнении с КТЛ [419].

— При неудовлетворительном техническом результате механической катетерной тромбэктомии (резидуальный стеноз более 50%) рекомендуется дополнительно выполнить КТЛ (при отсутствии показаний), баллонную ангиопластику и стентирование [462].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: в метаанализ были включены 35 исследований, включающих 1323 пациента, которым выполнены различные методики механической тромбэктомии/тромбодеструкции с/или без дополнительного КТЛ. В объединенном анализе доля пациентов, перенесших успешный тромболизис с частичным или полным лизисом, составила 93,4% (95% ДИ 90,1—95,6) и 67,0% (95% ДИ 59,1—76,4) соответственно. Суммарная доля 30-дневного ретромбоза составила 11,9% (95% ДИ 6,7—20,3). Смертность, связанная с 30-дневным ТГВ, — 2,4% (95% ДИ 1,6—3,7%). Периоперационная частота возникновения больших кровотечений и ТЭЛА — 4,6% (95% ДИ 2,9—7,3%) и 3,8% (95% ДИ 2,5—6,7%) соответственно. За время наблюдения частота поздних ретромбозов составила 10,7% (95% ДИ 8,7—13,0); средний период наблюдения — от 2,8 до 32,1 мес). У примерно 15,1% (95% ДИ 9,6—22,9%) пациентов развился посттромботический синдром во время наблюдения (средний период наблюдения варьировал от 3,8 до 29,6 мес).

3.4.5.4. Дезобструкция при тромбозах нижней полой вены

Принципы и методы внутрисосудистой дезобструкции при тромбозе НПВ в целом аналогичны таковым при проксимальных ТГВ. Используются указанные выше катетерные методики тромболизиса или ФМТ [387, 463—465]. Более чем у ½ пациентов после эндоваскулярных методов дезобструкции при тромбозе илиокавального сегмента, в том числе при тромбозе кава-фильтров, требуется выполнение ангиопластики и стентирования [387, 463, 464, 466].

— Эндоваскулярная дезобструкция при тромбозах НПВ рекомендуется только при исключении опухолевого поражения НПВ в срок до 14 сут с момента начала заболевания у активных больных при длительной ожидаемой продолжительности жизни [387, 463—466].

УУР C (УДД 4)

— Рекомендуется рассмотреть целесообразность имплантации съемного кава-фильтра с последующим его удалением у пациентов, которым планируется КТЛ при тромбозе илиокавального сегмента с целью уменьшения вероятности развития ТЭЛА [467].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: использование кава-фильтров при КТЛ у пациентов с тромбозом НПВ служит предметом дискуссии [399, 463, 464, 467—472]. В исследовании FILTER-PEVI (Filter Implantation to Lower Thromboembolic Risk in Percutaneous Endovenous Intervention) частота симптомной ТЭЛА оказалась в 8 раз ниже в группе пациентов с предварительно имплантированными кава-фильтрами (1,4% против 11,3%; p=0,048) [467]. Вместе с тем это не оказало влияния на летальность и общую частоту осложнений. В других подобных исследованиях было показано, что отдаленные результаты дезобструкции при илиофеморальных и илиокавальных тромбозах значительно улучшились при использовании ангиопластики и стентирования, а также своевременного съема кава-фильтров [399, 468, 469, 472]. В реальной клинической практике большинство специалистов склоняются к имплантации съемных кава-фильтров перед КТЛ при высоком риске ТЭЛА, в том числе при «нестабильных» тромбах НПВ [463, 464, 469]. Дополнительным показанием для установки кава-фильтра являются исходная массивная симптомная ТЭЛА с дисфункцией правых камер сердца или случаи низкого кардиопульмонального резерва у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией или перенесенных ранее ВТЭО [468].

— Пациентам с тромбозом дистальнее НПВ перед эндоваскулярным лечением не рекомендуется рутинная имплантация временного кава-фильтра [267, 392—397].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: по данным систематического обзора, включившего 19 РКИ (1943 пациентов) КТЛ и ФМТ не ассоциируются с увеличением частоты ТЭЛА, в том числе летальной [267]. Частота ТЭЛА во время КТЛ не превышает таковую при АКТ [392, 394—397]. В двух исследованиях (103 и 69 пациентов) после КТЛ и других способов дезобструкции не было выявлено никаких симптомов ТЭЛА [393, 399].

— Любые методы дезобструкции НПВ рекомендуется выполнять в специализированных стационарах, в условиях рентген-операционных, при наличии соответствующего расходного материала, в том числе для ангиопластики и стентирования НПВ при остаточных стенозах [1, 85, 387, 399, 456, 457, 463—466, 468—470, 472, 473].

УУР C (УДД 3)

3.4.6. Открытая тромбэктомия

— Открытую тромбэктомию при окклюзивных илиофеморальных ТГВ с целью дезобструкции рекомендуется выполнять только при длительности симптомов ТГВ до 14 сут, угрозе потери конечности или крайней выраженности симптомов и проявлений ТГВ, невозможности проведения эндоваскулярных методов дезобструкции и при условии наличия у хирурга опыта выполнения таких оперативных вмешательств [362, 408, 427].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: открытая тромбэктомия при окклюзивных илиофеморальных ТГВ является одним из вмешательств в рамках так называемой стратегии раннего удаления тромба [387, 405, 474], что позволяет снизить риск развития ПТБ [408]. Однако показания к ее выполнению сегодня сильно сужены, прежде всего в результате развития методов эндоваскулярной дезобструкции. Вмешательство может быть выполнено у отдельных пациентов при наличии противопоказаний к тромболизису или невозможности выполнения внутрисосудистых вмешательств, в том числе у пациентов с флегмазией и угрозой потери нижней конечности, когда важно быстро восстановить проходимость глубоких вен подвздошно-бедренного сегмента [408, 427, 474]. Как и другие методы дезобструкции, вмешательство следует выполнять в рентген- или гибридной операционной с выполнением рентгенэндоваскулярного контроля на всех этапах операции, и при необходимости — ангиопластики и стентирования для восстановления адекватного оттока по подвздошным венам.

Тромбэктомия эффективна в остром периоде ТГВ для быстрого устранения обструкции подвздошно-бедренного сегмента глубоких вен и способствует сохранению функции клапанов вен. Результаты прямого сравнения с АКТ представлены в 10 исследованиях [475—484], только одно из которых было проспективным рандомизированным исследованием [481]. Все исследования были небольшими (от 15 до 192 пациентов), с периодом наблюдения от 6 мес до 10 лет.

В систематический обзор и метаанализ, в котором сравнивалась эффективность стандартной АКТ, хирургической тромбэктомии и КТЛ в лечении острого подвздошно-бедренного ТГВ, вошло 15 исследований. По сравнению с АКТ, тромбэктомия была связана со статистически значимым снижением риска развития ПТБ (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52—0,87), венозного рефлюкса (ОР 0,68; 95% ДИ 0,46—0,99) и тенденцией к снижению риска венозной обструкции (ОР 0,84; 95% ДИ 0,60—1,19). Как и во всех методах раннего удаления тромба, при планировании тромбэктомии из подвздошно-бедренного сегмента требуется уделить тщательное внимание отбору пациентов и индивидуальной оценке рисков и преимуществ, а также предпочтений самого пациента [408].

3.4.7. Антикоагулянтная терапия при дезобструкции венозного русла

— После применения любого метода дезобструкции, со стентированием или без него, рекомендуется АКТ по общим принципам определения дозировок и продолжительности [275, 485, 486].

УУР A (УДД 2)

— При определении характера и длительности АКТ после дезобструкции проксимальных вен в сочетании с ангиопластикой и стентированием рекомендуется ориентироваться на характер тромботического процесса (спровоцированный/неспровоцированный), наличие его осложнений (ТЭЛА), наличие других факторов риска (тромбофилии, злокачественные новообразования и др.), а также на опыт оперирующего хирурга [85, 276, 470, 487—490].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: после стентирования магистральных вен АКТ не должна отличаться от таковой, использующейся при изолированном консервативном лечении проксимальных ТГВ [85, 469]. По результатам Дельфийского консенсуса 106 экспертов по стентированию магистральных вен (с ежегодным опытом не менее 100 вмешательств) отмечено, что АКТ необходима в течение 6—12 мес после стентирования, НМГ являются препаратами выбора в первые 2—6 нед после стентирования, АКТ на неопределенно долгий срок (пожизненно) показана пациентам с рецидивным ТГВ, отмена АКТ после 6—12 мес ее проведения может быть рассмотрена у пациентов с единственным эпизодом проксимального ТГВ [489]. Относительно роли антиагрегантной терапии после венозного стентирования консенсуса достичь не удалось, хотя 55% экспертов выступили за длительную антиагрегантную терапию у пациентов со стенозами подвздошных вен экстравазального характера [489]. В систематическом обзоре указано, что лишь в 26% исследований пациентам назначали дополнительную антиагрегантную терапию [490].

3.4.8. Стентирование после дезобструкции венозного русла

— Пациентам с ТГВ рекомендуется рассмотреть целесообразность дополнительного выполнения баллонной ангиопластики и/или стентирование остаточных тромботических или обструктивных поражений илиокавального сегмента непосредственно после дезобструкции с целью повышения эффективности дезобструкции и снижения риска ретромбоза [430, 487, 490—495].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: стентирование вен илиокавального сегмента после их дезобструкции высокоэффективно и безопасно [85, 387, 490, 494, 495]. По данным метаанализов, эффективность стентирования остаточных стенозов подвздошно-бедренного сегмента после дезобструкции при острых проксимальных ТГВ достигает 94,5% и более, при низкой частоте развития осложнений — менее 1% [490, 494, 495].

Показаниями к адъювантному стентированию после выполнения различных методов дезобструкции являются: остаточный стеноз, ограничивающий кровоток (в разных исследованиях величина такого стеноза обычно расценивается как 50%, по данным ВСУЗИ или многопроекционной флебографии); видимый застой контраста; контрастирование венозных коллатералей; сохранение дефекта контрастирования в просвете сосуда; визуализируемая внешняя компрессия вены [450, 462, 469, 496].

По данным разных РКИ, ангиопластика или стентирование илиокавального сегмента после дезобструкции ассоциированы с меньшей частотой ретромбозов [490]. При этом технический успех этой манипуляции составляет 94%, а проходимость стента через 12 мес достигает 87% [494]. Общепринятыми показаниями для ангиопластики и стентирования после дезобструкции проксимальных вен при острых ТГВ являются резидуальные стенозы подвздошных вен или НПВ (50% и более) [387, 430, 487, 491, 493]. При проведении ангиопластики и стентирования пункционный доступ осуществляют через бедренную или подколенную вены, а в случае необходимости дополнительно выполняют трансюгулярный доступ. В ходе стентирования производят предилатацию стенозов, оценивают диаметр и число необходимых стентов. Для НПВ обычно используют стенты 18—24 мм, для общей подвздошной вены — 14—18 мм, для наружной подвздошной вены — 12—16 мм [488, 491]. Вмешательство проводят, как правило, без общей анестезии, в ряде случаев требуется внутривенная анестезия. При имплантации двух стентов необходим «перехлест» между ними на 1,5—2,0 см для профилактики рестеноза. Используют специальные приемы для точной установки венозных стентов при высоких поражениях илиофеморального сегмента, а также при стентировании НПВ через имплантированный ранее кава-фильтр [470, 488]. Осуществляют постдилатацию перед контрольной флебографией или ВСУЗИ. Критериями эффективности стентирования при контрольной флебографии служат спонтанный кровоток в стенозированном участке, отсутствие контрастирования коллатералей [69, 125].

Высказано мнение о том, что одним из недостатков проведения РКИ ATTRACT и CaVenT является именно низкий процент выполненного стентирования после внутрисосудистой дезобструкции проксимальных глубоких вен (у 28 и 18% пациентов в этих исследованиях соответственно), что не позволило продемонстрировать преимущества внутрисосудистой дезобструкции над изолированной АКТ [487].

Одной из частых причин резидуальной экстраорганной обструкции после удаления тромба из подвздошного сегмента глубоких вен являются синдромы Мея—Тернера и Коккета [497, 498]. Кроме того, стенотическое поражение может быть также связано как с экстравазальным сдавлением (новообразованиями различного генеза, кистами, пакетами лимфатических узлов и т.п.), так и с интравазальными препятствиями кровотоку (резидуальные тромботические массы, посттромботические изменения стенки вен при рецидивирующем ТГВ, имплантированные кава-фильтры) [487, 491, 493, 499].

По данным РКИ, у пациентов с выполненной дезобструкцией в сочетании со стентированием первичная проходимость при последнем контрольном визите через 24 мес составила 87,5% против 29,6% с показателем проходимости через год 86,0% против 54,8% соответственно [492].

По результатам метаанализа, выполненного M. Razavi и соавт. (2015), технический успех стентирования после дезобструкции глубоких вен при острых ТГВ составляет 94%, первичная проходимость через 12 мес — 87%, вторичная проходимость через 12 мес — 89% [494]. По данным одного из систематических обзоров, выполненного M. Taha и соавт. (2018), средний уровень проходимости стентов в данных ситуациях составляет 87,8% с частотой ретромбозов 8% при сроке наблюдения в отдаленном периоде 12—19,7 мес [490]. Частота развития ПТБ вен нижних конечностей после успешной дезобструкции с последующим стентированием остаточных стенозов составляет лишь 14,6%. Необходимость реинтервенций вследствие рестенозов в самих стентах или в результате их экстравазальной компрессии требуется, по данным разных авторов, у 2—25% пациентов в отдаленном периоде [490, 493—495, 499].

— Для стентирования глубоких вен илиофеморального и илиокавального сегментов после их дезобструкции рекомендуется использование универсальных стентов или специальных венозных самораскрывающихся стентов [85, 487, 490—495, 499].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: в настоящий момент широко используются универсальные артериальные стенты для имплантации в магистральных венах. Также разработаны специфические модели стентов для применения в венозной позиции [487, 493, 494]. По результатам систематического обзора и метаанализа достоверных различий по эффективности при использовании специальных венозных и универсальных стентов не выявлено [500]. Следует иметь в виду, что до сих пор не опубликованы финальные результаты многих регистрационных исследований по изучению эффективности и безопасности специальных венозных стентов.

— Не рекомендуется проводить стентирование глубоких вен бедренно-подколенного сегмента [400, 501].

УРР C (УДД 4)

Комментарий: стентирование в бедренно-подколенном сегменте по эффективности не отличается от стандартной АКТ [400].

3.5. Хирургическая и эндоваскулярная профилактика тромбоэмболии легочных артерий

3.5.1. Способы хирургической и эндоваскулярной профилактики тромбоэмболии легочных артерий

Методом, направленным исключительно на профилактику ТЭЛА, является имплантация кава-фильтра. Методы хирургической дезобструкции глубоких вен (открытая и эндоваскулярная тромбэктомия) направлены на предотвращение ТЭЛА и профилактику тяжелых форм ПТБ.

3.5.1.1. Эндоваскулярная профилактика тромбоэмболии легочных артерий

Имплантация кава-фильтров является эффективным методом хирургической профилактики ТЭЛА [1, 387]. Имплантация кава-фильтров характеризуется как рисками развития осложнений во время оперативного пособия (кровотечение, гематома), так и осложнениями в отдаленном периоде (тромбозы кава-фильтров, перфорации стенки НПВ, тяжелые формы ПТБ нижних конечностей) [1, 85, 279, 387, 465, 502, 503]. В связи с этим показания к имплантации кава-фильтров должны быть строго определены и документированы, а выбор конкретного кава-фильтра для имплантации, по возможности, должен учитывать его конструктивные особенности.

— У пациентов с ТГВ, получающих полноценную АКТ, использование кава-фильтров не рекомендуется [1, 85, 279, 387, 465, 471, 502, 504—507].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: РКИ PREPIC и PREPIC II, сравнившие имплантацию кава-фильтра в дополнение к полноценной терапии антикоагулянтами у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, не выявили достоверного влияния интервенции на риск рецидива ВТЭО или общую смертность [471, 508, 509]. В исследовании PREPIC у пациентов с проксимальным ТГВ и высокой вероятностью возникновения легочной эмболии наблюдалось достоверное снижение риска рецидива ТЭЛА (преимущественно бессимптомной) в течение первых 12 сут лечения на фоне имплантации кава-фильтра (1,1% против 4,8%). При 2-летнем сроке наблюдения достоверность этих различий исчезала (3,4% против 6,3%). При наблюдении за пациентами в течение 8 лет было обнаружено статистически значимое снижение риска рецидива ТЭЛА (6,2% против 15,1%) параллельно с увеличением риска рецидива ТГВ (35,7% против 27,5%) без отличий по общему числу ВТЭО, ТЭЛА-ассоциированной и общей летальности. В исследовании PREPIC II у пациентов с тяжелой легочной эмболией имплантация съемного кава-фильтра в дополнение к терапии антикоагулянтами не оказывала влияния на риск рецидива ВТЭО в течение 3 мес наблюдения (3,0% против 1,5%). Таким образом, авторами обеих работ был сделан вывод об отсутствии пользы от имплантации кава-фильтра у пациентов, получающих полноценную терапию антикоагулянтами. По данным метаанализа 7 рандомизированных клинических исследований с участием 127 пациентов, имплантация кава-фильтра снижает риск рецидива ТЭЛА в течение 3 мес (ОР 0,17; 95% ДИ 0,04—0,65) и всего периода наблюдения (ОР 0,42; 95% ДИ 0,25—0,71), но не влияет на общую или ТЭЛА-ассоциированную смертность [504].

— Имплантацию временного кава-фильтра рекомендуется рассмотреть у пациентов с проксимальным ТГВ при наличии абсолютных противопоказаний к АКТ [467, 504, 510].

УДД C (УРР 4)

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют данные РКИ по оценке эффективности и безопасности имплантации кава-фильтров у пациентов, имеющих противопоказания к терапии антикоагулянтами. С учетом относительной эффективности имплантации фильтра для снижения риска развития ТЭЛА в остром периоде, пациенты с противопоказаниями к антикоагулянтам могут иметь преимущество от интервенции [504]. По данным ретроспективного анализа страховых заявок, имплантация фильтра у пациентов с активным кровотечением ассоциировалась со снижением 30-дневной смертности на 32% [510]. При этом следует отдавать предпочтение съемным моделям с максимально быстрым их удалением после возобновления адекватной терапии антикоагулянтами.

— Имплантацию кава-фильтра на фоне проведения терапии антикоагулянтами рекомендуется рассмотреть у пациентов с индивидуально высоким риском развития фатальной ТЭЛА [84, 85, 126, 279, 465, 511].

УДД C (УРР 5)

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют инструменты для определения риска возникновения ТЭЛА и вероятности летального исхода при ее развитии у пациента с ТГВ. Чаще всего в международных клинических рекомендациях обсуждается вопрос имплантации кава-фильтра при прогрессировании или рецидиве ВТЭО на фоне введения лечебных доз антикоагулянтов; при массивной ТЭЛА, низком кардиопульмонарном резерве и резидуальном ТГВ, при наличии крупного флотирующего тромба в проксимальных венах [84, 85, 126, 279, 465, 511]. Для всех описанных ситуаций абсолютная польза интервенции не была доказана, поэтому адекватная терапия антикоагулянтами является приоритетной. Прогрессирование и рецидив ТГВ на фоне введения антикоагулянтов обсуждается в соответствующем разделе. При наличии достоверных сведений о прогрессировании или рецидиве тромбоза с возникновением угрозы развития фатальной ТЭЛА имплантация фильтра может быть рассмотрена на период оптимизации терапевтических подходов. Следует иметь в виду, что имплантация фильтра не решает проблем антикоагуляции. Определенная польза в виде увеличения шанса на эмболию в кава-фильтр была показана для пациентов с проксимальным ТГВ и низким кардиопульмонарным резервом при систолическом давлении в легочной артерии более 50 мм рт.ст. [512]. В отношении флотирующего тромбоза проведенные ранее исследования показали отсутствие дополнительного риска развития ТЭЛА в сравнении с окклюзивным поражением вены той же локализации [91]. В связи с этим современные международные рекомендации не поддерживают имплантацию кава-фильтра по причине флотации. Взаимосвязь между риском развития симптоматической или фатальной ТЭЛА и длиной флотирующей верхушки не была доказана. В единственном ретроспективном анализе результатов лечения ТГВ у 78 пациентов было продемонстрировано повышение частоты развития ТЭЛА при наличии флотирующего тромбоза с длиной головки более 5 см в сравнении с отсутствием флотации (3 случая эмболии на 5 флотирующих тромбозов против 4 случаев эмболии на 73 нефлотирующих тромбоза) [513]. При ретроспективном анализе медицинских записей было выявлено, что факт наличия флотирующей головки длиной до 7, 7—10 и более 10 см не увеличивает вероятность эмболии в кава-фильтр в сравнении с фильтрами, установленными по другим показаниям (противопоказания и неэффективность антикоагулянтов) [512]. Таким образом, на протяжении многих лет имплантация кава-фильтра при флотирующем тромбозе с длиной верхушки более 5 см поддерживалась только авторами рекомендаций Американского венозного форума при отсутствии какой-либо серьезной доказательной базы [387]. На сегодняшний день флотирующий тромбоз вне зависимости от длины верхушки не может рассматриваться в качестве показания к хирургической профилактике ТЭЛА. Однако в отдельных ситуациях на основании комплексной оценки всех факторов риска, когда вероятность возникновения фатальной ТЭЛА в результате отрыва и миграции флотирующей верхушки тромба расценивается чрезвычайно высоко, может быть рассмотрен вопрос об имплантации кава-фильтра. При этом следует помнить, что методика не обладает абсолютной эффективностью, риск фатальной ТЭЛА после имплантации фильтра составляет 0,9—1,7% [514], его фильтрующая способность зависит от размера сгустка [515], а для развития симптоматической окклюзии ветвей легочной артерии может быть достаточно микроэмболов и микроагрегатов [516].

— При определении показаний к имплантации кава-фильтров рекомендуется индивидуальная оценка ожидаемой пользы и возможного вреда от вмешательства с учетом риска рецидива ВТЭО, кардиопульмонального статуса (резерва) больного, возможности проведения/эффективности проводимой АКТ [465, 506, 517, 518].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: Общество по интервенционной радиологии (Society of Interventional Radiology — SIR) представило детальный анализ большинства из упомянутых выше показаний к имплантации кава-фильтров, ключевой точкой которого является индивидуальная оценка пользы и риска от установки фильтра [465]. В частности, такие абсолютные показания к имплантации кава-фильтров, как противопоказания к АКТ, ее неэффективность или осложнения, должны быть тщательно уточнены в конкретной клинической ситуации. Большинству пациентов при наличии противопоказаний к АКТ, возникших в течение первых 4 нед после манифестации ТГВ и/или ТЭЛА, целесообразно имплантировать кава-фильтр. Напротив, при возникновении противопоказаний к АКТ на фоне ее продленного характера имплантация кава-фильтра в подавляющем большинстве случаев нецелесообразна. Ситуации, связанные с осложнениями и неэффективностью проводимой АКТ, в том числе при рецидивах ВТЭО, требуют ревизии ранее назначенной терапии — многие подобные случаи могут быть потенциально скорректированы медикаментозно (неправильные дозировки препаратов, межлекарственные взаимодействия и т.п.).

— Рекомендуется отдавать предпочтение съемным моделям кава-фильтров, которые могут быть удалены при исчезновении высоких рисков рецидива ВТЭО [1, 85, 387, 465, 507, 518].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: в отличие от постоянных кава-фильтров, извлекаемые фильтры можно удалить, как только снизится риск возникновения тромбоэмболии у пациента [519]. Существует противоречивые данные о связи съемного или постоянного типа кава-фильтра с более высоким уровнем осложнений [519, 520]. Перспективными представляются конвертируемые фильтры. В одном варианте такой фильтр вместо удаления может быть активно «преобразован» в открытую, нефильтрующую конфигурацию, подобную сосудистому стенту. Другие типы конструкции конвертируемых фильтров подразумевают «самопревращение» примерно через 60 сут, когда снижается риск развития ТЭЛА [521]. Конвертируемые фильтры разрабатывают с целью ограничения потребности в инвазивных методах извлечения [522].

— В ситуациях, когда при флотирующих тромбозах НПВ не остается места (площадки) для безопасной имплантации кава-фильтра в инфраренальный отдел, рекомендуется выполнить внутрисосудистую механическую тромбэктомию либо открытое вмешательство [1, 387, 456, 457, 523—530].

УУР B (УДД 4)

Комментарий: в РФ достаточно широкое применение получила методика эндоваскулярной механической тромбэктомии с помощью специального устройства (тромбоэкстрактора) с рабочей частью по типу «капюшона» [1, 456, 457]. Тромбоэкстрактор вводят яремным доступом, «капюшон» открывают над флотирующим тромбом НПВ, «надевая» затем устройство на всю длину тромба. Затем специальной режущей нитью-петлей срезают тромб у его основания. Завершением эндоваскулярной механической тромбэктомии является, как правило, имплантация кава-фильтра в освобожденный инфраренальный отдел НПВ. Технически вмешательство успешно в 94% случаев и более [457]. В подобных ситуациях также применяют систему для эндоваскулярной аспирационной механической тромбэктомии [387, 465, 524, 529, 530]. Вмешательство проводят под общей анестезий, вводя две канюли: аспирационную и для реинфузии при осуществлении вено-венозного шунтирования. Наконечник аспирационной канюли имеет воронку, которая приводится в действие баллоном, расширяется для увеличения площади аспирации и производит непосредственно аспирацию флотирующего тромба. Тромботические массы аккумулируются в специальном фильтре. В конце процедуры, как правило, устанавливается кава-фильтр. Технически процедура успешна в 73—100% случаев.

— У пациентов с имплантированным кава-фильтром характер, длительность и режим терапии антикоагулянтами рекомендуется определять по общим правилам, как и при отсутствии кава-фильтра [84, 85, 126, 279, 465, 531]

УУР B (УДД 2)

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют сведения, подтверждающие излишнюю тромбогенность кава-фильтров [532], которая требовала бы изменения режима или длительности терапии антикоагулянтами. По результатам метаанализа 9 исследований с участием 1369 пациентов, применение антикоагулянтов после имплантации кава-фильтра не оказывало влияния на риск рецидива ВТЭО [531].

— У пациентов с ТГВ хирургические методы с целью профилактики ТЭЛА (перевязка, клипирование, пликация вен), помимо имплантации кава-фильтра, не рекомендуются для применения в рутинной клинической практике [84, 85, 126, 279, 511].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют достоверные сведения об эффективности и безопасности применения подобных методов. Следует иметь в виду, что односторонняя парциальная окклюзия вен (перевязка поверхностной бедренной вены, пликация подвздошных вен) не может защитить пациента от легочной эмболии с источником на контралатеральной конечности или в венах таза. Подобные вмешательства могут быть рассмотрены при чрезвычайно высокой угрозе развития фатальной ТЭЛА и при наличии объективных показаний к имплантации кава-фильтра, но отсутствии технических возможностей для ее осуществления.

3.6. Диагностика и лечение рецидива тромбоза глубоких вен

Под рецидивом ТГВ следует понимать повторное возникновение тромбоза прежней или отличной от прежней локализации, сопровождающееся появлением характерных симптомов, после лечения первичного эпизода ВТЭО в острую фазу, т.е. в течение первых 2 нед от момента начала заболевания [533]. При этом под успешным лечением следует понимать в первую очередь симптоматическое улучшение. Усиление старых симптомов, появление новых симптомов и признаков дальнейшего ухудшения состояния в течение первых 2 нед терапии принято называть прогрессированием ВТЭО (см. соответствующий раздел). При этом отсутствие клинического улучшения без прогрессирования старых, появления новых симптомов и без признаков поражения ранее интактных венозных сегментов в остром периоде заболевания не следует трактовать как прогрессирование. Выделяют ранний и поздний рецидивы, развивающиеся, соответственно, в течение первых 3 мес и более чем через 3 мес от начала лечения. Таким образом, ранний рецидив ВТЭО развивается в период обязательной длительной терапии антикоагулянтами (рецидив на антикоагулянтах), а поздний рецидив может регистрироваться как в период продленной терапии, так и после ее завершения.

— К ранним рецидивам ТГВ рекомендуется относить повторное возникновение симптоматического тромбоза прежней (повторная окклюзия ранее реканализованной вены) или отличной (окклюзия ранее интактной вены) локализации в течение первых 3 мес у пациента, уже получающего терапию антикоагулянтами по поводу ранее выявленного ТГВ [533].

УУР C (УУД 5)

Комментарий: следует критически относиться к результатам повторных инструментальных исследований, валидность которых в рамках оценки эффективности АКТ окончательно не изучена. Так, по данным ряда работ, при выполнении повторного УЗАС в период от 7 сут до 6 мес признаки увеличения протяженности тромбоза могут быть обнаружены в 3—38% случаев, что не всегда отражает неэффективность проводимой терапии [534]. Изменения эхографической структуры тромба в процессе естественной его эволюции (изменение эхогенности, протяженности, появление флотации) достоверно не описаны и не могут использоваться для верификации рецидива ТГВ в отсутствие клинического подозрения. Таким образом, результаты повторных инструментальных исследований следует трактовать в контексте наличия клинических признаков рецидива и личного риска ВТЭО.

— К поздним рецидивам ТГВ рекомендуется относить повторное возникновение симптоматического тромбоза прежней (повторная окклюзия ранее реканализованной вены) или отличной (окклюзия ранее интактной вены) локализации спустя 3 мес и более у пациента, продолжающего или завершившего терапию антикоагулянтами по поводу ранее выявленного ТГВ [533].

УУР C (УУД 5)

— Для диагностики рецидива ТГВ у пациента с наличием клинического подозрения рекомендуется использовать триплексное сканирование НПВ, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное) (A04.12.015.001), проводить определение концентрации D-димера в крови (A09.05.051.001), КТ-ангиографию (компьютерно-томографическая ангиография сосудов нижних конечностей (A06.12.053)) и МР-венографию (магнитно-резонансная венография (одна область) (A05.12.005)) [85, 533, 535—537].

УУР C (УУД 2)

Комментарий: диагностика рецидива ТГВ представляет собой непростую задачу, так как его симптомы могут быть невыраженными и походить на симптомы ПТБ. Информативность D-димера у пациентов с предполагаемым рецидивом ТГВ ограничена высокой вероятностью сохранения его повышенных значений после прекращения антикоагуляции. Так, в одном исследовании частота повышения уровня D-димера у 396 больных с ВТЭО составила 15,5% сразу после отмены антикоагулянтов и 46,2% через 3 мес [187]. При этом сохранение повышенного уровня D-димера после прекращения АКТ ассоциируется с двукратным увеличением риска рецидива ВТЭО. По данным метаанализа, 26 исследований с участием 10 725 пациентов, частота рецидива ВТЭО составила 16,1% при повышенном D-димере и 7,4% при нормальных значениях этого показателя (ОР 2,1; 95% ДИ 1,7—2,8) [275]. Использование D-димера нецелесообразно при высокой клинической вероятности наличия рецидива ТГВ (яркие клинические проявления, 2 балла и более по шкале Уэллса (Wells)), в таких случаях рекомендуется выполнять УЗАС [533, 537]. При низкой клинической вероятности наличия рецидива ТГВ (стертая симптоматика, менее 2 баллов по шкале Уэллса (Wells)) нормальный уровень D-димера позволяет исключить повторный тромбоз. Между тем риск ложноотрицательного результата при таком подходе может достигать 6—7% [538]. Применение МР-венографии по технологии прямой визуализации тромба (MRDTI) позволяет исключить рецидив ТГВ даже у пациентов с наличием резидуальных изменений по данным УЗАС, риск ложноотрицательного результата при этом составляет 1,7% (95% ДИ 0,2—5,9%) [536].

— У пациента с подозрением на рецидив ТГВ к ультразвуковым признакам повторного тромбоза рекомендуется относить: окклюзию ранее интактного венозного сегмента, окклюзию ранее реканализованного венозного сегмента, увеличение степени резидуальной венозной обструкции на 4 мм и более в сравнении с предыдущим исследованием [533].

УУР C (УУД 5)

Комментарий: при отсутствии возможности сравнения с данными предыдущего УЗАС результаты исследования следует трактовать индивидуально в соответствии с клинической вероятностью наличия рецидива ТГВ и степенью риска рецидива ВТЭО у конкретного больного. По данным одной работы, результаты УЗАС невозможно трактовать у 32% больных с подозрением на рецидив ТГВ в связи с отсутствием предыдущего заключения (11%) или невозможностью сравнения динамики изменения резидуальной венозной обструкции (21%) [539]. При оценке степени изменения резидуальной венозной обструкции следует иметь в виду высокую ее вариабельность при повторных измерениях. Рецидив ТГВ можно исключить в случае, если диаметр вены при максимальной компрессии изменился не более чем на 2 мм. В случае увеличения диаметра вены при максимальной компрессии на 2—4 мм рекомендуется повторить исследование через 5—7 сут или начать лечение рецидива ТГВ. В случае увеличения диаметра вены при максимальной компрессии на 4 мм и более рекомендуется начать лечение рецидива ТГВ.

— У пациента с ранним рецидивом ТГВ рекомендуется установить возможную причину неэффективности проводимого лечения, а также изменить или усилить терапию антикоагулянтами [85, 279, 540].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: если рецидив ТГВ развился на фоне АКТ, то следует в первую очередь установить причину ее неэффективности (низкая приверженность терапии, прием сопутствующих препаратов, которые могут взаимодействовать с антикоагулянтами, неадекватные дозы ПОАК, несоответствие МНО целевому диапазону при приеме АВК, недиагностированный рак, АФС и т.д. При рецидиве ТГВ, возникшем в период приема орального антикоагулянта, целесообразно перевести пациента на полные лечебные дозы НМГ на один месяц с последующей заменой орального антикоагулянта на другой с отличающимся механизмом действия (переход с ПОАК на АВК), увеличением дозы орального антикоагулянта (переход с редуцированной на полную лечебную дозу ПОАК), увеличением целевого диапазона МНО (от 2,0—3,0 до 2,5—3,5), устранением возможных причин рецидива ТГВ (табл. 15) [85, 279, 540]. При рецидиве ТГВ на фоне терапии пониженными дозами НМГ целесообразен переход на полные лечебные дозы; при возникновении рецидива ТГВ на фоне применения полных лечебных доз НМГ целесообразно их увеличение на 20—25% на период 1 мес [31, 541, 542]. Также целесообразен подбор индивидуальной дозы НМГ под контролем анти-Xa-активности.

Таблица 15. Возможные причины рецидива ТГВ и способы их коррекции

3.7. Осложнения антикоагулянтной терапии

3.7.1. Кровотечение

При лечении любыми антитромботическими препаратами могут развиться геморрагические осложнения, к факторам риска которых относят: пожилой возраст, кровотечения или инсульт в анамнезе, злокачественные опухоли, почечную и печеночную недостаточность, сахарный диабет, недавно выполненное хирургическое вмешательство, анемию, тромбоцитопению, частые падения, злоупотребление алкоголем, прием антитромбоцитарных препаратов или нестероидных противовоспалительных препаратов [279]. При наличии одного фактора риска вероятность большого кровотечения увеличивается, по крайней мере, в 2 раза, а при наличии двух и более факторов риска — в 8 раз. Значительное увеличение частоты геморрагических осложнений может наблюдаться и при наличии одного фактора риска, например, в течение первых дней после большого хирургического вмешательства или при наличии тяжелой тромбоцитопении. В зависимости от количества факторов риска (0,1 или ≥2) пациенты могут быть разделены на группы низкого, среднего и высокого риска с соответствующей ежегодной частотой больших кровотечений на уровне 0,8; 1,6 и 6,5% и более соответственно [279]. Необходимо отметить, что предсказательная ценность этой стратификации в условиях реальной клинической практики оказалась недостаточно высокой [191]. Существуют и другие шкалы, предназначенные для оценки риска кровотечений при АКТ (Приложение Г10). Несмотря на ограниченную валидацию в исследованиях, эти шкалы могут быть использованы для определения индивидуального риска возникновения больших кровотечений на фоне длительной и продленной АКТ.

Указанные цифры риска геморрагических осложнений относятся в первую очередь к начальной терапии гепаринами с переходом на АВК. Длительное применение АВК ассоциируется с высокой частотой угрожающих жизни больших кровотечений, летальность при которых составляет 9—11% и достигает 45% при внутричерепной локализации [308, 309]. При начальной терапии применение НМГ и фондапаринукса натрия (АТХ-группа: прочие антикоагулянты, B01AX05) в качестве альтернативы НФГ** позволяет снизить угрозу геморрагических осложнений [350, 352—354]. Максимальную безопасность при начальной и длительной терапии ВТЭО демонстрируют ПОАК. По данным метаанализа регистрационных исследований, включивших более 27 тыс. пациентов с ВТЭО, лечение ПОАК сопровождается снижением риска развития больших кровотечений на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,45—0,83) по сравнению с АВК [544, 545]. Кроме того, при использовании ПОАК было выявлено снижение риска возникновения внутричерепных кровоизлияний на 63% (ОР 0,37; 95% ДИ 0,21—0,68) и летальных кровотечений на 64% (ОР 0,36; 95% ДИ 0,15—0,84). Увеличения частоты желудочно-кишечных кровотечений, которое наблюдали на фоне ПОАК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, у больных с ВТЭО отмечено не было. Преимущество ПОАК по безопасности перед АВК сохранялось у пациентов в возрасте 75 лет и старше и при КлКр 30—49 мл/мин.

— У пациента с ТГВ, длительно получающего лечение с помощью АВК, рекомендуется проводить активное выявление, контроль и коррекцию факторов риска развития геморрагических осложнений [373, 546, 547].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время применения АВК целесообразны контроль анализа мочи для исключения микрогематурии и исследование кала на скрытую кровь. У больных с анамнезом язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, принимающих АВК, целесообразно проводить эзофагогастродуоденоскопию на регулярной основе. Внеочередное обследование показано при появлении жалоб, подозрительных в отношении обострения заболевания. При нестойкой ремиссии, а также если АВК приходится сочетать с антиагрегантами, следует рассмотреть целесообразность лекарственной профилактики кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У пациентов с артериальной гипертензией требуется подбор эффективной гипотензивной терапии. При внезапных повышениях артериального давления необходима его скорейшая нормализация. При носовом кровотечении на фоне высокого артериального давления быстрый дополнительный прием больным гипотензивных препаратов (АТХ-группа: антигипертензивные средства, CO₂) часто способствует прекращению кровотечения. Необходимо проинформировать пациента, что при кровотечении ему необходимо срочно связаться с врачом и воздержаться от приема очередной дозы АВК как минимум до определения МНО.

После отмены препарата антикоагулянтное действие варфарина** прекращается примерно через 5 сут, аценокумарола — через 1—3 сут. Поэтому, если требуется достаточно срочное устранение воздействия АВК, наряду с отменой препарата показано использование фитоменадиона (АТХ: витамин K и другие гемостатические средства, B02BA01), эффект которого ожидается в ближайшие 24 ч. Препарат менадиона натрия бисульфит (АТХ: витамин K и другие гемостатические средства, B02BA02) не является аналогом пероральной формы витамина K₁. Менадиона натрия бисульфит способствует синтезу витамин-K-зависимых факторов свертывания крови de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого устранения ассоциированной с АВК коагулопатии. Отечественный препарат фитоменадион (АТХ: витамин K и другие гемостатические средства, B02BA01) в капсулах по 0,1 г 10% масляного раствора содержит чрезмерно высокую дозу витамина K₁, способную вызвать длительную невосприимчивость к АВК. Наиболее быстрый, но временный эффект дает внутривенное введение свежезамороженной плазмы (СЗП), концентрата протромбинового комплекса** (КПК) (АТХ-группа: гемостатические средства, факторы свертывания крови, B02BD), рекомбинантного фактора VIIa** (АТХ-группа: гемостатические средства, факторы свертывания крови, B02BD). СЗП немедленно замещает витамин K-зависимые факторы свертывания, но лишь частично корригирует коагулопатию и требует длительного времени для восстановления МНО (в течение 30 мин МНО нормализуется лишь в 9,2% случаев) [548]. Быстрая и полная реверсия эффекта варфарина** возможна в течение 10—15 мин после введения концентрата протромбинового комплекса**, содержащего высокие концентрации витамин-K-зависимых факторам свертывания крови (АТХ-группа: гемостатические средства, факторы свертывания крови, B02BD) в разной комбинации: II, IX, X (трехкомпонентный), +VII (четырехкомпонентный), +VIIa (активный четырехкомпонентный), а также антитромбин, протеины C и S и гепарин. Тактика реверсии антикоагулянтного эффекта АВК (АТХ-группа: антагонисты витамина K, B01AA) приведена в табл. 16.

Таблица 16. Тактика реверсии антикоагулянтного эффекта АВК

Примечание. Здесь и далее: в/в — внутривенно (-е).

— У пациентов с ТГВ, получающих АКТ с помощью АВК, при значениях МНО >4,5 и <10,0 при отсутствии клинически значимого кровотечения не рекомендуется применение фитоменадиона в дополнение к временному прерыванию АКТ [132].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: по данным метаанализа, применение фитоменадиона у пациентов с варфариновой коагулопатией при отсутствии клинически значимого кровотечения не влияет на общую смертность, скорость нормализации МНО, риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с незначимой тенденцией к увеличению частоты возникновения больших кровотечений (ОР 2,43; 95% ДИ 0,81—7,27) [132].

— У пациентов с ТГВ, получающих АВК, при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение КПК** вместо СЗП в дополнение к прерыванию антикоагуляции и внутривенному введению фитоменадиона [132, 549].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: по данным метаанализа, применение КПК** (АТХ-группа: гемостатические средства, факторы свертывания крови, B02BD) в сравнении с СЗП ассоциируется со снижением общей смертности на 44% (ОР 0,56; 95% ДИ 0,37—0,84), с более быстрой нормализацией МНО, с уменьшением вероятности объемной перегрузки и сердечной недостаточности без влияния на шанс достижения гемостаза и риск развития тромботических осложнений [549]. Более того, у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием применение КПК** в отличие от СЗП позволяет стабилизировать гематому [550].

ПОАК обладают относительно коротким периодом полувыведения, поэтому не требуют обязательной инактивации. В случае угрожающего жизни кровотечения можно использовать как специфические антидоты, так и КПК** [132]. Также не следует забывать о неспецифических средствах гемостаза [85]. К специфическим средствам реверсии ПОАК относят идаруцизумаб (АТХ-группа: антидоты, V03AB37), который представляет собой моноклональное антитело и активен только в отношении дабигатрана этексилата**. Тактика гемостатической терапии при больших кровотечениях, ассоциированных с применением ПОАК, представлена в табл. 17.

Таблица 17. Тактика гемостатической терапии при большом кровотечении, возникшем на фоне приема ПОАК

— У пациентов с ТГВ, получающих дабигатрана этексилат**, при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение идаруцизумаба с целью остановки кровотечения [85, 132, 551, 552].

УУР C (УДД 2)

Комментарий: эффективность и безопасность идаруцизумаба для реверсии действия дабигатрана этексилата** была изучена в рамках исследования RE-VERSE AD, включившего 301 больного с большим кровотечением и 202 пациентов с потребностью в экстренном хирургическом вмешательстве. Внутривенное введение двух болюсов по 2,5 г (50 мл) в течение 15 мин привело к 100% реверсии активности дабигатрана этексилат** по лабораторным данным и достижению эффективного гемостаза через 2,5 ч в 67,7% случаев больших кровотечений. За последующие 30 сут наблюдения рецидив тромбоза был зарегистрирован в 4,8% случаев, а летальный исход — в 13,5% [551].

— У пациентов с ТГВ, получающих ПОАК, при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение КПК** при недоступности специфических антидотов [85, 132, 552, 553].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: метаанализ 10 обсервационных исследований с участием 340 пациентов показал, что КПК** в дозе 18—50 ЕД/кг или 2000—3500 ЕД для реверсии эффекта ПОАК у пациентов с большими кровотечениями обеспечивал гемостаз в 69—77% случаев. В течение последующих 30 сут наблюдения частота тромботических осложнений составила 4%, а общая смертность — 16% [553]. Важно, что обнаруженная летальность на фоне применения КПК** не отличается от таковой в исследовании ANNEXA-4 (14%) [554] и RE-VERSE AD (13,5%) [551]. По данным систематического обзора с метаанализом, эффективность и безопасность применения КПК** у пациентов с внутричерепными кровоизлияниями на фоне терапии ПОАК существенным образом не отличалась от применения специфических антидотов (эффективность — 77%, летальность — 26% и тромботические осложнения — 8%) [552].

— У пациентов с ТГВ, получающих НФГ** и НМГ, при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение протамина сульфата** (АТХ-группа: антидоты, V03AB14) [122, 132].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: эффективность и безопасность протамина сульфата** у пациентов, получающих НФГ** и НМГ, была изучена только в рамках реверсии действия препаратов при экстренных оперативных вмешательствах. Метаанализ обсервационных исследований продемонстрировал снижение риска больших кровотечений на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,39—0,96) при отсутствии различий по общей смертности и тромботическим осложнениям [132]. Полученные данные условным образом могут быть экстраполированы на больных с угрожающим жизни кровотечением.

— У пациентов с ТГВ, имеющих показания к продленной АКТ, после купирования большого кровотечения и его последствий рекомендуется в течение 90 сут возобновить лечение при условии невысокого риска рецидива геморрагических осложнений [132, 301].

УУР C (УДД 2)

Комментарий: метаанализ 17 обсервационных исследований продемонстрировал, что возобновление АКТ после перенесенного большого желудочно-кишечного кровотечения и внутричерепного кровоизлияния ассоциируется со снижением общей смертности на 38% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,43—0,89), снижением риска развития тромбоэмболических осложнений на 55% (ОР 0,45; 95% ДИ 0,25—0,83), тенденцией к снижению риска ТЭЛА (ОР 0,35; 95% ДИ 0,11—1,11) и ВТЭО (ОР 0,58; 95% ДИ 0,26—1,28) без значительного влияния на риск ТГВ (ОР 0,81; 95% ДИ 0,31—2,16) параллельно с увеличением угрозы возникновения большого кровотечения (ОР 1,57; 95% ДИ 1,12—2,21) [132].

В случае перенесенного желудочно-кишечного кровотечения возобновление терапии оральными антикоагулянтами (апиксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ-группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) (на примере фибрилляции предсердий) рекомендуется как можно раньше у пациентов с низким риском возникновения повторного геморрагического осложнения. При этом к факторам риска рецидива кровотечения относятся: отсутствие ясного источника первичного кровотечения, множественные ангиодисплазии пищеварительного тракта, отсутствие обратимой или потенциально излечиваемой причины, кровотечение, возникшее в период прерывания АКТ, злоупотребление алкоголем, старший возраст [301].

В случае перенесенного внутричерепного кровоизлияния возобновление терапии оральными антикоагулянтами (на примере фибрилляции предсердий) рекомендуется в течение 4—8 нед у пациентов с низким риском развития повторного геморрагического осложнения. При этом к факторам риска рецидива кровотечения относятся: отсутствие обратимой или потенциально излечиваемой причины, множественные кровоизлияния, тяжелое внутричерепное кровоизлияние, старший возраст, кровотечение, возникшее в период прерывания АКТ, неконтролируемая артериальная гипертензия, кровотечение на адекватных или пониженных дозах ПОАК, злоупотребление алкоголем, потребность в двойной антиагрегантной терапии [301].

3.7.2. Прогрессирование тромбоза на фоне антикоагулянтной терапии

Под прогрессированием ТГВ понимают распространение или рецидив тромбоза в течение первых 2 нед после начала АКТ [28]. Следует иметь в виду, что в большинстве случаев такие эпизоды выявляют при повторном инструментальном исследовании и это не всегда ассоциируются с клиническим ухудшением или отсутствием улучшения. Поэтому трактовка подобных находок должна проводиться в индивидуальном порядке с учетом клинической картины и особенностей пациента. Как и при рецидиве ТГВ, в таких случаях следует установить возможные причины неэффективности АКТ, увеличить ее интенсивность, а также рассмотреть вопросы хирургической профилактики ТЭЛА.

— У пациента с ТГВ с целью диагностики прогрессирования венозного тромбоза рекомендуется учитывать распространение (увеличение проксимальной границы) или рецидив (окклюзия ранее интактной или реканализованной вены) тромбоза в течение первых 2 нед с момента диагностики ТГВ и начала АКТ [533].

УУР C (УУД 5)

Комментарий: следует критически относиться к результатам повторных инструментальных исследований, валидность которых в рамках оценки эффективности АКТ окончательно не изучена. Так, по данным ряда работ, при выполнении повторного инструментального исследования в течение 5—14 сут от момента начала лечения признаки нарастания тромбоза могут быть обнаружены в 12—39% случаев, что не всегда отражает неэффективность проводимой терапии [555]. Свидетельства новой легочной эмболии (преимущественно бессимптомной) могут быть выявлены у 4—6% пациентов с ТГВ вне зависимости от факта обнаружения флотации первичного тромба [91]. Изменения эхографической структуры тромба в процессе естественной его эволюции (изменение эхогенности, протяженности, появление флотации) достоверно не описаны и не могут использоваться для верификации прогрессирования ТГВ в отрыве от клинических проявлений. Таким образом, результаты повторных инструментальных исследований следует трактовать в контексте симптомов заболевания и риска ВТЭО у пациента.

— У пациента с прогрессированием ТГВ на фоне продолжающейся АКТ рекомендуется рассмотреть целесообразность хирургической профилактики ТЭЛА [85, 279, 540].

УУР C (УДД 5)

3.7.3. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

ГИТ — это парадоксальная реакция тромбоцитов на гепарин (их агрегация и разрушение), потенциально опасная развитием венозных и артериальных тромбозов, реже кровотечений. Частота развития ГИТ колеблется от 0,5 до 7% [556—558]. Наибольшая вероятность ее возникновения зарегистрирована у пациентов кардиохирургического профиля вследствие частого применения высоких доз гепарина [559]. Риск ГИТ в 10 раз выше при использовании НФГ** в сравнении с НМГ [557, 560]. Пациенты, получающие гепарин бычьего происхождения, имеют более высокий риск возникновения ГИТ, чем лица, использующие препарат свиного происхождения [561]. У женщин вероятность развития ГИТ в 2 раза выше, чем у мужчин. Пациенты, получающие гепарин в течение 30 сут до операции, попадают в зону высокого риска появления антител и симптомов ГИТ в первые 5 сут после вмешательства [562]. В группе лиц, у которых выявлены антитела и тромбоцитопения параллельно с тромбозами, смертность в течение первых 30 сут увеличивается на 30% по сравнению с пациентами с тромбоцитопенией, но без тромбозов [563]. Повышенный ИМТ, предоперационная сердечная недостаточность, увеличенная интраоперационная доза гепарина, экстренное хирургическое вмешательство и операции на аорте служат дополнительными независимыми факторами риска в случае наличия антител при ГИТ II типа [564].

3.7.3.1. Виды гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Различают 2 типа ГИТ:

1)ГИТ I типа развивается в результате прямого взаимодействия гепарина с мембраной тромбоцитов через специфические рецепторы Р2Y12 и IIb/IIIa, которое вызывает активацию и агрегацию тромбоцитов. ГИТ I типа характеризуется кратковременным снижением числа тромбоцитов на 10—30% в первые 5 сут терапии гепарином у 10—30% пациентов и обычно не достигает количества ниже 100∙10⁹/л, не является клинически значимым событием и не требует дополнительного лечения, кроме отмены гепарина. Даже при продолжении лечения гепарином количество тромбоцитов может восстановиться. Тромбозы при этом типе развиваются редко.

2) ГИТ II типа является иммуноспецифической реакцией, развивающейся на 4—15-е сутки от начала фармакотерапии гепарином, а также клинически значимым синдромом, наиболее часто приводящим к тромбозам. Диагноз ГИТ II типа устанавливается в том случае, если у пациента с тромбоцитопенией развиваются клинические признаки артериального или венозного тромбоза [559].

3.7.3.2. Критерии диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Подозрение на развитие ГИТ II типа возникает при уменьшении числа тромбоцитов на 30—50% относительно максимального значения на 4—15-е сутки терапии гепарином. У 90% пациентов количество тромбоцитов опускается ниже 150∙10⁹/л. Во время острой фазы ГИТ II типа обнаруживаются циркулирующие антитела к комплексу PF-4/гепарин с одновременной тромбоцитопенией, что максимально увеличивает вероятность тромбообразования [565]. Восстановление количества тромбоцитов происходит примерно через 1 нед после прекращения применения гепарина у 90% пациентов, но может затянуться на несколько недель [562]. ВТЭО чаще встречаются при ГИТ II типа, чем артериальный тромбоз [566]. Тем не менее у пациентов с ГИТ II типа могут развиться артериальный тромбоз, инсульт, инфаркт, некроз надпочечников [566, 567].

Диагностика ГИТ II типа должна начинаться с оценки вероятности данного состояния с использованием балльной шкалы — шкалы 4T (табл. 18) [107, 567, 568]. Вторым по важности критерием подтверждения диагноза ГИТ II типа у пациентов с клиническими проявлениями является обнаружение антител к комплексу PF4/гепарин. Все имеющиеся на сегодняшний день лабораторные тесты для диагностики ГИТ основаны на идентификации антител к комплексу PF-4/гепарин и делятся на две группы: антигенные (с использованием комплекса PF-4/гепарин в качестве антигена) и функциональные (тесты с активацией тромбоцитов). К антигенным тестам относят твердофазный иммуноферментный анализ и иммунотурбидиметрию; к функциональным — тест на высвобождение серотонина, агрегацию тромбоцитов, гепарин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тесты на обнаружение антител обладают относительно низкой чувствительностью, но быстры в исполнении, поэтому могут использоваться в рамках первичного скрининга. Функциональные тесты характеризуются максимальной чувствительностью, и их следует использовать для окончательной верификации диагноза.

Таблица 18. Клиническая балльная система оценки риска ГИТ II типа

Примечание. Вероятность ГИТ II типа до тестирования: высокая — 6—8 баллов; промежуточная — 4—5 баллов; низкая — 0—3 балла. Тр — тромбоциты.

— Пациентам с ТГВ и подозрением на ГИТ рекомендуется использовать балльную шкалу 4T для оценки вероятности ГИТ с принятием дальнейших решений по лабораторной диагностике и изменению режима АКТ [107].

УУР C (УУД 5)

Комментарий: шкала 4T предусматривает подсчет баллов по 4 критериям и 3 степеням, каждой категории присваивается от 0 до 2 баллов, по сумме баллов оценивается состояние пациента как: 1) низкая вероятность развития ГИТ — 0—3 балла; 2) промежуточная вероятность — 4—5 баллов; 3) высокая вероятность ГИТ — 6—8 баллов. Тем не менее положительная прогностическая ценность шкалы не до конца надежна и диагноз в большей степени требует подтверждения лабораторными тестами. У пациентов с низким баллом (<3) вероятность ГИТ II типа составляет менее 5% и тестирование на антитела к комплексу PF-4/гепарин не требуется, равно как и изменение режима АКТ. У пациентов с умеренной (4—5 баллов) и высокой (6—8 баллов) клинической вероятностью необходимо выполнить лабораторный анализ на наличие антител к комплексу PF-4/гепарин, а также прекратить введение гепаринов [107].

— Пациентам с ТГВ и средней или высокой вероятностью ГИТ по шкале 4T рекомендуется прекратить введение гепаринов и провести иммуноферментный анализ с последующим (в случае положительного результата) выполнением функциональных тестов (если доступны) с целью верификации диагноза [107].

УУР C (УУД 5)

Комментарий: математическое моделирование на основании данных трех систематических обзоров показало, что подобный подход приводит к правильной диагностике ГИТ у 100 пациентов, к ложноотрицательному результату на этапе клинической диагностики в 10 случаях и к необоснованному отказу от гепаринов и выполнению лабораторных тестов у 408 больных на каждую 1000 лиц с подозреваемой ГИТ II типа [107].

3.7.3.3. Антикоагулянтная терапия при подозреваемой или подтвержденной гепарин-индуцированной тромбоцитопении

При подозреваемой и верифицированной ГИТ II типа не рекомендуется применение гепаринов, а также АВК до момента восстановления уровня тромбоцитов 150∙10⁹/л и более. Отказ от использования антикоагулянтов в остром периоде ассоциируется с прогрессирующим увеличением риска тромботических осложнений и летального исхода [569]. Препаратами выбора служат фондапаринукс натрия, бивалирудин или ПОАК (табл. 19).

Таблица 19. Режим введения препаратов, рекомендованных к применению при ГИТ II типа

— Пациентам с ТГВ и средней или высокой вероятностью наличия ГИТ по шкале 4T рекомендуется прекратить введение гепарина и начать введение альтернативного антикоагулянта (АТХ-группа: прочие антикоагулянты, B01AX05, АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE06) до момента окончательной верификации или исключения диагноза [107].

УУР C (УУД 5)

— Пациентам с ТГВ и подтвержденной ГИТ II типа рекомендуется проводить терапию альтернативными антикоагулянтами [107].

УУР B (УУД 2)

Комментарий: по данным систематического обзора, включающего данные 8 исследований, по сравнительной оценке, эффективности и безопасности различных подходов к лечению ГИТ II типа было выявлено, что переход на альтернативные антикоагулянты негепаринового ряда (АТХ-группа: прочие антикоагулянты, B01AX05, АТХ-группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE06 ) ассоциируется со снижением риска прогрессирования и рецидива тромбоза на 12—15% в сравнении с отказом от использования антикоагулянтов и на 50% в сравнении с переходом на АВК. В то же время использование альтернативных антикоагулянтов ассоциируется с повышенным риском больших кровотечений (8—35%) преимущественно у критически больных лиц. Фондапаринукс натрия является изученным в рамках лечения ГИТ II типа препаратом, который доступен на территории РФ. По данным систематического обзора, включающего данные 9 исследований с участием 154 пациентов, использование фондапаринукса натрия ассоциируется с развитием тромботических осложнений в 6,5% случаев, больших кровотечений — в 16,9% наблюдений и летального исхода — у 3,2% пациентов [570]. Все больше сведений накапливается по поводу возможности применения ПОАК при верифицированной ГИТ II типа как у пациентов с тромбозами, так и без них. Отмечается относительно низкий риск развития тромботических и геморрагических осложнений на фоне их использования независимо от исходного уровня тромбоцитов [571—574]. Так, в одном несистематическом обзоре литературы было показано, что применение ПОАК позволяет предотвратить 98% тромботических осложнений ценой кровотечения в 3% случаев [571].

— Пациентам с ТГВ и подтвержденной ГИТ II не рекомендуется имплантация кава-фильтра [107, 575].

УУР C (УУД 4)

Комментарий: по отдельным сведениям, частота рецидива тромботических событий у больных с ГИТ II типа после имплантации кава-фильтра может достигать 90% [575]. Косвенные данные свидетельствуют о том, что риск развития тромботических осложнений при ГИТ II типа повышается при наличии инородных тел, например ЦВК (9,7% против 0%) [576]. По данным метаанализа, у пациентов без ГИТ имплантация кава-фильтра не снижает смертность от ТЭЛА [504]. Таким образом, нет оснований предполагать пользу от имплантации кава-фильтра у пациента с ГИТ II типа.

— У пациентов с ТГВ и подтвержденной ГИТ II типа не рекомендуется использование АВК до восстановления уровня тромбоцитов 150∙10⁹/л и более [107, 566, 577, 578].

УУР C (УУД 4)

Комментарий: у пациентов с ГИТ II типа и уровнем тромбоцитов менее 150∙10⁹/л использование АВК ассоциируется с крайне неблагоприятными исходами: 5 случаев кожных некрозов, 2 случая гангрены конечности и 1 ампутация у 6 пациентов [578]; 8 случаев венозной гангрены у 66 пациентов [577]; 10 случаев тромбоза у 21 пациента [566].

— Пациентам с ТГВ и подтвержденной ГИТ II не рекомендуется рутинное переливание тромбоцитсодержащих сред при высоком риске кровотечения [107, 579].

УУР C (УУД 4)

Комментарий: по результатам анализа крупной базы данных с включением информации о 6332 больных, трансфузия тромбоцитарных сред ассоциировалась с увеличением риска артериального тромбоза в 3,4 (95% ДИ 1,2—9,5) раза и общей смертности в 5,2 (2,6—10,5) раза [579].

3.8. Особые ситуации, влияющие на тактику обследования и лечения

3.8.1. Особенности диагностики, профилактики и лечения тромбоза глубоких вен во время беременности и в послеродовом периоде

Детальное описание диагностики, тактики и особенностей лечения ВТЭО, ассоциированных с беременностью, представлено в Клинических рекомендациях «Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия» (2022 г., утверждены МЗ РФ, ID: 723), разработчики: Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ), Ассоциация анестезиологов-реаниматологов, Ассоциация акушерских анестезиологов-реаниматологов [580]. Настоящий раздел дополняет и уточняет указанные рекомендации.

В указанных рекомендациях затрагивается проблематика тромбоза поверхностных вен (тромбофлебита), ассоциированного с беременностью. Детальное описание диагностики, тактики и особенностей лечения тромбоза поверхностных вен (тромбофлебита) во время беременности и в послеродовом периоде представлено в Клинических рекомендациях «Флебит и тромбофлебит поверхностных сосудов» (2021 г., утверждены МЗ РФ, ID: КР668), разработчики: Ассоциация флебологов России, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Российское общество хирургов, Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов [581].

3.8.1.1. Формулировка диагноза

— При формулировке диагноза рекомендуется указать ассоциацию с беременностью, а также особенности, влияющие на тактику лечения и вторичной профилактики: уровень тромбоза (дистальный/проксимальный); ориентировочную дату или календарный период начала ТГВ; наличие осложнения ТГВ в виде ТЭЛА или сопутствующую ТЭЛА [84, 580—583].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: при развитии ТГВ во время беременности или послеродового периода без наличия явных провоцирующих факторов необходимо указать ассоциацию с беременностью. При развитии ТГВ во время беременности или послеродового периода при наличии других провоцирующих факторов клиницист вправе выделить и указать ведущий провоцирующий фактор с упоминанием ассоциации тромбоза и беременности. Целесообразно перечисление в диагнозе пораженных венозных сегментов или сокращенное анатомическое обозначение уровня поражения: подвздошно-бедренный (илиофеморальный), бедренно-подколенный (феморопоплитеальный). К послеродовому периоду как фактору повышенного риска ВТЭО относят 6 нед после родов.

Примерные формулировки диагноза:

— Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности во время беременности от 01.02.2021.

— Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности во время беременности от 01.02.2021.

— Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности в послеродовом периоде от 01.02.2021.

— Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности во время беременности (общая и наружная подвздошные вены, общая бедренная вена, бедренная вена) от 01.02.2021, ТЭЛА от 04.02.2021.

— Спровоцированный большим временным фактором риска (перелом костей голени) проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности во время беременности от 02.2021.

3.8.1.2. Особенности обследования на тромбофилию

— Рекомендуется относить к основным тромбофилическим состояниям: АФС (или выявление АФС-антител), мутацию гена FVL (Лейденская) и мутация гена фактора II G20210A в гетерозиготном или гомозиготном состоянии или их сочетание, врожденный дефицит или снижение активности естественных антикоагулянтов — дефицит антитромбина, протеинов C и S [580, 583, 584].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: к факторам риска развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде относится постоянное повышение уровня волчаночного антикоагулянта и/или постоянный средний или высокий титр антител к кардиолипину и/или постоянный средний или высокий титр анти-β2-ГП I без предшествующего тромботического события [583].

Только для перечисленных состояний на сегодняшний день имеются доказательства ассоциации с риском развития ВТЭО. Степень повышения риска ВТЭО зависит от особенностей выявленных нарушений, в связи с чем распространено деление тромбофилических состояний на тромбофилии высокого и низкого риска. Для выявления указанных нарушений используются следующие тесты:

— выявление мутаций генов факторов V и II;

— определение уровня антитромбина;

— определение уровня/активности протеинов C и S;

— выявление волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и анти-β2-ГП I.

Из перечисленных только тесты на выявление мутаций генов факторов V и II являются генетическими тестами, результаты которых не зависят от проведения АКТ и наличия беременности. Генетические тесты определяются 1 раз в жизни. Необходимость повторного выполнения функциональных тестов (определение уровня антитромбина; определение уровня/активности протеинов C и S; выявление волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину, анти-β2-ГП I) определяет клиницист с учетом особенностей анамнеза и клинической ситуации. Гипергомоцистеинемия часто рассматривается как фактор риска развития ВТЭО. В частности, в этом качестве гипергомоцистеинемия включена в рекомендации Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) [583]. Несколько метаанализов показали некоторое повышение риска ВТЭО при гипергомоцистеинемии [945—947]. Однако приведенные в них данные не позволяют корректно оценить наличие или отсутствие связи ВТЭО и гипергомоцистеинемии по ряду причин: в связи с малыми объемами включаемых исследований отсутствует корректировка по различным известным и неизвестным параметрам, способным влиять на результат анализа (пол, возраст, прием лекарственных средств и множество других); гетерогенность в определении гипергомоцистеинемии и порогового значения уровня гомоцистеина; в метаанализах не учитывается возможная предвзятость публикаций с переоценкой рисков; в некоторых исследованиях связь ВТЭО с гипергомоцистеинемией была выделена только в подгруппах, где другие факторы риска ВТЭО отсутствовали. Роль гипергомоцистеинемии в развитии ВТЭО регулярно подвергается сомнению в связи с низким качеством имеющихся доказательств [948, 949]. Более того, результаты исследований (в том числе РКИ) не показали пользы снижения уровня гомоцистеина в профилактике ВТЭО [950—952]. В 2018 г. опубликованы результаты крупного исследования «случай—контроль» по выявлению связи между гипергомоцистеинемией и первым ВТЭО (ТГВ и/или ТЭЛА) [953]. Анализ включал данные 1689 пациентов с первым ВТЭО и 1726 субъектов контроля из исследования Multiple Environmental and Genetic Assessment of Risk Factors for Venous Thrombosis (MEGA). Это исследование позволило оценить ассоциации ВТЭО с гипергомоцистеинемией при выборе разных пороговых значений уровня гомоцистеина в различных подгруппах, в которых была проведена корректировка по известным и неизвестным факторам риска (скрытым переменным) за счет сравнения группы пациентов с «популяционными» группами контроля, сформированными с использованием метода случайного набора номеров (random-digit dialing, RDD). Анализ проведен по 5 интервалам уровня гомоцистеина; для интервала с минимальным уровнем установлено значение менее 66 мкмоль/л (1,60 мг/л), для интервала с максимальным — 94 мкмоль/л и более (≥2,30 мг/л). Не обнаружена связь между ВТЭО и гипергомоцистеинемией при разных уровнях гомоцистеина как у мужчин, так и у женщин. В рекомендациях American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) 2018 г., РОАГ 2021 г., не рекомендуется определение уровня гомоцистеина и обследование на наличие полиморфизмов генов метилентетрагидрафолатредуктазы (MTHFR), а также не рекомендована антенатальная и постнатальная тромбопрофилактика при наличии указанных полиморфизмов или гипергомоцистеинемии [580, 584].

— При планировании беременности и отсутствии ВТЭО в анамнезе рекомендуется информировать пациентку о целесообразности обследования на основные тромбофилические состояния для определения оптимальной тактики профилактики ВТЭО [583, 584].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: выявление бессимптомной тромбофилии может повлиять на оценку риска развития ТГВ/ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде и тактику тромбопрофилактики. В большинстве рекомендаций зарубежных профессиональных сообществ не рекомендуется скрининг на тромбофилии при планировании беременности, однако под этим понимается рутинный тотальный скрининг за счет средств здравоохранения. Под сомнение ставится именно экономическая целесообразность тотального скрининга, и такая позиция обоснована в систематическом обзоре с метаанализом [954]. Вместе с тем, во-первых, в клинических руководствах и рекомендациях практически всегда делаются оговорки, что обследование на тромбофилии целесообразно тогда, когда оно может повлиять на тактику тромбопрофилактики, поскольку оно снижает риск развития осложнений опасных для жизни и здоровья беременной [194, 583, 584]. Во-вторых, в ряде рекомендаций основные тромбофилические состояния прямо указаны как факторы риска развития ВТЭО и включены в алгоритмы определения тактики тромбопрофилактики при беременности и в послеродовом периоде, т.е. их выявление априори признается влияющим на определение этой тактики [583, 584]. Поэтому пациентка должна быть информирована о возможной пользе тестирования на тромбофилию при планировании беременности.

— При планировании беременности, отсутствии ВТЭО в анамнезе и наличии семейного анамнеза (подтвержденный эпизод неспровоцированного или эстроген-ассоциированного ВТЭО у родственника первой степени в возрасте до 50 лет) для определения оптимальной тактики профилактики ВТЭО рекомендуется обследование на основные тромбофилические состояния [583].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: наличие семейного анамнеза является одиночным слабым фактором риска развития ВТЭО. Вместе с тем выявленная тромбофилия может иметь существенно больший «вес» как фактор риска ВТЭО, т.е. результат обследования может повлиять на тактику тромбопрофилактики во время беременности и в послеродовом периоде.

— При планировании беременности и ВТЭО в анамнезе с целью оптимизации тактики профилактики ВТЭО рекомендуется определение активности антитромбина III в крови (A09.05.047) и определение содержания антител к фосфолипидам в крови (A12.06.030) [580, 583, 585—587].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: наличие ВТЭО в анамнезе автоматически относит пациентку к группе высокого риска развития ВТЭО во время беременности или в послеродовом периоде. На тактику тромбопрофилактики в такой ситуации влияет только выявление АФС или дефицита антитромбина III, когда рекомендуется применение высоких доз НМГ в течение всей беременности. Выявление других тромбофилических состояний на тактику тромбопрофилактики не влияет. Обследование на другие виды тромбофилии при ВТЭО в анамнезе может преследовать другие цели (например, определение потребности и объема обследования детей в пациентки) и не быть привязано к планированию беременности.

— При наступившей беременности и ВТЭО в анамнезе рекомендуется определение активности антитромбина III в крови (A09.05.047) и определение содержания антител к фосфолипидам в крови (A12.06.030) [580, 583].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: наличие ВТЭО в анамнезе автоматически относит пациентку к группе высокого риска развития ВТЭО во время беременности или в послеродовом периоде. Выявление бессимптомной тромбофилии в такой ситуации не может повлиять на оценку риска развития ТГВ/ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде и тактику тромбопрофилактики, за исключением выявления дефицита антитромбина III и АФС-антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, анти-β2-ГП I ).

— При развитии ТГВ/ВТЭО во время беременности, рекомендуется определение содержания антител к фосфолипидам в крови (A12.06.030), обследование на другие тромбофилии не рекомендуется [580, 583].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: выявление тромбофилии (например, с помощью генетических тестов) в такой ситуации не влияет на тактику лечения ТГВ/ВТЭО, а большинство функциональных тестов не рекомендуется проводить на фоне АКТ или беременности [580, 583]. Целесообразным может быть определение АФС-антител. Согласно рекомендациям РОАГ 2021 при возникновении случая ВТЭО во время беременности не рекомендовано исследование на волчаночный антикоагулянт, но необходимо выполнить определение содержания антител к кардиолипину и анти-β2-ГП I в крови, так как это может повлиять на выбор дозы препаратов для тромбопрофилактики, а также длительность проведения АКТ [580].

— Не рекомендуется использовать D-димер для диагностики ВТЭО в период беременности и в послеродовом периоде, а также для коррекции АКТ [580, 583].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: отрицательный результат (уровень D-димера находится в пределах референсного интервала для небеременных) достоверно не исключает наличие венозного тромбоза.

3.8.1.3. Оценка риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, порядок лечебно-диагностических мероприятий, показания к госпитализации и особенности инструментального обследования

Тактика профилактики ВТЭО в антенатальном периоде и после родов описана в пункте «5.2.9. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде».

— Рекомендуется оценка гинекологом риска развития ВТЭО антенатально (при планировании беременности или при первом посещении врача при наступившей беременности) и постнатально (после родов) [580, 588].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: оценку риска развития ВТЭО и рекомендации по тактике профилактики ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде по результатам сбора анамнеза, осмотра и дуплексного сканирования вен нижних конечностей вправе дать врач-хирург или врач — сердечно-сосудистый хирург с внесением результатов оценки в протокол врачебного осмотра (клиническое заключение) в произвольной форме.

— Рекомендуется считать симптомами возможной ТЭЛА одышку, кашель, кровохарканье, кратковременную потею сознания, тахикардию; симптомами возможного ТГВ боль в конечности, отек одной конечности, болезненность при пальпации конечности [84, 362, 582, 583, 585, 589].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: указанные симптомы наиболее часто описывают в рекомендациях разных профессиональных сообществ по профилактике ВТЭО и в отдельных исследованиях как симптомы, позволяющие заподозрить наличие ТГВ и ТЭЛА. Чувствительность и специфичность этих симптомов, по всей видимости, низкая. Вместе с тем выделение нескольких ключевых симптомов необходимо для формализации «клинического подозрения» на наличие ТГВ или ТЭЛА. Наличие одного или нескольких указанных симптомов может быть обусловлено другими причинами (не ТГВ или ТЭЛА). Трактовка симптомов в совокупности и по отдельности, отнесение или неотнесение их к признакам ТГВ или ТЭЛА является прерогативой и компетенцией клинициста.

— Рекомендуется оценка риска развития ВТЭО у беременной при подозрении на ТГВ или ТЭЛА в соответствии с Приложением Г18 для стратификации по группе риска и определения порядка проведения лечебно-диагностических мероприятий [590].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: при отсутствии клинического подозрения на ВТЭО госпитализация не требуется. Целесообразно оценить состояние вен нижних конечностей клинически. При неопределенных данных анамнеза и осмотра, подозрении на перенесенный венозный тромбоз необходимо провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей.

— При клиническом подозрении на ТГВ или ТЭЛА (наличии симптомов возможного ТГВ или ТЭЛА) или при выявлении ТГВ во время беременности или в послеродовом периоде рекомендуется госпитализировать пациента [590].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: легочная эмболия — одна из основных причин смерти во время беременности. Смертность от недиагностированной легочной тромбоэмболии достигает 30%, своевременная диагностика и лечение снижает смертность от ТЭЛА до 2—8% [591]. В ретроспективном анализе Peter S Heyl и соавт. отношение числа летальных исходов, связанных с беременностью, к числу живорождений (pregnancy-related mortality ratio, PRMR), составило 1,6/100 000 (при кесаревом сечении PRMR 2,8 (95% ДИ 1,8—4,2), при вагинальных родах PRMR 0,2 (95% ДИ 0,1—0,5). Женщины в возрасте 35 лет и старше имели самый высокий PRMR — 2,6 на 100 000 живорождений. Каждая пятая умершая (21,7%) сообщила по крайней мере о двух симптомах, указывающих на легочную эмболию за несколько дней до смерти. Ранняя диагностика ТЭЛА имеет решающее значение для снижения заболеваемости и смертности от ТЭЛА во время беременности. Тактика диагностики и лечения ТГВ во время беременности должна обеспечивать эффективную профилактику и раннюю диагностику ТЭЛА. Однако многие клинические инструменты диагностики ТЭЛА (например, шкалы вероятности, стратификация пациентов на группы риска, лабораторные показатели) ограничены в применении для беременных и качественные данные оценки их применения отсутствуют. В связи с этим существуют расхождения и противоречия в рекомендациях профессиональных сообществ в отношении алгоритма диагностики ТЭЛА. Сравнительный анализ позиций профессиональных сообществ по диагностике ТЭЛА у беременных представлен в обзорах T. Wan и соавт. (2017) и S.L Cohen и соавт. (2020) [590, 592]. В указанных обзорах рассмотрены рекомендации 7 зарубежных профессиональных сообществ [583, 590].

— Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis and the Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand (ASTHSOMANZ);

— American Thoracic Society and Society of Thoracic Radiology (ATSSTR);

— European Association of Nuclear Medicine (EANM);

— European Society of Cardiology (ESC);

— Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH);

— Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC);

— Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG).

Ключевая информация, представленная в данных обзорах:

Шкалы вероятности (предиктивные шкалы), такие как шкала Уэллса (Wells score), пересмотренная шкала Женева (Geneva score), широко применяются у небеременных пациентов. Это балльные системы для разделения пациентов на группы риска/вероятности ТЭЛА. Беременные исключались при разработке этих шкал. Соответственно, в них учитываются факторы, важные для небеременных пациентов, но существенно менее значимые для беременных (возраст старше 65 лет, операция или перелом конечности в течение последнего месяца). В пяти из семи вышепредставленных рекомендаций применение шкал вероятности не рекомендуется. В рекомендациях по еще одному применению шкал вероятности вообще не рассматриваются. В рекомендациях ESC использование предиктивных инструментов рекомендуется, однако не указано, какую именно шкалу и как следует применять.

Стратификация беременных по группам риска. Стратификация беременных по группам риска предлагается в рекомендациях, представленных 6 из 7 зарубежных профессиональных сообществ (за исключением EANM). В рекомендациях ASTH-SOMANZ, ATS-STR, ESC и GTH предлагается разделение на группы высокого и «невысокого» риска (high risk, nonhigh risk), RCOG — на группы высокого и низкого риска (high risk, low risk), SOGC — на группы низкого и «ненизкого» риска (low risk, nonlow risk). Стратификация в рекомендациях зарубежных профессиональных сообществ влияет на тактику лечения и диагностики, однако в большинстве из них не дана четкая система отнесения беременной к той или иной группе риска. В частности, рекомендации GTH содержат список факторов риска без системы оценки; рекомендации ROCG предоставляют факторы риска и систему оценки, но в версии, не учитывающей диагностические тесты. В отдельных клинических исследованиях описаны варианты стратификации беременных на группы риска ТЭЛА с использованием различных инструментов с разной точностью. Например, в работе M. Righini и соавт. использована пересмотренная шкала Женева (Geneva) [593]. В группе низкого риска оказалось 4% пациенток с ТЭЛА (7 из 192), в группе среднего риска — 9% (18 из 200), в группе высокого риска — 100% (3 из 3), при этом при дальнейшем наблюдении не были зарегистрированы эпизоды эмболии у пациенток, которым не назначена медикаментозная профилактика. Имеются примеры применения адаптированных к беременности алгоритмов стратификации (алгоритм YEARS) [594]. Однако, учитывая важность стратификации риска, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальный алгоритм стратификации.

Эмпирическое лечение. Смерть от ТЭЛА может произойти в течение 30 мин, что намного меньше среднего времени проведения диагностических мероприятий. Ранний старт антикоагуляции у небеременных пациенток уменьшает частоту развития ТЭЛА, смертность и отдаленные результаты. Таким образом, ранняя эмпирическая антикоагуляция может иметь ключевое значение в защите беременной от ТЭЛА. В 4 из 7 рекомендаций зарубежных профессиональных сообществ предложено эмпирическое лечение (антикоагуляция) беременных до окончания диагностических мероприятий. В рекомендациях RCOG и ESC сообщается о важности проведения антикоагуляции всем беременным при подозрении на ТЭЛА, в рекомендациях GTH и ATS-STR — беременным с высоким риском ТЭЛА. В рекомендациях ASTH-SOMANZ, EANM и SOGC эмпирическая антикоагуляция не рассматривается. Рекомендации эмпирической антикоагуляции не имеют доказательной базы преимуществ такого подхода. При этом следует учитывать, что применение антикоагулянтов несет определенные риски (геморрагические осложнения, ГИТ, теоретический риск потери плода или преждевременных родов) [595, 596].

D-димеры. Идея использования определения уровня D-димеров в диагностике ТЭЛА у беременных основана на предположении, что «нормальный» уровень D-димеров позволит надежно исключить ТЭЛА. Однако при наличии ТГВ следует учитывать его влияние на уровень D-димеров. При отсутствии ТГВ точность отрицательного теста на D-димеры (например, уровень D-димеров) также сомнительна. M.S To описал случай подтверждения ТЭЛА у пациентки после двух отрицательных тестов на D-димеры [597]. Использование тестирования D-димеров рекомендуется только в двух руководствах — ESC и GTH. Рекомендации GTH не учитывают степень риска ВТЭО и триместр беременности, по ESC тестирование применимо только для беременных «невысокого» (nonhigh risk) риска ТЭЛА. Остальные 5 сообществ (ASTH-SOMANZ, ATS-STR, EANM, RCOG и SOGC) не рекомендуют использовать определение D-димеров в комплексе диагностики ТЭЛА при беременности.

Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей до расширенной визуализации. В 2 из 7 зарубежных профессиональных сообществ (ASTH-SOMANZ и EANM) авторы не рекомендуют проведение ультразвукового исследования вен нижних конечностей (далее — УЗИ) до применения методов расширенной визуализации. Остальные 5 зарубежных профессиональных сообществ (ATS-STR, ESC, GTH, RCOG и SOGC) предлагают диагностические алгоритмы, в которых УЗИ используется до расширенной визуализации. Во всех 5 указанных руководствах рекомендуется дополнительное обследование при отрицательных результатах УЗИ. ATS-STR, ESC и RCOG рекомендуют проводить только при наличии симптомов ТГВ. В GTH и SOGC рекомендуется это исследование всем беременным при подозрении на ТЭЛА (вне зависимости от наличия симптомов ТГВ) до расширенной визуализации для отсева пациенток, которым не требуется визуализация с применением рентгеновского излучения. Рекомендации зарубежных профессиональных сообществ различаются по порядку применения УЗИ, эмпирического лечения и тестирования на D-димеры. Ряд сообществ рекомендуют проведение УЗИ всем пациенткам: SOGC рекомендует начать диагностические мероприятия с УЗИ; GTH рекомендует для пациенток высокого риска ТЭЛА начать с антикоагуляции с последующим тестированием на D-димеры до проведения УЗИ; GTH рекомендует для пациенток «невысокого» риска начать с тестирования на D-димеры до проведения УЗИ. Из зарубежных профессиональных сообществ, рекомендующих УЗИ пациенткам только с симптомами ТГВ: RCOG и пациентки высокого риска по ATSSTR и ESC — начать антикоагуляцию до УЗИ; для пациенток «невысокого» риска ATS-STR — начать с УЗИ, ESC — D-димеры и эмпирическая антикоагуляция до УЗИ. ESC рекомендуют МР-венографию, если сохраняется подозрение на ТГВ при отрицательном УЗИ.

Расширенная визуализация. Под расширенной визуализаций понимается прямая визуализация ТЭЛА с помощью КТ-ангиопульмонографии, и сцинтиграфия легких (планарная сцинтиграфия легких, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, V/Q-сцинтиграфия легких, V/Q-сканирование). Текущие рекомендации профессиональных сообществ расходятся в оценке необходимости предварительной (до КТ-ангиопульмонографии или сцинтиграфии) рентгенографии грудной клетки, а также в определении основного способа расширенной визуализации. Все рекомендации содержат ремарку: необходимо провести любое доступное исследование расширенной визуализации, чтобы предотвратить задержку лечения.

В описанной выше работе S.L. Cohen и соавт. (2020), в которой представлен сравнительный анализ позиций 7 профессиональных сообществ по диагностике ТЭЛА у беременных (ASTHSOMANZ, ATSSTR, EANM, ESC, GTH, SOGC, RCOG), предлагается авторский тактико-диагностический алгоритм [590]. Особого внимания требует рекомендация авторов при клиническом подозрении на ВТЭО и отрицательных данных УЗИ использовать методы расширенной визуализации ТЭЛА. Это подразумевает, что в описанной ситуации беременная должна быть госпитализирована. Выявление ТГВ также не исключает необходимости выполнения дополнительных исследований (КТ-ангиопульмонография или рентгенография грудной клетки с последующей сцинтиграфией легких).

— При подозрении на ТЭЛА (наличии симптомов возможной ТЭЛА) во время беременности и в послеродовом периоде и отнесении пациентки к группе «ненизкого» риска развития ВТЭО в соответствии с Приложением Г18 рекомендуется до проведения диагностических мероприятий начать терапию лечебными дозами НМГ по текущей массе тела или по массе тела пациентки на момент наступления беременности [84, 598—602].

УУР C (УДД 5)

— При подозрении на ТЭЛА во время беременности и в послеродовом периоде и отнесении пациентки к группе низкого риска развития ВТЭО в соответствии с Приложением Г18 рекомендуется направить беременную на госпитализацию, не начиная терапии антикоагулянтами [84, 598—602].

УУР C (УДД 5)

— При подозрении на ТГВ (наличии симптомов возможного ТГВ) во время беременности и в послеродовом периоде, отсутствии возможности немедленного проведения ультразвукового исследования и при отнесении пациентки к группе «ненизкого» риска развития ВТЭО в соответствии с Приложением Г18 рекомендуется начать терапию лечебными дозами НМГ по текущей массе тела или по массе тела пациентки на момент наступления беременности и направить беременную на госпитализацию [84, 598—602].

УУР C (УДД 5)

— При подозрении на ТГВ во время беременности и в послеродовом периоде, отсутствии возможности немедленного проведения ультразвукового исследования и при отнесении беременной к группе низкого риска развития ВТЭО в соответствии с Приложением Г18 рекомендуется направить беременную на госпитализацию, не начиная терапию антикоагулянтами [84, 598—602].

УУР C (УДД 5)

— При подозрении на ТГВ во время беременности и в послеродовом периоде и возможности немедленного проведения ультразвукового исследования рекомендуется выполнить триплексное сканирование НПВ, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное) (A04.12.015.001) [85, 581, 588].

УРР C (УДД 5)

Комментарий: основным методом инструментальной диагностики ТГВ служит ультразвуковое триплексное сканирование вен нижних конечностей. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей для подтверждения диагноза может выполнить любой специалист, занимающийся диагностикой и лечением заболеваний вен и имеющий практический опыт выполнения ультразвукового исследования. Ультразвуковое исследование вен с оформлением заключения (протокола) должно проводиться врачом ультразвуковой диагностики. Врач-хирург, врач — сердечно-сосудистый хирург вправе использовать аппарат для ультразвукового исследования при осмотре пациента для сканирования вен с целью уточнения особенностей состояния или поражения венозной системы и определения тактики профилактики и лечения [581]. Запись с интерпретацией и клинической оценкой обнаруженных при сканировании особенностей и характеристик вен конечностей вносится в протокол врачебного осмотра (клиническое заключение) в произвольной форме.

— При подозрении на ТГВ (наличии симптомов возможного ТГВ) во время беременности и в послеродовом периоде и отрицательных данных дуплексного сканирования вен нижних конечностей рекомендуется направить беременную на госпитализацию, не начиная терапию антикоагулянтами для окончательного исключения ВТЭО [84, 598—602].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: госпитализация в описанной ситуации призвана обеспечить возможность достоверного исключения изолированного тромбоза подвздошных вен и/или проведения серии ультразвуковых исследований в динамике, а также исключения ТЭЛА. Возможности ультразвукового исследования в диагностике ТГВ подвздошных вен весьма ограничены. По данным M. Torkzad и соавт., между 23-й и 37-й неделями беременности с помощью ультразвукового исследования у пациенток было выявлено около 42% тромбозов тазовых вен, в то время как с помощью МРТ удалось диагностировать 98,5% [603]. Предпочтительны протоколы МРТ без применения гадолиния. В приведенной выше работе S.L. Cohen и соавт. (2020), в которой представлен сравнительный анализ позиций 7 профессиональных сообществ по диагностике ТЭЛА у беременных (ASTHSOMANZ, ATSSTR, EANM, ESC, GTH, SOGC, RCOG), особого внимания заслуживает рекомендация авторов: при клиническом подозрении на ВТЭО и отрицательных данных ультразвукового исследования использовать методы расширенной визуализации ТЭЛА [590]. Окончательно необходимость госпитализации для наблюдения или обследования в условиях стационара определяет врач-хирург или врач — сердечно-сосудистый хирург стационара при поступлении пациентки.

— Не рекомендуется рутинно использовать методы расширенной визуализации с лучевой нагрузкой для оценки состояния проксимального сегмента тромба во время беременности [603, 604].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: в рекомендациях зарубежных профессиональных сообществ КТ-ангиопульмонография и сцинтиграфия легких (планарная сцинтиграфия легких, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, V/Q-сцинтиграфия легких, V/Q-сканирование) как методы расширенной визуализации предлагаются только для диагностики ТЭЛА. Состояние проксимального сегмента тромба у беременной в большинстве случаев не влияет на тактику лечения. Основные методы визуализации в диагностике ТГВ и тромбоза вен таза во время беременности — неинвазивные и неионизирующие: дуплексное сканирование вен и МРТ. Лучевые методы могут применяться в особых ситуациях (например, при необходимости проведения тромболизиса при угрозе конечности, рассмотрение целесообразности постановки кава-фильтра при невозможности проведения АКТ, необходимость диагностики (подозрение на тромбоз вен таза) при недоступности МРТ и т.п.).

— При отрицательном результате дуплексного сканирования и сохранении симптомов возможного ТГВ рекомендуется повторение триплексного сканирования НПВ, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное) (A04.12.015.001) [588].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: при сохранении симптоматики целесообразно провести повторное дуплексное сканирование вен нижних конечностей также на 7-е сутки после первого исследования [588].

— При отрицательном результате триплексного сканирования, сохранении симптомов возможного ТГВ и возможности амбулаторного наблюдения (доступность проведения дуплексного сканирования вен нижних конечностей в динамике, предпочтение амбулаторного наблюдения пациенткой, доступность неотложной медицинской помощи) рекомендуется наблюдение и повторение триплексного сканирования НПВ, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное) (A04.12.015.001) [588].

УУР C (УДД 5)

— При выявлении любого ТГВ во время беременности и в послеродовом периоде рекомендуется начать терапию лечебными дозами НМГ [588].

УУР C (УДД 5)

— Не рекомендуется использовать лабораторные показатели (коагулограмма, уровень D-димеров) при оценке риска развития или диагностике ТГВ при беременности и в послеродовом периоде [588].

УУР C (УДД 5)

— Рекомендуется выписка на амбулаторное лечение ТГВ во время беременности или в послеродовом периоде при следующих условиях [588]:

— отсутствие угрозы конечности;

— отсутствие прогрессирования ТГВ в период наблюдения на фоне АКТ;

— отсутствие признаков ТЭЛА в период наблюдения на фоне АКТ;

— доступность и возможность наблюдения и проведения АКТ амбулаторно.

УУР C (УДД 5)

3.8.1.4. Особенности терапии тромбоза глубоких вен во время беременности и в послеродовом периоде

— При необходимости проведения терапии с помощью НМГ рекомендуется подбор дозы по текущей массе тела или по массе тела пациентки на момент наступления беременности [589].

УУР C (УДД 5)

— При развитии ТГВ/ВТЭО во время беременности рекомендуется проведение АКТ лечебными дозами НМГ до завершения беременности и не менее 6 нед после родов при общей продолжительности терапии не менее 3 мес [588].

УУР C (УДД 5)

— Не рекомендовано назначать АКТ при повышении уровня D-димеров в отсутствие клинических признаков ВТЭО [580, 605, 606].

УУР B (УДД 3)

— Рекомендуется для определения показаний к компрессионной терапии при беременности и в послеродовом периоде использовать показания к компрессионной терапии для небеременных [583, 607].

УУР C (УДД 5)

— При развитии во время беременности ТГВ рекомендуется как можно более ранее (немедленное) начало компрессионной терапии с целью уменьшения боли, ощущения отека, обеспечения ранней активизации беременной и профилактики развития ПТБ [607].

УУР C (УДД 5)

— При ТГВ у беременной в анамнезе рекомендуется применение компрессионной терапии во время беременности при наличии симптомов и проявлений ПТБ с целью уменьшения/устранения этих симптомов [607].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: основное назначение компрессионной терапии при перенесенном ТГВ — уменьшение или устранение симптомов и проявлений ПТБ («венозных» симптомов и отеков). Целесообразность применения компрессионной терапии и ее параметры определяет клиницист с учетом особенностей клинического случая.

3.8.2. Инвазивные вмешательства на фоне антикоагулянтной терапии

Использование АКТ у пациентов, которым предстоит инвазивное вмешательство, представляет собой сложную задачу: с одной стороны, отмена АКТ временно увеличивает риск ВТЭО, с другой — любое хирургическое пособие увеличивает риск развития геморрагических осложнений. В случае развития последних потребуется отмена АКТ на длительный срок, что повлечет за собой увеличение риска ВТЭО. Поэтому необходимо уравновесить эти два возможных события. Для этого следует оценить риск ВТЭО (табл. 20), риск геморрагических осложнений (табл. 21), определить время отмены АКТ, решить, использовать мост-терапию или нет.

Таблица 20. Периоперационный риск развития ВТЭО

Таблица 21. Риск возникновения геморрагических осложнений [85]

Оценив риск ВТЭО и геморрагических осложнений, следует принять решение о дальнейшей АКТ, исходя из следующего: высокий риск геморрагических осложнений — отмена АКТ; в случае высокого риска ВТЭО — рассмотреть возможность мост-терапии; в случае низкого риска геморрагических осложнений — возможно возобновление и дальнейшее продолжение АКТ.

— Рекомендуется не изменять режим приема антикоагулянтов у пациентов, которым планируется хирургическое вмешательство с низким риском геморрагических осложнений [608—613].

УУР C (УДД 3)

Комментарий: стоматологическая хирургия обычно сопровождается незначительным риском кровотечения и возможностью адекватного местного гемостаза [608]. Однако рекомендации часто основаны на невысоком качестве доказательств фармакологических протоколов и исследований [609]. Удаление зубов обычно безопасно в амбулаторных условиях без прерывания антикоагуляции или прерывания путем однократного пропуска очередной дозы ПОАК благодаря возможности обеспечить надежный местный гемостаз [610—613]. Перипроцедурный гемостаз обеспечивается применением окисленной целлюлозы (АТХ-группа: гемостатические средства для местного применения, B02BC02) или абсорбирующей желатиновой губки (АТХ-группа: гемостатические средства для местного применения, B02BC01), хирургического шва, жидкости для полоскания рта #транексамовой кислотой** или компрессионной марли, пропитанной #транексамовой кислотой**.

3.8.2.1. Мост-терапия

Мост-терапия подразумевает использование парентерального антикоагулянта с коротким периодом полувыведения (НФГ** или НМГ) в период отмены орального антикоагулянта (АВК или ПОАК), принимаемого на постоянной основе.

— У всех пациентов, принимающих оральные антикоагулянты, в период прерывания терапии рекомендуется использовать механические и фармакологические средства профилактики ВТЭО в соответствии с оцененным риском [614—622].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: обсуждение подходов к периоперационной профилактике ВТЭО представлено в соответствующем разделе. Механические, фармакологические и комбинированные методы профилактики необходимо использовать у всех пациентов на основании индивидуальной оценки риска ВТЭО и кровотечения. Лица с наличием ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, как правило, имеют умеренный (малая хирургия) или высокий (большая хирургия) риск ВТЭО, что требует введения профилактических доз антикоагулянтов. Таким образом, обсуждаемые вопросы о целесообразности использования мост-терапии касаются преимущественно повышенных (промежуточных и лечебных) доз.

— Рекомендуется применение мост-терапии в предоперационном и послеоперационном периодах у пациентов с высоким риском ВТЭО [623—625].

УУР C (УДД 5)

— Рекомендуется в качестве мост-терапии использовать НМГ (далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07) [626—628].

УУР C (УДД 4)

Комментарий: терапевтическую дозу НМГ следует использовать у пациентов с фибрилляцией предсердий, механическими клапанами сердца, ВТЭО в анамнезе в течение предшествующего месяца. Промежуточные дозы применяют в этих же случаях, но у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений [626, 629, 630].

— При использовании в качестве мост-терапии НМГ рекомендуется прекращение его введения за 24 ч до планируемого инвазивного вмешательства [120, 631, 632].

УУР C (УДД 4)

— При использовании в качестве мост-терапии НФГ** рекомендуется прекращение его введения при внутривенной инфузии за 5 ч до процедуры, при подкожном введении — за 12 ч [120, 623, 633].

УУР C (УДД 4)

— У пациента с ТГВ в случае прерывания терапии оральными антикоагулянтами решение о возобновлении АКТ после инвазивного вмешательства рекомендуется принимать на основании индивидуальной оценки риска геморрагических осложнений (клиническая оценка гемостаза, количество отделяемого по дренажам и его характер, уровень гемоглобина и пр.) [634].

УУР C (УДД 5)

— У пациентов с высоким периоперационным риском геморрагических осложнений рекомендуется начинать введение терапевтических доз НМГ или НФГ** не ранее чем через 48—72 ч [635—637].

УУР A (УДД 2)

— У пациентов с низким периоперационным риском геморрагических осложнений рекомендуется начинать введение терапевтических доз НМГ или НФГ** в течение 24 ч [635—637].

УУР A (УДД 2)

3.8.2.2. Инвазивные вмешательства на фоне приема прямых оральных антикоагулянтов

— Для хирургических вмешательств с минимальным риском кровотечения и тех процедур, при которых кровотечение легко контролируется, не рекомендуется рутинная отмена ПОАК [608—613].

УУР C (УДД 3)

— Пациенту, принимающему ПОАК на постоянной основе, рекомендуется прервать терапию на период операции или инвазивной процедуры без проведения мост-терапии [635, 638, 639].

УУР B (УДД 3)

Комментарий: снижение антикоагулянтного эффекта ПОАК предсказуемо, что позволяет спланировать кратковременное прекращение терапии ПОАК перед операцией. Вместе с тем доказано, что использование двух антикоагулянтов повышает риск кровотечения [638]. В исследованиях ПОАК у пациентов с фибрилляцией предсердий (ROCKET AF, RE-LY) прерывание терапии встречалось в 25—30% случаев и не сопровождалось увеличением риска развития тромботических осложнений независимо от использования мост-терапии [640, 641]. При этом риск развития больших кровотечений существенным образом увеличивался на фоне периоперационного введения гепаринов. По данным Дрезденского регистра, мост-терапия в период прерывания ПОАК не приводила к снижению риска развития тромботических осложнений (1,2% против 0,2%), но ассоциировалась с достоверным увеличением риска больших (2,3% против 0,2%) и любых (3,9% против 0,7%) кровотечений [638]. Проспективное когортное исследование PAUSE с участием 3007 пациентов, принимающих ПОАК по поводу фибрилляции предсердий, продемонстрировало безопасность отмены препарата за 1—4 сут (в зависимости от риска геморрагических осложнений и уровня КлКр) и возобновление его приема через 1—2 сут после операции [639]. Риск развития тромботических и геморрагических осложнений оказался не увеличен в сравнении с прогнозируемыми величинами. Также было продемонстрировано отсутствие необходимости измерения остаточной активности препарата в плазме крови при своевременной отмене препарата. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют данные о необходимости мост-терапии в период прерывания терапии ПОАК.

— При низком/среднем риске геморрагических осложнений рекомендуется отмена ПОАК за 24 ч до вмешательства, возобновление приема возможно через 24 ч после проведения манипуляции (табл. 22) [642].

Таблица 22. Срок отмены ПОАК перед плановым оперативным вмешательством [643]

УУР B (УДД 3)

— При высоком риске геморрагических осложнений рекомендуется отмена приема ПОАК за 48 ч до выполнения планового инвазивного вмешательства. Возобновление приема рекомендуется начать через 48 ч после выполнения вмешательства (см. табл. 22) [642].

УУР B (УДД 3)

— У пациентов с КлКр <30—50 мл/мин рекомендуется отмена дабигатрана этексилата** за 48 ч при низком риске геморрагических осложнений и за 72 ч при высоком. При использовании прямых ингибиторов Xa-фактора нет необходимости ориентироваться на скорость клубочковой фильтрации (см. табл. 22) [642].

УУР B (УДД 3)

— Рекомендуется возобновление приема ПОАК после планового оперативного вмешательства в течение 24 ч (низкий геморрагический риск) или 48 ч (высокий геморрагический риск) после завершения вмешательства при условии достижения стабильного гемостаза [639].

УУР B (УДД 3)

3.8.2.3. Инвазивные вмешательства на фоне приема варфарина**

— Рекомендуется отмена варфарина** за 5 сут до планируемого вмешательства и контроль МНО за 1 сут до манипуляции [633, 635, 637, 644—646].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: выполнение вмешательства возможно, если МНО за сутки до оперативного вмешательства составляет менее 1,5 [644, 645]. Возможно более продолжительное время для нормализации МНО у пациентов пожилого возраста с высоким терапевтическим окном варфарина** (МНО 2,5—3,5) [646].

— Возобновление приема варфарина** после манипуляции рекомендуется через 24 ч [633, 635, 637, 644].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: после выполнения манипуляции следует использовать ту же дозу варфарина**, что и до вмешательства. Обычно период достижения целевых показаний МНО составляет 5—6 сут, поэтому в этот период необходимо использовать НФГ** или НМГ в качестве мост-терапии.

— Для хирургических вмешательств с низким и высоким риском возникновения кровотечения у пациентов с низким риском ВТЭО при отмене АВК не рекомендуется мост-терапия [633, 635, 637, 642, 647].

УУР B (УДД 2)

3.8.2.4. Экстренные или срочные вмешательства

— При необходимости выполнения экстренного или срочного оперативного вмешательства на фоне терапии АВК рекомендуется переливание СЗП для нормализации системы гемостаза [548, 551, 648].

УУР C (УДД 3)

— При необходимости выполнения экстренного или срочного оперативного вмешательства на фоне терапии АВК рекомендуется переливание КПК** для нормализации системы гемостаза [548, 549, 649].

УРР B (УДД 2)

Комментарий: трехкомпонентные КПК** могут потребовать дополнительной инфузии СЗП, в то время как основным осложнением 4-компонентного КПК** являются тромбозы. Поэтому применение последнего должно быть максимально оправдано. По данным метаанализа, объединяющего исследования по коррекции системы гемостаза у пациентов, длительно принимающих АВК, с развитием угрожающего жизни кровотечения или потребности в экстренном оперативном вмешательстве, применение КПК** в сравнении с СЗП ассоциируется со снижением общей смертности и более быстрой нормализацией МНО [548].

— В случае экстренного оперативного вмешательства у пациентов, принимающих ПОАК, рекомендуется рассмотреть возможность применения специфических средств для инактивации [551].

УРР C (УДД 3)

Комментарий: эффективность и безопасность применения препаратов при угрожающих жизни кровотечениях обсуждается в соответствующем разделе. Идаруцизумаб изучался у пациентов, длительно принимающих дабигатран этексилата** и требующих экстренного оперативного вмешательства [551, 554].

— В случае экстренного оперативного вмешательства у пациентов, принимающих ПОАК, рекомендуется рассмотреть возможность применения неспецифических антидотов, таких как разные варианты концентратов протромбинового комплекса** [85, 132, 553].

УУР C (УДД 2)

Комментарий: по данным метаанализа, применение разных видов КПК** у пациентов, принимающих ПОАК, с развитием большого кровотечения или с потребностью в экстренном хирургическом вмешательстве ассоциируется с достижением эффективного гемостаза в 69—77% случаев [553].

3.8.3. Нейроаксиальная анестезия у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию

Нейроаксиальную анестезию использует в качестве интраоперационного обезболивания, для купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде, в послеродовом периоде либо для лечения хронической боли. Пациенты, получающие АКТ, подвержены повышенному риску геморрагических осложнений нейроаксиальной анестезии, в первую очередь эпидуральной гематомы позвоночника [650, 651].

— Не рекомендуется выполнять нейроаксиальную анестезию у пациентов, получающих несколько антитромботических препаратов [652].

УРР C (УУД 5)

— У пациентов, получающих НФГ** внутривенно, рекомендуется прекращение инфузии за 4—6 ч до применения нейроаксиальной анестезии и определение АЧТВ [652—654].

УРР C (УДД 5)

— Возобновление внутривенной инфузии #НФГ** рекомендовано не ранее чем через 1 ч после выполнения нейроаксиальной анестезии [652, 654].

УРР C (УДД 5)

Комментарий: при нейроаксиальной анестезии, выполненной травматично, возобновление инфузии НФГ** необходимо отложить на 24 ч [655].

— У пациентов, получающих НФГ** подкожно, нейроаксиальную анестезию рекомендовано выполнять не ранее чем через 6 ч после последней инъекции НФГ** [652, 656, 657].

УРР C (УДД 5)

— Возобновлять подкожное введение НФГ** рекомендуется не ранее чем через 2 ч после выполнения нейроаксиальной анестезии [652, 656, 657].

УРР C (УДД 5)

— У пациентов, получающих НМГ в профилактических дозировках, нейроаксиальную анестезию рекомендовано выполнять не ранее чем через 12 ч после последней инъекции НМГ [634, 658].

УРР B (УДД 2)

— У пациентов, получающих НМГ в лечебных дозировках, нейроаксиальную анестезию рекомендовано выполнять через 24 ч после последнего введения НМГ [634, 658].

УРР B (УДД 2)

— Возобновлять подкожное введение НМГ рекомендовано не ранее чем через 4 ч после выполнения нейроаксиальной анестезии [652, 659].

УРР C (УДД 5)

Комментарий: в случае травматичного выполнения пункции межоболочечных пространств спинного мозга следует воздержаться от возобновления введения НМГ на 12 ч [659].

— При использовании низких доз фондапаринукса натрия (2,5 мг) нейроаксиальную анестезию рекомендовано выполнять не ранее чем через 36 ч после последней его инъекции, при КлКр <50 мл/мин выполнение нейроаксиальных вмешательств рекомендуется выполнять не ранее чем через 72 ч. При использовании высоких доз — либо воздержаться, либо выполнять вмешательство не ранее чем через 4 сут после последней инъекции [652, 660, 661].

УРР C (УДД 5)

— Возобновлять введение фондапаринукса натрия после выполнения нейроаксиальной анестезии рекомендуется не ранее чем через 6 ч после манипуляции, в случае травматичного выполнения — не ранее чем через 24 ч [660].

УРР B (УДД 3)

— Выполнение нейроаксиальной анестезии у пациентов, принимающих ПОАК, рекомендовано не ранее чем через 5 периодов полувыведения антикоагулянта [662, 663].

УРР C (УДД 5)

Комментарий: ривароксабан** имеет период полувыведения от 5 до 9 ч, апиксабан** — в среднем 12 ч, эдоксабан — от 10 до 14 ч, дабигатрана этексилат** — от 12 до 17 ч. Основываясь на этих данных, можно утверждать, что безопасная пункция межоболочечных пространств спинного мозга возможна через 3—5 сут после последнего приема того или иного антикоагулянта. Необходимо оценивать скорость клубочковой фильтрации: в случае снижения ее ниже 30 мл/мин — рассматривать иные методы анестезии [663]. В ситуациях, когда у пациента имеется высокий риск рецидива ВТЭО, рекомендуется рассмотреть переход на НМГ, которые можно отменить за более короткий срок до выполнения пункции. Временны́е интервалы выполнения нейроаксиальной анестезии у пациентов, принимающих АКТ, представлены в табл. 23.

Таблица 23. Временны́е интервалы для выполнения нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих АКТ

Примечание. п/к — подкожно.

— Возобновлять прием ПОАК рекомендуется не ранее чем через 24 ч после выполнения нейроаксиальной анестезии [635, 664, 665].

УРР C (УДД 5)

— Рекомендуется прекратить прием АВК за 5 сут до планируемой нейроаксиальной анестезии, выполнение которой будет возможно при нормальных показателях МНО [663].

УРР C (УДД 5)

— Возобновлять прием АВК рекомендуется не ранее чем через 24 ч после выполнения нейроаксиальной анестезии [663].

УРР C (УДД 5)

3.8.4. Тактика лечения пациентов онкологического профиля с тромбозом глубоких вен/тромбоэмболией легочных артерий

— У пациента с установленным онкологическим диагнозом с активным раком и наличием ТГВ/ТЭЛА рекомендуется проведение АКТ на протяжении не менее 6 мес АКТ до тех пор, пока онкологический процесс не будет купирован, с последующей оценкой баланса риска и пользы от продления антикоагуляции [88, 280, 666, 667].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: под активным раком понимают первичную диагностику рака или любое лечение по поводу рака, начатое в течение 6 мес до момента диагностики ВТЭО, наличие рецидивного, метастатического рака или заболевания вне ремиссии в момент диагностики ВТЭО [668]. Частота повторных ВТЭО у пациентов со злокачественными новообразованиями в течение первого года лечения достигает 20,7% по сравнению с пациентами без онкологических заболеваний, частота больших кровотечений — 12,4 и 4,9% соответственно [666].

— У пациента с активным раком рекомендуется рассмотреть продление АКТ сверх 6 мес до полного излечения заболевания [88, 333].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: под активным раком через 6 мес лечения антикоагулянтами подразумевают продолжение пациентом специфического лечения (химиотерапия), наличие отдаленных метастазов или местной первичной/рецидивной опухоли [88]. Продленная терапия онкоассоциированного тромбоза должна проводиться на основании индивидуальной оценки пользы и риска. По данным проведенных исследований и метаанализов, продленная терапия онкоассоциированного тромбоза характеризуется относительно высокими цифрами рецидива ВТЭО (8—12%) и больших кровотечений (4—7%) [333, 334, 669, 670].

— В качестве начальной и длительной терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТГВ/ТЭЛА рекомендуется отдавать предпочтение НМГ вместо АВК [86, 215, 667, 671].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: по результатам сетевого метаанализа РКИ, длительное использование НМГ в качестве альтернативы АВК для лечения онкоассоциированного тромбоза ассоциируется со снижением риска рецидива ВТЭО на 36% без влияния на риск развития больших кровотечений и общую смертность [667]. В соответствии с базовым исследованием CLOT по сравнению эффективности и безопасности применения далтепарина натрия (АТХ: группа гепарина, B01AB04) и АВК при онкоассоциированном тромбозе, полную терапевтическую дозу НМГ целесообразно использовать на протяжении 1 мес лечения (далтепарин натрия 200 МЕ/кг в сутки) с последующим переходом на 75% от полной лечебной дозы (далтепарин натрия 150 МЕ/кг в сутки) [672].

— В качестве начальной и длительной терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТГВ/ТЭЛА рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК вместо АВК [86, 215, 667].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: по данным сетевого метаанализа РКИ, длительное использование ПОАК в качестве альтернативы АВК для лечения онкоассоциированного тромбоза ассоциируется со снижением риска рецидива ВТЭО на 54% без влияния на риск развития больших кровотечений и общую смертность [667, 673].

— В качестве начальной и длительной терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТГВ/ТЭЛА рекомендуется отдавать предпочтение апиксабану**, ривароксабану**, эдоксабану вместо НМГ [86, 215, 667].

УУР B (УДД 1)

Комментарий: эффективность и безопасность применения апиксабана** и ривароксабана**, эдоксабана в сравнении с далтепарином натрия при лечении онкоассоциированного тромбоза была изучена в рамках специализированных рандомизированных исследований [674—677]. Проведенные позднее метаанализы, объединяющие названные исследования с аналогичной работой по оценке эффективности и безопасности применения эдоксабана (не зарегистрирован в РФ) продемонстрировали снижение риска рецидива ВТЭО на 38—41% при отсутствии влияния на риск большого кровотечения и общей смертности [678—680]. При этом риск развития небольших, но клинически значимых кровотечений был увеличен в 1,45—1,65 раз. В исследованиях ривароксабана** и эдоксабана было отмечено преимущественное увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта. В исследовании апиксабана** риск развития ЖКК не был увеличен в сравнении с терапией далтепарином натрия. Желудочно-кишечные кровотечения заняли около половины всей структуры больших кровотечений как при использовании апиксабана, так и при использовании далтепарина. В исследовании реальной клинической практики было показано, что апиксабан** в сравнении с ривароксабаном** и эноксапарином назначают более возрастным пациентам и больным с умеренным и значительным снижением почечной функции. Это не сказывается на частоте больших кровотечений при раке ЖКТ в целом, но может объяснять тенденцию, не достигшую, тем не менее, уровня статистической значимости, к повышению частоты больших кровотечений у пациентов с внутриполостным раком [681]. Таким образом, у пациентов с полостными опухолями пищеварительного тракта применять ПОАК следует с особой осторожностью на основании индивидуальной оценки пользы и риска. Следует также иметь в виду, что во всех исследованиях изучалась эффективность и безопасность только полных лечебных доз апиксабана** и ривароксабана**, поэтому применение редуцированных дозировок в рамках продленной терапии онкоассоциированного тромбоза не рекомендуется до появления новых данных.

3.8.5. Тромбоз глубоких вен у отдельных групп пациентов

3.8.5.1. Лечение тромбоза глубоких вен у пациентов травматолого-ортопедического профиля

— Всем больным травматологического профиля при верифицированном ТГВ рекомендуется АКТ терапевтическими дозами НФГ**, НМГ, фондапаринукса натрия, ПОАК и АВК при отсутствии противопоказаний [84, 85, 122, 126, 279, 341, 682, 683].

УУР C (УДД 5)

— Лечение травматологических больных с ТГВ, которым предполагается хирургическое вмешательство на опорно-двигательном аппарате (ОДА), а также которые находятся на искусственной вентиляции легких, рекомендуется начинать с парентерального введения антикоагулянтов (НФГ**, НМГ) [84, 85, 126, 683].

УУР C (УДД 5)

— Пациентам травматологического профиля с ТГВ, находящимся в стабильном состоянии, и больным, которым не планируют выполнение оперативного вмешательства на ОДА, препаратами выбора следует считать ПОАК [84, 85, 122, 126, 279, 341, 682, 683].

УУР C (УДД 5)

— При выявлении в стационаре ТГВ у больного с повреждениями или заболеваниями ОДА и не нуждающегося по этому поводу в экстренном или срочном оперативном вмешательстве, рекомендуется проведение АКТ парентеральными препаратами (лечебные дозы НМГ предпочтительны) и динамического ультразвукового контроля за состоянием тромба и венозного русла. После стабилизации тромботического процесса, подтвержденного данными УЗАС, и стихания острых клинических проявлений тромбоза (через 3—5 сут) возможно выполнение оперативного вмешательства на ОДА [684—686].

УУР C (УДД 4)

— При выявлении в стационаре тромбоза илиокавального сегмента у больного с повреждениями или заболеваниями ОДА, нуждающегося по этому поводу в экстренном или срочном оперативном вмешательстве любой формы, из-за высокой вероятности прогрессирования тромботического процесса рекомендуется имплантация съемной модели кава-фильтра с последующим выполнением предполагаемого оперативного вмешательства на ОДА [687, 688].

УУР C (УДД 4)

— При выявлении в стационаре тромба бедренно-подколенного сегмента у больного с повреждениями или заболеваниями ОДА, нуждающегося по этому поводу в экстренном или срочном оперативном вмешательстве, при невозможности имплантации съемной модели кава-фильтра рекомендуется рассмотреть возможность перевязки (или пликации) поверхностной бедренной вены рассасывающейся лигатурой, с последующим выполнением предполагаемого оперативного вмешательства на ОДА и назначением лечебных доз антикоагулянтов [687—691].

УУР C (УДД 4)

— При выявлении в стационаре изолированного ТГВ голени у пациента, нуждающегося в выполнении экстренного или срочного оперативного вмешательства на ОДА, рекомендуется проведение необходимого вмешательства и назначение АКТ в послеоперационном периоде на фоне динамического ультразвукового контроля состояния тромба и венозного русла [687, 688].

УУР C (УДД 4)

3.8.5.2. Тактика лечения тромбоза глубоких вен у пациентов неврологического профиля

Венозный тромбоз у пациентов неврологического профиля, как правило, формируется в глубоких венах голени в ранние сроки основного заболевания и практически во всех случаях не сопровождается типичными клиническими проявлениями, а выявляется только при проведении УЗАС. Преимущественно ТГВ возникает на стороне двигательных нарушений, локализуясь наиболее часто в камбаловидных венах. Иногда первым признаком ТГВ является ТЭЛА. АКТ увеличивает риск геморрагической трансформации у пациентов с ишемическим поражением и увеличивает объем интракраниальной гематомы. Поэтому назначение терапевтических доз антикоагулянтов следует отложить на 10—14 сут. В начальном периоде следует использовать профилактические дозы.

— С целью выявления бессимптомного ТГВ у пациентов неврологического профиля рекомендуется определение концентрации D-димера в крови (A09.05.051.001) на 4-е сутки госпитализации и при выявлении его повышенных значений рекомендуется выполнение триплексного сканирования НПВ, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное) (A04.12.015.001) [692].

УУР C (УДД 4)

— Пациентам с ОНМК по ишемическому типу лечение ТГВ рекомендуется начинать с профилактических доз антикоагулянтов [693].

УУР B (УДД 3)

— Пациентам с внутримозговой гематомой лечение ТГВ рекомендуется начинать с профилактических доз НФГ**. АКТ рекомендуется начинать со второго дня госпитализации при условии стабильного состояния пациента. На 10—14-е сутки возможно рассмотреть вопрос о переводе пациента на прием ПОАК [693].

УУР B (УДД 3)

— Пациентам с субарахноидальным кровоизлиянием лечение ТГВ рекомендуется начинать с профилактических доз НФГ**. АКТ рекомендуется начинать со второго дня госпитализации при условии стабильного состояния пациента [693].

УУР B (УДД 3)

3.8.5.3. Тактика лечения тромбоза глубоких вен у пациентов с почечной недостаточностью

— Пациентам с 1—3-й стадией ХБП при лечении ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК [341, 342, 378].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: результаты современных исследований продемонстрировали схожую эффективность и безопасность использования ПОАК у пациентов с начальными стадиями ХБП. Следует избегать назначения дабигатрана этексилата** при КлКр <30 мл/мин, апиксабана** и ривароксабана** — при КлКр <15 мл/мин.

— Пациентам с 4—5-й стадией ХБП при лечении ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение НФГ** с последующим назначением АВК [694].

УУР C (УДД 5)

Комментарий: НФГ** обладает коротким периодом полувыведения, терапию с применением этого препарата легко контролировать с помощью АЧТВ, а АВК возможно использовать у пациентов с любой степенью тяжести ХБП.

— При назначении НМГ или фондапаринукса натрия у пациентов с 3—4-й стадией ХБП рекомендуется следовать инструкции по применению препаратов (табл. 24) [360, 695].

Таблица 24. Дозировка парентеральных антикоагулянтов в зависимости от степени нарушения почечной функции

Примечание. ¹ — для бемипарина натрия зарегистрирована лечебная доза 3500 МЕ 1 раз в сутки в рамках длительной терапии ВТЭО, но не более 3 мес. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

УУР B (УДД 2)

3.8.5.4. Тактика лечения тромбоза глубоких вен у пациентов с ожирением

Лечение ТГВ у пациентов с избыточной массой тела представляет собой непростую задачу. В первую очередь это связано с тем, что парентеральные антикоагулянты подбирают по массе тела и у них есть максимально допустимая суточная доза. В настоящее время проведено несколько РКИ, которые продемонстрировали эффективность и безопасность ПОАК у пациентов с ожирением.

— У пациентов с ожирением рекомендуется использовать ПОАК в стандартных дозировках [696, 697].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: по данным метаанализа, объединяющего результаты 5 исследований, эффективность и безопасность применения ПОАК не отличалась от таковой при использовании НМГ и АВК у пациентов с ИМТ ≥40 кг/м² или массой тела ≥100 кг [697].

— У пациентов с ожирением дозу НМГ рекомендуются подбирать по массе тела и/или в соответствии с инструкцией к препарату [122, 132].

УУР B (УДД 2)

Комментарий: подбор дозы НМГ по актуальной массе тела может требовать однократного назначения необычно большой дозы препарата, что может противоречить инструкции: для далтепарина натрия максимальная разовая дневная доза при однократном введении не должна превышать 18 000 МЕ, для других НМГ особые указания отсутствуют. Фармакодинамические особенности препаратов порождают опасения при введении больших доз в отношении риска развития кровотечений у пациентов с ожирением [698]. НМГ преимущественно распределяются в плазме крови и высоко васкуляризованных тканях, относительное количество которых уменьшено у лиц с ожирением, что чревато передозировкой. Исследования с оценкой антикоагулянтного ответа по уровню анти-Xa-активности не показали различий между пациентами с ожирением и нормальной массой тела для дозы эноксапарина натрия** (максимальная масса тела 144 кг) и далтепарина натрия (максимальная масса тела 190 кг), подобранной по актуальной массе тела [699, 700]. Исследования с изучением клинических исходов при использовании эноксапарина натрия** и далтепарина натрия в дозах, подобранных на основании актуальной массы тела у пациентов с ожирением, также не обнаружили значительного увеличения риска геморрагических осложнений [701, 702]. В рамках подготовки клинических рекомендаций Американского общества гематологов (American Society of Hematology) авторы провели систематический обзор и обнаружили 5 исследований, среди которых ни в одном напрямую не сравнивали использование доз НМГ, подобранных по актуальной массе тела (без максимальной суточной дозы) и ограниченных верхним пределом (с наличием максимальной суточной дозы). По результатам метаанализа была выявлена тенденция в пользу доз, подобранных по актуальной массе тела, в виде снижения риска рецидива ВТЭО (ОР 0,76; 95% ДИ 0,11—5,45) без влияния на риск кровотечения и общую смертность [132]. Парнапарин натрия** у пациентов с ожирением может использоваться в дозе 0,4 мл (4250 анти-Xa МЕ) 1 раз в сутки в соответствии с пунктом инструкции по применению препарата, определяющем режим назначения для пациентов с повышенным риском ТГВ. Этот режим в отношении пациентов с ожирением изучен в исследовании BAFLUX [703]. Было продемонстрировано, что даже при наличии выраженного ожирения (ИМТ >45 кг/м²) применение профилактической дозы препарата (4250 МЕ подкожно 1 раз в сутки) не менее эффективно, чем использование более высокой дозировки.

— У пациентов с ожирением и высоким риском рецидива ВТЭО или кровотечения рекомендуется рассмотреть подбор дозы НМГ под контролем анти-Xa-активности [122, 132].

УУР C (УДД 2)

Комментарий: метаанализ 7 исследований, выполненный в рамках разработки клинических рекомендаций Американского общества гематологов, не выявил преимуществ от подбора дозы НМГ под контролем анти-Xa-активности [132]. При использовании подобранных по актуальной массе тела доз эноксапарина натрия** частота обнаружения показателя в целевом диапазоне достигала 45%, а при использовании далтепарина натрия — 71%, что не коррелировало с риском развития осложнений. При использовании лабораторного контроля отмечена недостоверная тенденция к увеличению риска рецидива ВТЭО и кровотечения. На основании полученных данных авторы сделали вывод об отсутствии пользы от подбора дозы НМГ под контролем анти-Xa-активности у пациентов с ожирением. В ранее опубликованных рекомендациях АССР предполагалась возможность индивидуального подбора дозы НМГ у отдельных пациентов с ожирением. При этом целевой диапазон показателя зависит от кратности введения препарата и составляет 0,6—1,0 МЕ/мл через 4 ч после инъекции [122]. Уровень доказательств всеми авторами был расценен как очень низкий. В отсутствие достоверных сведений возможно предположить, что отдельные пациенты с ожирением могут иметь преимущество от контроля анти-Xa-активности на фоне применения подобранных по актуальной массе тела доз НМГ.

— При использовании фондапаринукса натрия (АТХ-группа: прочие антикоагулянты, B01AX05) рекомендуется применять дозу 10 мг 1 раз в сутки [696, 704].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: субанализ исследования Matisse, включившего 4418 пациентов, из которых 11% имели массу тела более 100 кг и 28% имели ИМТ ≥30 кг/м², в котором изучали эффективность и безопасность применения фондапаринукса натрия в сравнении с внутривенной инфузией НФГ** при ТЭЛА или подкожным введением НМГ при ТГВ, не выявил достоверных различий по эффективности и безопасности применения всех антикоагулянтов у пациентов с ожирением и без. Максимальная масса тела пациента в анализе эффективности составила 166 кг, в анализе безопасности — 120 кг [704].

3.8.5.5. Тактика лечения тромбоза глубоких вен у пациентов с тромбофилиями

— У пациентов с наследственной тромбофилией рекомендуется использовать те же подходы к АКТ, как и у пациентов без наследственной тромбофилии [294, 705—707].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: данная рекомендации касается выбора вида, дозы, режима введения и длительности использования антикоагулянтов. Обсуждение целесообразности тестирования на тромбофилию и длительности терапии антикоагулянтами представлено в соответствующих разделах.

— У пациентов с подтвержденным тройно-позитивным АФС или АФС с наличием тромбозов в артериальном или микроциркуляторном русле не рекомендуется использование ПОАК [335, 708, 709].

УУР A (УДД 1)

Комментарий: по данным метаанализа 4 РКИ с участием 576 пациентов, применение ПОАК в сравнении с АВК у пациентов с АФС, включая тройно-позитивные случаи, ассоциируется с увеличением риска артериальных тромбозов в 5 раз [335].

— У пациентов с подтвержденным АФС рекомендуется длительная АКТ [336, 710].

УУР A (УДД 2)

— У пациентов с АФС и ТГВ рекомендуется применение НФГ** с последующим переводом на АВК [711, 712].

УУР C (УДД 5)

— У пациентов с выявленным АФС и рецидивирующим течением ВТЭО на фоне АКТ варфарином** при показателях МНО 2—3 рекомендуется увеличение дозы препарата до целевого интервала МНО 3,0—4,0 или переход на НМГ [201].

УУР C (УДД 5)

3.9. Тромбоз глубоких вен верхних конечностей

3.9.1. Эпидемиология

ТГВ ВК составляют 10—11% от всех острых венозных тромбозов и встречаются с частотой 4—10 случаев на 100 тыс. населения [713, 714].

ТГВ ВК осложняются ТЭЛА в 6—15% случаев и ассоциируются с развитием ПТБ верхних конечностей у 25—77% пациентов [387, 715, 716].

Следует различать первичные и вторичные ТГВ ВК. На долю первичных приходится 33% всех ТГВ ВК, к ним относят идиопатические тромбозы, когда провоцирующий фактор выявить не удается, и синдром Педжета—Шреттера. Впервые эпоним «синдром Педжета—Шреттера» был предложен в 1948 г. E.S. Hughes, который опубликовал обзор 320 случаев ТГВ ВК [717]. Синдром Педжета—Шреттера, или тромбоз усилия, развивается вследствие интенсивной физической нагрузки мускулатуры верхнего плечевого пояса у пациентов с наличием синдрома верхней апертуры грудной клетки (СВАГК). Другое название СВАГК — синдром выхода из грудной клетки.

СВАГК — группа клинических синдромов, вызванная врожденной или приобретенной компрессией плечевого сплетения или подключичных сосудов вследствие их прохождения через верхнюю апертуру грудной клетки. Частота новых случаев СВАГК варьируется от 3 до 80 на 1000 новых случаев в год, заболевание встречается чаще у взрослых пациентов в возрасте от 25 до 50 лет, женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины [718, 719]. На долю венозной формы СВАГК приходится только 4%. Чаще, в 95%, развивается нейрогенная форма СВАГК, реже, в 1%, — артериальный СВАГК. Наличие СВАГК опасно не только развитием синдрома Педжета—Шреттера, но и лежит в основе развития синдрома Мак-Клири (McCleery).

Синдром Мак-Клири (McCleery) — перемежающаяся обструкция подключичной вены при отсутствии венозного тромбоза, клинически проявляется периодически возникающим отеком и нарушением окраски кожного покрова верхней конечности. Именно R.S. McCleery в 1951 г. детально описал синдром и предположил, что его основой является компрессия подключичной вены подключичной связкой и передней лестничной мышцей [720].

Различают следующие причины компрессии подключичной вены: сочленение ключицы и первого ребра, добавочное шейное ребро, гипертрофированная передняя лестничная мышца, удлиненный поперечный отросток 7 шейного позвонка, гипертрофированная подключичная мышца.

На долю вторичных ТГВ ВК приходится 67% всех ТГВ ВК. Вторичный ТГВ ВК чаще связан с наличием внутривенного катетера, но выделяют и другие его причины: наличие искусственного водителя ритма, онкология, иммобилизация, операции на верхних конечностях.

Согласно метаанализу, опубликованному в 2019 г., частота развития ПТБ была выше у пациентов с неспровоцированным ТГВ ВК, чем у вторичных, тогда как рецидивы отмечали чаще у пациентов с вторичным ТГВ ВК [721].

3.9.2. Критерии диагноза

Наиболее частыми признаками ТГВ ВК служат набухание подкожных вен (усиленный венозный рисунок) как на верхней конечности, так и на передней поверхности грудной клетки (100%), отек верхней конечности (93%), цианоз (77%), боль, усиливающаяся при физической нагрузке (66%). Иногда симптоматическая ТЭЛА может быть первым признаком ТГВ ВК. Клиническая оценка имеет низкую специфичность (30—64%), и диагноз должен быть подтвержден дополнительным диагностическим исследованием [227].

3.9.2.1. Лабораторная диагностика

— Определение концентрации D-димера в крови (A09.05.051.001) рекомендуется только для исключения тромбоза у амбулаторных пациентов при подозрении на ТГВ ВК [722, 723].

УУР A (УДД 2)

Комментарий: определение уровня D-димера в алгоритме диагностики ТГВ ВК имеет ряд существенных ограничений. Во-первых, до настоящего времени место D-димера в диагностике ТГВ ВК недостаточно изучено. Во-вторых, наличие у пациентов с ТГВ ВК сопутствующих заболеваний, связанных с повышением уровня D-димера, затрудняет трактовку полученного результата [722]. В исследование M. Sartori вошло 239 пациентов, у которых врачами первичного звена был заподозрен ТГВ ВК. Всем пациентам выполнили определение уровня D-димера (пороговое значение: ≤500 нг/мл) и УЗАС. При первичном УЗАС ТГВ ВК был обнаружен у 24 (10%) пациентов. Чувствительность и специфичность D-димера для ТГВ составили 92% (95% ДИ 73—99%) и 60% (95% ДИ 52—67%) соответственно, с отрицательной прогностической ценностью — 98% (95% ДИ 93—100%) [723]. Таким образом, при ТГВ ВК определение уровня D-димера представляет интерес только для исключения тромбоза у амбулаторных пациентов при подозрении на ТГВ ВК.

3.9.2.2. Инструментальная диагностика

— Пациентам с подозрением на ТГВ ВК в качестве первичной инструментальной диагностики рекомендуется дуплексное сканирование вен верхних конечностей (A04.12.005.004) [724—726].

УУР A (УДД 1)

— При недостаточной информативности УЗАС, а также для выявления и уточнения источника компрессии вены, пациенту рекомендуется выполнение флебографии (флебография верхней конечности прямая (A06.12.036) или компьютерной томографии (компьютерно-томографическая ангиография сосудов верхних конечностей (A06.12.054)) [727].

УУР C (УДД 5)

— Для выявления экстравазального сдавления как причины тромбоза рекомендуется использование при ультразвуковом исследовании функциональных проб в виде провокационных маневров с максимальным отведением и ротацией руки кнаружи [728].

УУР C (УДД 5)

3.9.3. Тактика лечения

Задачи лечения ТГВ ВК: предотвращение прогрессирования тромбоза и легочной эмболии, развития ПТБ, профилактика рецидива тромбоза. В настоящее время подходы к лечению ТГВ ВК неоднозначны, одни рекомендации настаивают на терапии антикоагулянтами [279], другие предлагают активную хирургическую тактику с обязательным назначением после операции АКТ. Так, согласно рекомендациям Американского венозного форума (2017), первым этапом в лечении подмышечно-подключичного венозного тромбоза у пациентов с СВАГК должен быть тромболизис с последующим декомпрессионным хирургическим вмешательством [387].

3.9.3.1. Антикоагулянтная терапия

— Пациентам с первичным ТГВ ВК рекомендуется АКТ в течение 3 мес [729—732].