Введение

В кардиологической практике гепарин применяют для профилактики и лечения тромбозов, при инвазивных кардиологических исследованиях, но чаще всего — во время кардиохирургических операций. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — тяжелое осложнение терапии гепарином, приводящее к нарушению свертывания крови. ГИТ сопряжена с высоким риском преимущественно венозных и в меньшей степени артериальных тромбозов [1].

В зависимости от клинической картины и наличия антител к гепарин/PF4 (гепарин-тромбоцитарному) комплексу, определяется ГИТ I и II типов. ГИТ I типа является неиммунной и развивается вследствие прямого воздействия гепарина на мембрану тромбоцитов. Уровень тромбоцитов снижается с 1-х суток введения гепарина, не менее 50% от исходного уровня и, как правило, не опускается ниже 100 тыс.·10⁹/л. ГИТ II типа является иммунной и развивается вследствие взаимодействия гепарина с тромбоцитарным фактором PF4, находящимся на мембране тромбоцитов. В результате формируются «гепарин/PF4 комплексы», которые вызывают выработку антител класса IgG. Антитела, связываясь с «гепарин/PF4 комплексом», в свою очередь формируют иммунные комплексы, запускающие активацию, агрегацию и разрушение тромбоцитов и в итоге повышение активности и уровня прокоагулянтных факторов гемостаза. Уровень тромбоцитов снижается на 4—5-е сутки от применения гепарина более чем на 50% от исходного и достигает отметки ниже 100 тыс.·10⁹/л. Циркуляция антител у некоторых пациентов может сохраняться на протяжении 100 сут, однако практически у всех срок их существования не менее 30 сут. По этой причине у уже иммунизированных пациентов повторное применение гепарина в период 30 дней после его первого использования может привести к ГИТ с «быстрым началом». Тромбоцитопения развивается в течение 24 ч после введения гепарина. Основным осложнением ГИТ II типа становятся тромбозы разной локализации, преимущественно венозные. Тромбозы, вызываемые ГИТ после кардиохирургических операций, часто являются артериальными [1, 2].

Опыт ведения пациентов с ГИТ при открытом кардиохирургическом вмешательстве с искусственным кровообращением (ИК) ограничен. В исследование CHOOSE-ON были включены 50 больных с ГИТ, которым выполнено коронарное шунтирование (КШ) с применением бивалирудина. Исследование показало невысокую частоту развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, кровотечений в течение 30 дней после операции [3]. Безопасность и эффективность бивалирудина по сравнению с гепарином изучали в проспективном исследовании с участием 20 пациентов с ГИТ, перенесших КШ. Бивалирудин применяли во время ИК по следующей схеме: 1,5 мг/кг болюсно с последующей инфузией 2,5 мг/кг/ч в течение всего периода ИК под контролем АСТ (activated clotting time), целевое значение которого было достигнуто (400—500 с). Полученные ранние результаты оказались сопоставимыми с результатами операций с применением гепарина [4]. С большим числом наблюдений в исследовании EVOLUTION-ON также сравнивали гепарин и бивалирудин при кардиохирургических операциях (n=101). Исследование показало, что бивалирудин во время ИК может быть применен тако же эффективно и безопасно, как и гепарин [5]. Клинический случай успешного применения бивалирудина во время КШ у пациента с предполагаемой ГИТ был опубликован коллегами из Алтайского краевого кардиологического диспансера [6]. Наиболее подробно тактика ведения пациентов с ГИТ изложена в рекомендациях Американского общества гематологов 2018 г. [7]. В них приводится современный алгоритм диагностики ГИТ, включающий оценку вероятности ГИТ, по данным таблицы 4Т, а также иммунологические и функциональные тесты. В зависимости от клинической ситуации, стадии ГИТ и ее тяжести рекомендованы различные схемы ведения пациентов. В качестве альтернативного антикоагулянта эксперты рекомендуют применять прямой ингибитор тромбина — бивалирудин.

Мы приводим клинический случай выполненной у пациента с «вероятной» ГИТ операции КШ и протезирования аортального клапана (ПАК) с применением в раннем послеоперационном периоде альтернативного антикоагулянта бивалирудина.

Клиническое наблюдение

Пациент Т., 70 лет, госпитализирован в отделение сердечно-сосудистой хирургии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России в июле 2022 г.

В марте 2021 г. пациент перенес ИМ без подъема сегмента ST, осложнившийся отеком легких. В остром периоде ИМ выполнена коронароангиография (КАГ), по данным которой выявлено многососудистое поражение коронарных артерий (КА). Как инфаркт-связанная определена правая КА, выполнена ее ангиопластика со стентированием стентом Promus Premier 33,5×28 мм. Тогда же был диагностирован тяжелый стеноз устья аорты. Уровень тромбоцитов на тот момент был нормальным. В течение года сохранялась и прогрессировала стенокардия. В отделение сердечно-сосудистой хирургии больной был госпитализирован для хирургического лечения. Пациент находился на однокомпонентной антитромботической терапии ацетилсалициловой кислотой.

За 1 мес до госпитализации больному проведена операция замены хрусталика правого глаза. Известно, что во время вмешательства применялся гепарин.

При поступлении в кардиохирургический стационар при обследовании обращали внимание систолический шум на верхушке сердца с проведением на сосуды шеи, нормальные параметры крови с уровнем тромбоцитов 144·10⁹/л, умеренная дилатация полости левого желудочка (ЛЖ) (конечный диастолический размер ЛЖ 6,2 см, конечный систолический размер ЛЖ 4,4 см) с нормальной его сократимостью (фракция выброса ЛЖ 55%), умеренная гипертрофия межжелудочковой перегородки (1,3 см), скорость трансаортального потока V_макс =5,30 м/с; максимальный трансаортальный градиент мГДсАК =114 мм рт.ст.; средний срГДсАК = 69 мм рт.ст.; AVA (по уравнению непрерывности) =0,45 см²). Данные исследования представлены на рис. 1.

Рис. 1. Результаты исследования пациента Т., 70 лет.

По результатам МСКТ-аортографии выявлен выраженный кальциноз трехстворчатого аортального клапана (рис. 2). КАГ показала критические стенозы передней нисходящей и правой КА и окклюзию огибающей артерии (рис. 3).

Рис. 2. МСКТ-аортограмма: выраженный кальциноз трехстворчатого аортального клапана.

Рис. 3. Критические стенозы на коронароангиограмме.

а, б — левая коронарная артерия; в — правая коронарная артерия.

КАГ проводилась по стандартному протоколу с применением 5000 ЕД гепарина, вводимого для профилактики тромбоза внутрисосудистого катетера.

Через 1 сут после КАГ и, соответственно, введения гепарина уровень тромбоцитов снизился со 144 до 108·10⁹/л. Принимая во внимание известный 30-дневный анамнез введения гепарина и быстрое снижение уровня тромбоцитов после его введения при процедуре, была заподозрена ГИТ с «быстрым началом». Согласно данным таблицы 4Т, пациент имел 4 балла. Определение антител при помощи иммуноферментного теста ELISA показало их уровень 2,2 ед. при норме <1,0 ед. На этом основании диагностирована «вероятная» ГИТ II типа. Нам не удалось окончательно подтвердить диагноз, так как в России функциональные тесты на ГИТ не проводятся. Клиническое и ультразвуковое исследование доступных сосудов не выявило тромбозов. Учитывая стабильное течение заболевания, было принято решение отложить вмешательство на 1—2 мес и дождаться снижения уровня антител к «гепарин/PF4 комплексу» и нормализации уровня тромбоцитов. Пациент был выписан на прежней антитромботической терапии ацетилсалициловой кислотой.

При повторной госпитализации спустя 60 дней уровень тромбоцитов составил 153·10⁹/л и антитела к «гепарин/PF4 комплексу» не обнаруживались. Ультразвуковая допплерография, однако, выявила пристеночный тромбоз правой кубитальной вены.

Мы обсуждали тактику ведения пациента, пользуясь рекомендациями Американского общества гематологов 2018 г.

Ситуация расценивалась как ГИТ в подострой стадии, о чем свидетельствовали нормальный уровень тромбоцитов и отсутствие антител к «комплексу гепарин/PF4». В этом случае обсуждались три варианта антитромботического сопровождения операции с ИК: 1) обычная гепаринизация при ИК с неясной оценкой тяжести тромбоцитопении; 2) обычная гепаринизация при ИК в сочетании с периоперационным плазмаферезом и последующим применением альтернативного антикоагулянта (бивалирудин) в раннем послеоперационном периоде; 3) проведение ИК без гепарина, с введением во время него только бивалирудина [7].

Нами был выбран второй вариант — ведение ИК по стандартному протоколу с применением гепарина, интраоперационное использование аппарата Cell Saver и переход на альтернативный антикоагулянт бивалирудин после окончания операции в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Оперативное лечение

26.09.22 в условиях холодовой и медикаментозной (кристаллоидной и кровяной) кардиоплегии и ИК выполнена операция: маммаро-коронарное шунтирование передней нисходящей артерии, аортокоронарное шунтирование огибающей артерии и задней межжелудочковой ветви, ПАК биологическим протезом Epic Valve №23A. Гепарин во время ИК вводили в меньшей, чем стандартной, дозе — 300 Ед/кг с поддержанием целевого АСТ 900—905 с. Длительность ИК составила 169 мин. После отхождения от ИК развилась фибрилляция желудочков, резистентная к дефибрилляции, что привело к ухудшению гемодинамики. Повторное ИК длительностью 30 мин и восстановление синусового ритма после 4-кратной кардиоверсии позволило закончить вмешательство без осложнений и перевести больного в ОРИТ в стабильном состоянии. Общая кровопотеря 500 мл, гемоглобин к концу операции 89 г/л, гематокрит 25%, тромбоциты 87·10⁹/л. От начала операции и до 1-х послеоперационных суток был подключен аппарат для аутотрансфузии крови Cell Saver, обеспечивающий также удаление продуктов распада, в том числе антител к «комплексу гепарин/PF4».

Ранний послеоперационный период

Введение бивалирудина было начато через 23 ч после операции, на фоне уровня АСТ 140 с, согласно протоколу St George Hospital ICU Bivalirudin protocol [8] по следующей схеме: 250 мг (1 флакон) бивалирудина разводили на 50 мл 0,9% NaCL, скорость введения рассчитывалась с учетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и веса пациента под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), целевые значения которого составляют 50—80 с. Протокол введения указан на рис. 4. В нашем случае при весе пациента 83 кг и СКФ 93 мл/ч бивалирудин вводили со скоростью 2,2—2,3 мл/ч; целевое АЧТВ достигнуто.

Рис. 4. Протокол St George Hospital ICU Bivalirudin protocol [8].

Динамика уровня тромбоцитов в раннем послеоперационном периоде представлена в таблице. Тромбоцитопения была умеренной и сохранялась на протяжении 6 сут: минимум составил 75·10⁹/л. На 7-е сутки, когда уровень тромбоцитов повысился до 150·10⁹/л, был начат прием варфарина. В госпитальном послеоперационном периоде клинических признаков тромбозов не отмечено.

Динамика уровня тромбоцитов в раннем послеоперационном периоде

Примечание. АСК — ацетилсалициловая кислота.

Обсуждение

Применение гепарина, направленное на угнетение факторов свертывания крови, может само по себе привести к тяжелым нарушениям свертывающей системы крови. Одно из них — ГИТ, представляющее собой серьезное осложнение, приводящее к тромбозам и летальности.

Если при неиммунной ГИТ осложнения развиваются крайне редко и отмены гепарина достаточно, чтобы восстановить уровень и функцию тромбоцитов, то при иммунной ГИТ, напротив, осложнения в виде тромбозов встречаются часто и тактика лечения, помимо отмены гепарина, предполагает назначение альтернативных антикоагулянтов.

В клинической практике пациенты, получающие гепарин, требуют контроля уровня тромбоцитов, в идеале на 1, 5, 7-е сутки его применения. Диагностика ГИТ и определение ее типа основываются на клинических и лабораторных данных. Раннее (с 1-х суток применения гепарина) снижение тромбоцитов свидетельствует о ГИТ I типа, но только в том случае, если гепарин не применялся в предшествующие 30 дней. Отмена гепарина приводит к нормализации уровня тромбоцитов. При ГИТ II типа, напротив, снижение тромбоцитов обычно происходит на 5—7-е сутки от начала введения.

У нашего пациента значимое снижение количества тромбоцитов произошло в 1-е сутки после его введения во время КАГ, оно отразило вариант «быстрого» иммунного ответа, обусловленного наличием циркулирующих антител к «комплексу гепарин/PF4».

В отделении имеется опыт ведения кардиохирургических пациентов с ГИТ, однако все случаи ее развития относились исключительно к послеоперационному периоду. Варианты клинического течения включали как длительную (до 120 дней) и выраженную тромбоцитопению без тромбозов, так и непродолжительную тромбоцитопению, но с клинически значимыми венозными тромбозами. В качестве антикоагулянтной терапии использовались фондапаринукс и ривароксабан. Из опубликованных данных и собственного опыта известно, что нефракционированный гепарин чаще вызывает ГИТ, чем низкомолекулярный, что бычий гепарин чаще вызывает ГИТ, чем свиной, и что у 90% больных циркуляция антител длится до 100 дней, тогда как у 10% — может сохраняться до 100 дней [2, 9].

В нашем случае диагноз «вероятной» ГИТ был поставлен в период предоперационного обследования, и мы принимали решение об антитромботическом ведении на основании информации, что, с одной стороны, ответ будет «быстрым», с другой — на момент операции уровень антител уже был минимальным. В случае развития распространенных тромбозов при быстром и активном ответе мишенью могли быть не только вены, но и коронарные шунты и аортальный клапан. Поэтому использовались меньшие дозы гепарина, параллельный Cell Saver и послеоперационная антикоагуляция бивалирудином с быстрым переходом на варфарин.

С 1-х по 5-е сутки мы наблюдали 2-кратное снижение уровня тромбоцитов, которое, вероятнее всего, развилось вследствие применения ИК. Анализ специфических антител показал их отсутствие. Тщательное ультразвуковое наблюдение не обнаружило ни тромбозов магистральных артерий и вен, ни дисфункции протеза аортального клапана. Уровень тромбоцитов вернулся к нормальным значениям уже к концу госпитального периода. Мы не отметили сложностей в титровании дозы бивалирудина и контроля АЧТВ. Согласно протоколу [8], скорость введения была установлена и не менялась на протяжении всего периода применения бивалирудина. Успешное применение такого протокола дает надежду на оптимистичную практику лечения больных с ГИТ.

Заключение

ГИТ является тяжелым осложнением терапии гепарином. Своевременная диагностика позволяет вовремя выбрать тактику ведения пациента и снизить риск осложнений ГИТ.

Наше наблюдение демонстрирует успешный опыт ведения пациента с «вероятной» ГИТ во время КШ и ПАК. Проведение операции у стабильного больного в сроки подострого течения ГИТ, когда уровень антител будет минимальным или нулевым, считаем целесообразным. В таком случае стандартная гепаринизация во время ИК с применением системы Cell Saver и последующим переходом на альтернативный антикоагулянт (в нашем случае бивалирудин) позволяет выполнить операцию с меньшими рисками быстрого иммунного ответа и осложнений терапии гепарином.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.