Тромбоэмболии (ТЭ) являются одной из самых частых причин госпитальной летальности в хирургической практике. Возникновение ТЭ приводит к затруднению реабилитации, утяжелению основного заболевания и течения послеоперационного периода. ТЭ легочной артерии обнаруживают у 25-30% больных хирургического профиля после оперативного лечения. С учетом того, что в России ежегодно выполняют около 8 млн операций, ТЭ является серьезной угрозой для нашей страны [1].
В сердечно-сосудистой хирургии, кроме венозной ТЭ, дополнительную угрозу представляют послеоперационные клапанные тромбозы и эмболии. Имплантация механических клапанов во время операции требует пожизненного назначения антикоагулянтов [12, 16]. Общепринята методика использования в послеоперационном периоде непрямого антикоагулянта варфарина. Однако в связи с особенностью накопления и началом терапевтического эффекта данного препарата в раннем послеоперационном периоде следует назначать антикоагулянты прямого действия [13].
Доказано, что одним из наиболее эффективных и доступных методов профилактики ТЭ в госпитальной практике служит антикоагулянтная терапия с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ) [1, 18].
Гепарины катализируют процессы связывания нескольких ферментов, участвующих в процессе свертывания крови, с естественным антикоагулянтом антитромбином (АТ). Они вызывают конформационные изменения молекулы АТ, в результате чего многократно увеличивается его способность взаимодействовать с факторами свертывания. Этот процесс в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Кроме того, молекула
гепарина выступает как каталитическая поверхность, на которой взаимодействуют АТ и некоторые активированные факторы свертывания крови: тромбин (IIа), Ха, IХа и ХIа. Необходимо отметить, что проявление антикоагулянтной активности гепарина возможно только при нормальном уровне АТIII. В случаях повышенного потребления АТIII, приводящего к снижению его концентрации в крови (ДВС-синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина неэффективно без возмещения дефицита АТIII [2, 19]. Нефракционированный гепарин имеет одно важное отрицательное свойство - при его взаимодействии с тромбоцитарным фактором IV могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (менее 150 000) - гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ).
Последняя бывает двух видов: ранняя умеренная, которая развивается после инъекции гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов, и поздняя иммунная, развивающаяся на 7-12-е сутки инъекций. Наиболее часто ГИТ развивается при использовании свиного гепарина [19]. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарин-индуцированными IgG-антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов FIV (антигепариновый фактор).
Фракционирование с помощью ферментативной или химической реакции гепарина привело к созданию нового класса антикоагулянтов. НМГ являются молекулами с более короткой полисахаридной цепью и соответственно с более низкой молекулярной массой.
Отличительной особенностью НМГ является их высокая специфичность к фактору Xa, они практически не оказывают ингибирующего действия на тромбин (фактор IIа). Инактивация одной молекулы фактора Xa может в дальнейшем предотвращать синтез 50 новых молекул фактора IIа. Кроме того, НМГ способны подавлять высвобождение факторов Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена, тем самым расширяя комплексное антитромботическое действие [3, 15].
За счет более короткой цепочки НМГ имеют ряд преимуществ: 1) большая стабильность биологических свойств и биодоступность по анти-Ха-активности; 2) высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений; 3) отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III; 4) пролонгированное действие с возможностью введения 1-2 раза в сутки; 5) риск развития тромбоцитопении значительно меньше;
6) высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что снижает необходимость подбора дозы по результатам лабораторных исследований и проведения лабораторного мониторинга.
На российском рынке на сегодня представлены следующие НМГ: дельтепарин, эноксапарин, надропарин и бемипарин (представленный на российском рынке препаратом Цибор, Берлин-Хеми/Менарини), последний препарат является НМГ второго поколения. Сравнительная характеристика представлена в табл. 1.
Бемипарин натрия (далее бемипарин) - это наиболее удобный и совершенный на сегодняшний день препарат для профилактики ТЭ. Он имеет наибольшее соотношение анти-Ха/анти-IIa-факторной активности - 1:8 [7]. Фармакокинетика бемипарина зависит от доз после подкожного введения. Максимальный эффект наступает через 2-3 ч после введения 2500-3500 МЕ. Анти-IIa-активность при введении этих доз не обнаруживается. Как и у других гепаринов, анти-Ха-активность бемипарина нейтрализуется введением протамина сульфата. У 12 здоровых добровольцев протамина сульфат снижал анти-Ха-активность подкожно введенного бемипарина на 30% через 4 ч после введения в дозе 1,4 мг на каждые 100 МЕ анти-Ха [4]. В исследовании не было отмечено увеличения тромбинового времени или времени кровотечения при этой дозе.
Бемипарин быстро всасывается после подкожной инъекции. Биодоступность препарата 96%. Максимальная плазменная концентрация, оцениваемая по анти-Ха-активности, достигается через 2-4 ч после подкожной инъекции бемипарина. Низкий объем распределения - 5,1 л [10] свидетельствует о том, что бемипарин распределяется преимущественно в пределах сосудистого русла.
НМГ наиболее удобны для профилактики венозных тромбов и ТЭ за счет низкой кратности введения и отсутствия необходимости лабораторного контроля. Тяжелая хроническая сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, инсульты являются факторами высокого риска тромбозов и ТЭ [5, 20].
Проспективное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостаточностью, в лечении которых применяли бемипарин в дозе 3500 МЕ, показало статистически значимое снижение уровня D-димера (–13,8 нг/мл; р=0,01) и протромбинового фрагмента 1 и 2 (–0,11 нг/мл; р=0,01) через 24 ч после введения по сравнению с контрольной группой [9].
Послеоперационная гиподинамия и имплантация механических клапанов в сердце требуют назначения прямых антикоагулянтов в первые часы после хирургического лечения. Продолжительность лечения - до полной активизации больных после операции с низким риском развития ТЭ и как минимум 7-10 сут для пациентов со средним и высоким рисками. Критерии рисков ТЭ после операции представлены в табл. 2.
Эффективность и высокий профиль безопасности применения бемипарина доказаны в проспективном исследовании (n=203): бемипарин назначали в дозах 2500-3500 МЕ (в зависимости от степени риска) больным после операций на брюшной полости [11]. Авторы наблюдали только два эпизода ТЭ в группе с применением бемипарина, оба нефатальные. Осложнений тромбопрофилактики не было в 77,8% случаев. В остальных наблюдениях осложнения расценивали как незначительные: гематома в области послеоперационного шва (6,9%), экхимозы в области инъекции препарата (9,9%). Из серьезных осложнений только у 2 (1%) больных наблюдали кровотечение и у 4 (2%) - интраоперационные кровотечения.
Экономическая выгода послеоперационного введения бемипарина была продемонстрирована в другом ретроспективном исследовании, проведенном у больных раком кишечника [6]. За счет меньшей продолжительности введения препарата и меньшего числа осложнений послеоперационное назначение бемипарина предпочтительно по сравнению с дооперационным и позволяет экономить в среднем 909 евро на пациента.
Частота некоагуляционных осложнений также ниже у пациентов, получавших бемипарин. Такое осложнение, как повышение уровня трансаминаз, является хорошо известным эффектом гепаринотерапии. Оно происходит от прямого гепатоцеллюлярного повреждения [8]. Однако наличие повышенного уровня трансаминаз требует исключения других заболеваний (гепатит, печеночная недостаточность, инфаркт миокарда и др.). В сравнительном исследовании у больных, получавших бемипарин, частота повышения уровня трансаминаз была достоверно ниже (р=0,05), чем у получавших эноксапарин.
Таким образом, бемипарин является низкомолекулярным гепарином второго поколения и имеет самую низкую молекулярную массу - 3600 дальтон, а также самый длинный период полувыведения, что позволяет применять его 1 раз в день. В дозе 2500-3500 МЕ препарат эффективно снижает свертываемость крови, тем самым уменьшая частоту послеоперационных тромбоэмболий. Представленные исследования демонстрируют низкую частоту осложнений, связанную с применением бемипарина как по его антикоагулянтному действию, так и по токсическому повреждению печени. Применение бемипарина после операции на сердце и сосудах позволяет снизить риски тромбозов при гиподинамии и во время подбора дозы варфарина у пациентов с имплантированным механическим клапаном.