Частота нейроэндокринных опухолей (НЭО) составляет от 2 до 5 впервые выявленных наблюдений на 100 000 населения в год [43]. Среди НЭО желудочно-кишечного тракта до 70-80% составляют новообразования поджелудочной железы, частота которых продолжает расти, что обусловлено увеличением диагностических возможностей и большей информированностью врачей о данной нозологии. Большинство НЭО поджелудочной железы являются нефункционирующими, т.е. не сопровождаются клинической картиной гормональной гиперпродукции, что создает определенные трудности в диагностике подобных образований, либо они являются случайной находкой при исследованиях, выполненных по поводу другого заболевания. Нередко диагностический поиск начинается при выявлении отдаленных метастазов. При гормонально-активных НЭО поджелудочной железы у пациентов могут развиваться тяжелые патологические состояния, обусловленные выработкой того или иного гормона: гипогликемическая болезнь, синдромы Золлингера-Эллисона, Вернера-Моррисона и глюкагономы. Кроме того, к возникновению некоторых из этих синдромов может приводить не только новообразование поджелудочной железы, но и НЭО другой локализации, прежде всего желудка и двенадцатиперстной кишки [29, 40, 43].

НЭО образованы клетками с фенотипом, подобным нормальным энтерохромаффинным клеткам, вырабатывающим гормоны. Выделяют приблизительно 14 различных видов подобных клеток, что делает желудочно-кишечный тракт фактически самым большим эндокринным органом человека. Отличительной особенностью нейроэндокринных клеток является секреция общих и специфических маркеров. К общим маркерам, выделяемым всеми клетками, относятся хромогранин А, синаптофизин и нейрон-специфическая энолаза. Секреция специфических гормонов определяется типом клеток, из которых построена опухоль.

Впервые нейроэндокринные новообразования были описаны S. Oberndorfer в 1907 г. термином «карциноид» [41]. В последующем E. Williams и

M. Sandler предложили классификацию карциноидных опухолей, исходя из локализации образования относительно отдела кишечной трубки эмбриона. Однако в дальнейшем возникла необходимость разработки классификации, отражающей многообразие этой группы новообразований и позволяющей прогнозировать их злокачественный потенциал. Последняя классификация ВОЗ 2010 г. [12, 28] включает 3 класса в зависимости от индекса пролиферативной активности Ki-67 (табл. 1).

Диагностика гормонально-активных новообразований складывается из установления синдромного диагноза, а для подтверждения нейроэндокринной природы нефункционирующих опухолей - из исследования неспецифических маркеров нейроэндокринных опухолей, а также морфологической верификации [15]. Вторым этапом диагностического поиска является топическая диагностика, которую нередко затрудняют малые размеры функционирующих опухолей поджелудочной железы [33]. Еще большую проблему представляет выявление участков незидиобластоза и микроаденом, а также эктопированных новообразований. Немалые трудности возникают также при диагностике синдрома множественной эндокринной неоплазии, частью которого в 15-60% наблюдений являются НЭО поджелудочной железы, что может существенным образом влиять на тактику, объем и прогноз последующего лечения [42].

Результаты хирургического лечения таких больных также оставляют желать лучшего, что связано с большей частотой послеоперационных осложнений (25-40%) по сравнению с этим показателем у больных хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы и нередко с возникновением рецидива заболевания из-за неадекватного объема оперативного вмешательства [19, 31]. В связи с изложенным выше считаем необходимым поделиться нашим опытом диагностики и лечения НЭО поджелудочной железы.

С 1982 по 2012 г. в клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова находились на лечении 342 пациента с НЭО гепатопанкреатодуоденальной области. Возраст больных колебался от 15 до 72 лет (в среднем 44±6 лет). Инсулиномы или незидиобластоз с микроаденоматозом выявлены у 257 больных, гастриномы - у 52, ВИПомы - у 3, глюкагономы - у 4, нефункционирующие опухоли - у 26 пациентов. Такое распределение больных с преобладанием инсулинпродуцирующих опухолей связано со спецификой госпитализации пациентов в наш стационар. НЭО локализовались не только в поджелудочной железе, но и в двенадцатиперстной кишке и парапанкреатической клетчатке - в 6, в желудке - в 2 наблюдениях. Множественные образования диагностированы у 51 (15%) пациента, злокачественные - в 82 (24%) наблюдениях. Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) был выявлен у 54 (16%) больных.

Ранее те или иные оперативные вмешательства в связи с подозрением на опухоль или развитием ее осложнений были произведены 23% больных.

Для постановки синдромного диагноза наряду с изучением клинической картины заболевания исследовали уровень гормонов, которые может секретировать опухоль (инсулин С-пептид, проинсулин, гастрин, глюкагон и ВИП). У больных с нефункционирующими или злокачественными опухолями определяли уровень хромогранина А.

В целях исключения синдрома МЭН-1 изучали гормональный профиль возможных органов- мишеней - гипофиза и паращитовидных желез (СТГ, АКТГ, пролактин, паратгормон). В случае подозрения на органический гиперинсулинизм в обязательном порядке проводили пробу с голоданием, в сомнительной ситуации с диагностикой гастриномы прибегали к тесту с острой гиперкальциемией и белковой пробой.

На следующем этапе для проведения топической диагностики применяли следующие методы исследования: чрескожное УЗИ, трехфазную КТ или МРТ органов брюшной полости, эндоскопическое УЗИ - эндоУЗИ (n=115), а при гормонально-активных опухолях в ряде наблюдений - сочетанное ангиографическое исследование, включающее селективную ангиографию с артериально-стимулированным забором крови (АСЗК) из печеночной вены с последующим определением уровней гормонов (n=167). Больным, топический диагноз у которых был неясен, выполняли сцинтиграфию соматостатиновых рецепторов с ¹¹¹In (ССР) (n=20). Во время проведения интраоперационной ревизии, начиная с 1989 г., в обязательном порядке выполняли интраоперационное УЗИ (ИОУЗИ), а при необходимости эндоскопическую трансиллюминацию.

При неясности диагноза проводили биопсию образований поджелудочной железы и печени под контролем УЗИ с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Для исключения синдрома МЭН-1 наряду с гормональными исследованиями использовали лучевые методы диагностики органов-мишеней, а также изучение семейного анамнеза. Из методов топической диагностики для этой цели с 1996 г. стали применять МРТ гипофиза, УЗИ паращитовидных желез, при необходимости их сцинтиграфию и КТ надпочечников.

Были оперированы 334 пациента, 24 проводили биотерапию аналогами соматостатина, из них 3 больным в сочетании с системной химиотерапией, 4 в сочетании с иммунотерапией.

Характер выполненных оперативных вмешательств: энуклеация опухоли - 172, дистальная резекция поджелудочной железы - 134, гастропанкреатодуоденальная резекция - 13, резекция печени - 7, гастрэктомия - 3, диагностическая лапаротомия - 15. В 8 наблюдениях в послеоперационном периоде проводили химиоэмболизацию метастазов печени и их склерозирование.

Результаты лечения в сроки более 5 лет изучены у 220 (66%) больных.

У большинства пациентов (92%) с гормонально-активными НЭО при изучении клинической картины нами был поставлен тот или иной синдромный диагноз. Чувствительность пробы с голоданием, проводимой при органическом гиперинсулинизме, составила 99%. У 87% пациентов с упорно рецидивирующей язвой вследствие синдрома Золлингера-Эллисона тест с кальциевой нагрузкой позволил подтвердить диагноз гастриномы. Чувствительность неспецифического маркера НЭО хромогранина А составила 77%, специфичность - 90%.

Результаты проведения топической диагностики представлены в табл. 2.

Частота послеоперационных осложнений составила 30%, общая летальность - 4,7%. Изучение отдаленных результатов лечения показало, что рецидив заболевания через 5 лет после удаления доброкачественной опухоли развился у 5%, при оперативном лечении незидиобластоза и микроаденоматоза - в 50% наблюдений через 3 года. В случае МЭН-1 рецидив клинических симптомов был отмечен у 16% пациентов. Пятилетняя выживаемость радикально оперированных больных составила 100%. Пятилетняя выживаемость после циторедуктивных вмешательств достигла 64%. В последние годы этой группе больных мы проводили химио- и биотерапию. Оценить у них медиану выживаемости не представляется возможным, так как в сроки до 3 лет все пациенты живы. Четырехлетняя выживаемость пациентов, которым циторедуктивное вмешательство было невыполнимо, на фоне комплексного консервативного лечения составила 66%.

Представление о нейроэндокринных новообразованиях за последние годы сильно изменилось благодаря изучению биологии нейроэндокринной опухолевой клетки. Тем не менее ранняя диагностика НЭО остается довольно сложной проблемой как из-за малой доступности необходимой лабораторно-диагностической базы, так и из-за большого спектра специалистов, к которым первоначально обращаются больные с НЭО. В настоящее время мы имеем крупнейший в Европе опыт лечения гормонально-активных НЭО поджелудочной железы. По нашим данным, до 1997 г. средний срок от появления первых признаков гипогликемической болезни до постановки синдромного диагноза составлял 4,6 года, и только у 9% больных диагноз был установлен в течение первого года [1]. За последние 15 лет отмечается положительная динамика в виде роста данного показателя до 30%. Однако по-прежнему у 78% пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона до выявления гормональной причины язвенных изменений выполняют различные хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте.

Синдромная диагностика включает тщательное изучение клинических проявлений заболевания, а также лабораторное определение уровня гормонов, входящих в круг дифференциального диагноза.

В случае неясности диагноза необходимо исследование хромогранина А - наиболее информативного неспецифического маркера НЭО, чувствительность которого достигает 96% [8, 38]. Следует также отметить корреляцию уровня хромогранина А и опухолевой массы, что позволяет использовать этот маркер при злокачественных НЭО для контроля прогрессии или эффективности терапии заболевания. По нашим данным, динамика уровня этого онкомаркера оказалась информативной в 82% наблюдений. Также при сомнительном синдромном диагнозе необходимо применение нагрузочных функциональных проб: для инсулиномы - пробы с голоданием, для гастриномы - пробы с секретином [32, 40]. Альтернативой теста с секретином является используемая в нашей стране проба с острой гиперкальциемией [5, 10], чувствительность которой ниже - 87%.

Далее считаем необходимым проведение топической диагностики, что позволяет уменьшить интраоперационную травму при ревизии поджелудочной железы, снизить количество диагностических лапаротомий, а также выбрать оптимальную тактику лечения при множественном поражении поджелудочной железы. Наиболее информативным методом топической диагностики опухолей поджелудочной железы является эндоУЗИ, которое позволяет выявить образования размером до 2-3 мм, а также выполнить биопсию при необходимости определения злокачественного потенциала образования. Чувствительность данной методики составила 86%, что соответствует данным литературы [12].

Распространенным методом лучевой диагностики опухолевых образований, а также контролем за динамикой онкологического процесса является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). По данным ряда авторов, сочетание КТ с эндоУЗИ позволяет выявить НЭО поджелудочной железы в 100% наблюдений [12]. Начиная с 1994 г. во всех наблюдениях при гормонально-активных НЭО поджелудочной железы мы применяем обе эти методики.

В настоящее время по мере широкого внедрения эндоУЗИ и МСКТ проведение сочетанного ангиографического исследования считаем целесообразным только при наличии опухоли, не выявленной по данным неинвазивных методов, подозрении на множественные образования, незидиобластоз, синдром МЭН или рецидив заболевания. Немаловажно, что это исследование не только имеет высокую информативность (90-100%), но и позволяет дифференцировать гормонально-активные новообразования от нефункционирующих [15, 37]. Такая информация дает возможность прибегнуть к органосберегающим вариантам вмешательств при синдроме МЭН [42].

Диагностика нефункционирующих НЭО поджелудочной железы отличается от диагностики гормонально-активных. Это часто связано со случайным обнаружением подобных образований во время исследований по поводу других заболеваний. В таких ситуациях необходимо проведение дифференциальной диагностики с аденокарциномой поджелудочной железы [16, 22, 25].

Используемый последние 10 лет алгоритм диагностического поиска НЭО поджелудочной железы (см. рисунок)

Необходимо также отметить важность выявления наследственных синдромов, сопровождающихся возникновением НЭО поджелудочной железы, наиболее частым из которых является синдром МЭН-1 [24].

При этом синдроме возможно возникновение первичного гиперпаратиреоза, НЭО поджелудочной железы и аденом передней доли гипофиза. Наличие синдрома МЭН-1 влияет не только на лечебную тактику, но и на прогноз заболевания. Морфологически при этом синдроме чаще отмечаются множественные поражения одного и того же органа, явления диффузной гиперплазии и микроаденоматоза. Проведение скрининга данного синдрома, включающего исследование семейного анамнеза, гормонального профиля (ионизированный кальций, паратгормон, гастрин, инсулин, панкреатический полипептид, хромогранин А, пролактин, СТГ, АКТГ) и цитогенетическое исследование родственников больного позволило увеличить выявляемость данного синдрома с 5 до 25% среди пациентов с НЭО поджелудочной железы за последние 10 лет.

Единственным радикальным методом лечения функционирующих НЭО поджелудочной железы является хирургический [14, 17, 23]. Такие вмешательства, как гастрэктомия при синдроме Золлингера-Эллисона, выполняли ранее при отсутствии чувствительных методов топической диагностики и современных антисекреторных препаратов. Симптоматическая терапия может рассматриваться лишь как этап предоперационной подготовки больного. Исключением в данном случае является синдром Золлингера-Эллисона в рамках МЭН, что связано с высокой частотой рецидива заболевания после оперативного лечения, меньшей частотой злокачественных форм, а также удовлетворительным эффектом антисекреторной терапии. Показание к оперативному лечению в этой ситуации наряду с неэффективностью консервативного лечения считаем размер обнаруживаемых образований 2 см и более, что является фактором риска отдаленных метастазов [9, 30]. Аналогичные размеры нефункционирующих НЭО служат показанием к их удалению [7, 18]. Опухоли меньшего диаметра следует наблюдать, используя методы лучевой диагностики и определение хромогранина А.

При злокачественных НЭО поджелудочной железы наилучших результатов можно достичь, применяя лишь оперативные методы лечения [24]. В большинстве наблюдений единственным критерием злокачественности на момент операции являются отдаленные метастазы и поражение лимфатических узлов. Остальным пациентам окончательный диагноз устанавливают после планового морфологического исследования. В этих ситуациях, как и большинство хирургов [23, 39], мы являемся сторонниками активной хирургической тактики, несмотря на технические трудности выполнения этих оперативных вмешательств. При невозможности радикальной операции необходимо стремиться выполнить циторедуктивное вмешательство с последующей химио-, биотерапией [13, 26].

Для воздействия на неудаленные метастатические узлы в печени целесообразно использовать физические методы воздействия (РЧА, микроволновая термоаблация, криодеструкция), а также селективные методы химиоэмболизации [3, 27, 34].

Частота осложнений в ближайшем послеоперационном периоде в нашем исследовании составила 32,6%, летальность - 4,7%, что в целом соответствует данным литературы [4, 20], хотя в последние годы ведущие зарубежные клиники приводят и более обнадеживающие результаты лечения [11, 36]. По нашим данным, наиболее часто встречались различные формы деструктивного панкреатита. Для улучшения непосредственных результатов лечения мы стали применять лечебную тактику, аналогичную таковой у больных острым панкреатитом, основанную на обязательном использовании синтетических аналогов соматостатина в интра- и послеоперационном периоде; применении назоинтестинальной интубации с первых суток, рациональной антибиотикотерапии и тщательной коррекции гликемии. Важен также учет отрицательных и положительных факторов прогноза, что влияет на выбор метода операции и доз препаратов в послеоперационном периоде [2].

Использование для профилактики послеоперационного панкреатита схем, основанных на синтетических аналогах соматостатина (октреотид, октреотид-депо, сандостатин), позволило снизить его частоту с 44 до 24%. В целом применяемый алгоритм лечения привел к снижению летальности в 2,6 раза, а послеоперационных осложнений в 1,6 раза.

Отдаленные результаты лечения, приведенные нами и ведущими медицинскими центрами, в целом обнадеживающие. Относительно неблагоприятный прогноз отмечен при злокачественных НЭО, особенно с отдаленными метастазами (пятилетняя выживаемость в зависимости от типа опухоли колеблется от 30 до 80%), однако он, несомненно, лучше, чем при аденокарциноме поджелудочной железы, что требует активной тактики лечения даже в случае невозможности радикального удаления опухоли [21, 39].

Мы обладаем опытом консервативного лечения 30 пациентов с НЭО аналогами соматостатина длительного действия (депо-форм) в дозе 30 мг/28 дней. Результаты лечения представлены в табл. 3.

В заключение необходимо отметить, что диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы являются мультидисциплинарной проблемой на всех этапах ее решения, что требует обследования, лечения и дальнейшего наблюдения данной группы пациентов в условиях специализированных учреждений, имеющих необходимый набор специалистов и соответствующую клинико-лабораторную и диагностическую базу. Диагностическая и лечебная тактика эволюционировала как за рубежом, так и в нашей стране, что способствовало значительным успехам. Однако диагностические ошибки встречаются у всех, что связано с многообразной клинической картиной и сложностями диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Кроме того, если по вопросам показаний и объема хирургического лечения у большинства крупнейших специалистов существует консенсус, то однозначных подходов к методам циторедукции, а также схемам химио- и биотерапии не существует до настоящего времени.