Синдром гипогликемии при неэпителиальных опухолях грудной клетки впервые был описан в двух независимых работах американского хирурга Карла Дога и рентгенолога Роя Поттера в 1930 г. [1]. В оригинальной работе Карла Дога приводится клинический случай успешного хирургического лечения больного 50 лет с гигантской опухолью левого гемиторакса, названной в то время фибросаркомой средостения, ассоциированной с клинической гипогликемией, корригированной на дооперационном этапе ректальными введениями глюкозы [2]. В настоящее время такой тип опухолей выделен в отдельную группу солитарных фиброзных опухолей плевры, клиническое проявление паранеопластической гипогликемии в честь авторов названо синдромом Дога—Поттера. Актуальность наблюдений обусловливается крайней редкостью самой патологии: заболеваемость солитарной фиброзной опухолью плевры составляет всего 2,8 на 100 тыс. человек, тогда как ассоциация опухоли с синдромом Дога—Поттера выявляется не более чем в 4% случаев от всех солитарных фиброзных опухолей [1, 3, 4].

В литературе [5, 6] в связи с орфанностью опухоли анализ сводится к описанию отдельных клинических случаев и небольшому метаанализу по отдельным публикациям. Прослеживается закономерность ассоциации синдрома с размером опухоли, гистологической характеристикой и злокачественным потенциалом, моментальным положительным ответом на хирургическое лечение, являющееся единственной радикальной опцией при такой патологии.

Ниже представлено клиническое наблюдение и обсуждение в разрезе данных литературы случая успешного хирургического лечения больного массивной солитарной фиброзной опухолью, ассоциированной с синдромом гипогликемии Дога—Поттера в отделении торакальной онкологии ГБУЗ «ММКЦ "Коммунарка"» Департамента здравоохранения города Москвы.

Клиническое наблюдение

Больной К., 74 года, впервые был доставлен бригадой скорой медицинской помощи в районную больницу Московской области в мае 2022 г. с признаками остро развившейся спутанности сознания, головокружения, слабости. По данным экстренного обследования выявлено гипогликемическое состояние со снижением уровня глюкозы крови до 1,2 ммоль/л. Была проведена коррекция путем внутривенного введения 40 мл концентрированной 40% глюкозы. В дальнейшем у пациента ежесуточно отмечались симптомы ночной гипогликемии с падением уровня глюкозы до 1,2—2,2 ммоль/л в интервале 02:00—04:00 ч. Вне криза уровень глюкозы был в пределах референсных значений. Сахарного диабета в анамнезе у больного не было. При дообследовании в стационаре была выявлена массивная опухоль правого гемиторакса. Пациент направлен в центр амбулаторной онкологической помощи ММКЦ «Коммунарка» в июне 2022 г.

На компьютерных томограммах в аксиальной, фронтальной и сагиттальной проекциях в мягкотканном и легочном окне определялась массивная, неоднородная внутриплевральная опухоль правого гемиторакса, мягкотканной плотности размером 25×10×15 см с адгезией к париетальной плевре, без распространения на реберно-мышечный каркас грудной стенки, со значимой компрессией паренхимы верхней и нижней долями правого легкого. Внутригрудные лимфатические узлы не изменены (рис. 1, 2).

Рис. 1. Компьютерная томография органов грудной клетки в мягкотканном окне в аксиальной (а), фронтальной (б) и сагиттальной (в) проекциях.

Массивная внутриплевральная опухоль правого гемиторакса размером 25×10×15 см, плотная адгезия к париетальной плевре, без распространения на реберно-мышечный каркас грудной стенки.

Рис. 2. Компьютерная томография органов грудной клетки в аксиальной (а), фронтальной (б) и сагиттальной (в) проекциях в легочном окне.

Выраженная (более чем на ¹/₂) опухолевая компрессия верхней и нижней долей правого легкого.

Проведенное обследование, в том числе и анализ гормонального статуса, было направлено на оценку отдаленной распространенности процесса и исключение синхронных опухолей и состояний, таких как инсулинома, гиперкортицизм, способствующих развитию гипогликемических кризов. В результате обследования синхронных опухолей поджелудочной железы, надпочечников, признаков отдаленного метастазирования опухоли правого гемиторакса выявлено не было. Таким образом, клиническая картина расценена как паранеопластический синдром онкогенной гипогликемии, что в сочетании с характерной рентгенологической картиной солитарной фиброзной опухоли плевры соответствует описанному синдрому Дога—Поттера. Диагноз был верифицирован методом трансторакальной трепанобиопсии опухоли. При гистологическом исследовании выявлен рост злокачественной веретеноклеточной опухоли среди фиброзной соединительной ткани. Иммунофенотип соответствовал злокачественной веретеноклеточной опухоли. Было проведено биохимическое исследование уровня инсулина и C-пептида. Отмечено снижение этих показателей, являющееся характерной зависимостью при синдроме Дога—Поттера, обусловленное продукцией опухолью соматомединов, инсулинозависимых факторов роста IGF2: уровень инсулина составил 2,2 мкЕд/мл (референсные значения 2,7—10,4 мкЕд/мл), уровень C-пептида 0,62 нг/мл (референсные значения 0,78—5,2 нг/мл). Изменение показателей электролитного состава крови, в частности уровня калия, отмечено не было. Уровень калия составил 4,6 ммоль/л при референсных значениях 3,6—5,4 ммоль/л. Определение инсулинозависимых факторов роста (IGF1, IGF2) не проводилось.

Совместно с эндокринологом была подобрана симптоматическая терапия, минимизирующая частоту и проявление гипогликемического синдрома, назначен преднизолон в дозе 10 мг на ночь и прием пищи в интервале 02:00—04:00 ч. На фоне данной терапии эпизоды проявления ночной гипогликемии были купированы, минимальный уровень глюкозы крови составил 4,8 ммоль/л.

Из дополнительных анамнестических данных отмечено: онкологических заболеваний ранее не было, наследственный анамнез отягощен: мать болела раком желудка, отец — раком легкого. Длительный стаж курения — 55 пачка/лет. В плане сопутствующей патологии установлена гипертоническая болезнь 2-й степени, 2-й стадии, 4-й степени риска, ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения 2-го ФК. Общесоматический статус по ECOG оценен в 1 балл, индекс коморбидности по Чарлсону — 6 баллов.

Пациент был оперирован в плановом порядке 28.07.22. Произведено экстраплевральное удаление опухоли правого гемиторакса с атипичной резекцией верхней и нижней долями правого легкого. Оперативный доступ — боковая торакотомия по пятому межреберью. Длительность операции 140 мин, интраоперационная кровопотеря 500 мл. На операции выпота в плевральной полости, признаков интраплевральной диссеминации не было. Опухоль занимала большую часть плевральной полости, располагаясь в верхушечно-задних отделах с распространением на купол и плотной адгезией к париетальной плевре, с врастанием в висцеральную плевру плащевой поверхности верхней и нижней долям легкого и компрессией последних на ²/₃ (рис. 3). Острым путем экстраплеврально опухоль была мобилизована и удалена с атипичной резекцией верхней и нижней долями легкого в пределах здоровых тканей, с иссечением межреберных мышц в проекции второго и третьего межреберий (рис. 4, 5). Анатомической резекции легкого большего объема не потребовалось.

Рис. 3. Вид операционного поля после торакотомии и ревизии плевральной полости.

Опухоль занимает большую часть плевральной полости, фиксирована в куполе, врастает (исходит) в верхнюю и нижнюю доли легкого по плащевой поверхности и париетальную плевру.

Рис. 4. Вид операционного поля после экстраплеврального удаления опухоли с частичной резекцией внутренних межреберных мышц и атипичной резекцией верхней и нижней долей правого легкого.

Рис. 5. Удаленный макропрепарат.

Максимальный размер по длине 26 см.

Интраоперационно после завершения основного этапа легкое было полностью расправлено, что подтверждено в дальнейшем на обзорной рентгенографии органов грудной клетки (рис. 6). Пациент экстубирован на операционном столе. Длительность пребывания в отделении реанимации составила 1 сутки.

Рис. 6. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки на первые сутки после операции.

Полное расправление правого легкого, свободная плевральная полость, срединное положение средостения, дисателектатический участок в зоне механического шва верхней доли.

Симптоматическая гипогликемия была купирована практически сразу после удаления опухоли. Динамика глюкозы крови была 9 ммоль/л на 2-е сутки, 7,7 на 3-и сутки, 7,9 ммоль/л на 4-е сутки. Эпизодов гипогликемии не было. Во избежание синдрома «рикошета», преднизолон был отменен постепенно с редукцией дозы с 10 до 5 мг в сутки первые 7 дней и до 2,5 мг с последующей отменой в течение вторых 7 дней послеоперационного периода.

На 5-е сутки послеоперационный период осложнился развитием нозокомиальной полисегментарной пневмонии, локализованной в верхней и нижней долях правого легкого, на фоне дисателектаза в зоне скрепочного шва при полной реэкспансии легкого. Проводилась антибактериальная терапия антибиотиками резерва, дважды выполнялась бронхоскопическая санация. На фоне проведенного лечения отмечена положительная динамика, в течение 10 сут осложнение было купировано, пациент выписан в удовлетворительном состоянии. Общая длительность стационарного лечения составила 20 дней, длительность послеоперационного периода — 18 дней.

При патоморфологическом исследовании операционного материала получены следующие данные: макроскопически опухоль с гладкой поверхностью серо-розового цвета, общим размером 26×19×10 см, на разрезе представлена плотными сливающимися узлами белесовато-серого цвета, волокнистого строения, с участками небольших кровоизлияний, отеков и мелких участков некроза (до 3 мм). Макроскопически четкая граница между легочной паренхимой и образованием на отдельных участках отсутствует, выявляя признаки инвазивного роста. На серийных разрезах ткань легкого красно-розового цвета, тестоватой консистенции, пористого строения. Плевра не изменена.

При микроскопическом исследовании операционного материала выявляется рост мезенхимальной опухоли с различной клеточной плотностью (от выраженной продукции внеклеточного матрикса в виде широких полей гиалинизированной ткани, разделяющей клеточные комплексы до тесной клеточной компоновки практически без межуточного фиброза (рис. 7 на цв. вклейке).

Рис. 7. Различная клеточная плотность: низкая, с широкими полями фиброзной ткани (а); высокая, с практически полным отсутствием межуточного фиброза (б).

Окраска гематоксилином и эозином, ×40.

Опухолевые клетки состоят из мономорфной популяции веретеновидных клеток с незаметными клеточными контурами, относительно неплотным хроматином, отсутствием ядрышек. Митотическая активность различная: от 1 на 10 больших полей зрения (×400) в зонах с низкой клеточной плотностью до 15 в зонах с высокой клеточной плотностью. На отдельных участках опухоли зоны миксоидизации кровоизлияний и фокальных некрозов не более 5 мм (рис. 8 на цв. вклейке).

Рис. 8. Зона высокой митотической активности: 3 митоза в одном большом поле зрения на ×400 (а); участок миксоматоза и некроза (б).

Окраска гематоксилином и эозином; а — ×400, б — ×40.

Капсула сформирована на большем протяжении, но на отдельных участках, прилежащих к паренхиме легкого, образование врастает в альвеолы. Инвазивный рост характеризуется ростом по интерстицию альвеолярных стенок и периваскулярной инвазией (рис. 9 на цв. вклейке). По линиям резекции роста опухоли не обнаружено.

Рис. 9. Инвазивный рост опухоли по альвеолярному интерстицию (а) и периваскулярный рост без формирования капсулы (б).

Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

При иммуногистохимическом исследовании выявлена экспрессия опухолевыми клетками CD34, Bcl-2, STAT6, Vimentin (рис. 10 на цв. вклейке). В опухоли не выявлено экспрессии PanCer (AE1, AE3), SMAa, CD99, TTF1, Desmin, Podoplanin (D2-40).

Рис. 10. Опухоль экспрессирует CD34 (a), Bcl-2 (б), STAT6 (в).

Иммуногистохимическая реакция, ×100.

На основании морфологической картины и иммунофенотипа с учетом критериев злокачественности (высокая митотическая активность, некрозы и кровоизлияния, инвазивный рост в легочную паренхиму) был выставлен диагноз злокачественного варианта фиброзной солитарной опухоли с инвазией в легкое (МКБО: 8815/3). Характер оперативного вмешательства радикальный, в краях резекции без признаков опухолевого роста.

В течение 8 мес диспансерного наблюдения в центре амбулаторной онкологической помощи ММКЦ «Коммунарка» признаков прогрессирования заболевания не отмечено.

Обсуждение

Солитарные фиброзные опухоли плевры — редкие опухоли, исходящие из некоммитированных мезенхимальных клеток субмезотелиального слоя [7, 8]. Чаще опухоли исходят из висцеральной плевры (67%), реже — из париетальной (33%) [9]. Рост опухоли в подавляющем большинстве случаев интраплевральный, в 13,7% бывает инвертированный (внутрилегочный) рост [9].

Чаще всего солитарные фиброзные опухоли характеризуются бессимптомным течением и являются случайной находкой при обследованиях, наличие клинической симптоматики обусловливается размерами опухоли, давлением на структуры средостения и грудной клетки, наличием паранеопластических синдромов [10, 11]. Всего при солитарных фиброзных опухолях плевры описано два основных паранеопластических синдрома: синдром гипертрофической остеоартропатии Пьера Мари—Бамбергера и гипогликемический инсулинонезависимый синдром Дога—Поттера. Исходя из анализа закономерностей и частоты встречаемости данных синдромов, следует отметить ряд особенностей.

Во-первых, синдромы в большей степени ассоциированы со злокачественным течением опухоли. Частота злокачественных солитарных фиброзных опухолей по отношению к доброкачественным составляет около 12—33% [3, 12, 13]. Критерии злокачественности солитарных фиброзных опухолей были подробно описаны D. England [12] в 1989 г. (морфологические критерии английского общества патологоанатомов). Главными маркерами являются размер опухоли, пролиферативная активность — частота митозов более 4 на 10 полей зрения, большие зоны некроза и кровоизлияния, плеоморфизм и экстракапсулярная инвазия смежных структур.

Во-вторых, даже среди злокачественных солитарных фиброзных опухолей частота синдрома Пьера Мари—Бамбергера составляет всего 10—20%, синдрома Дога—Поттера — не более 5% [5, 9, 13]. В период с 1979 по 2011 г. всего в литературе было опубликовано 45 случаев солитарных фиброзных опухолей, ассоциированных с синдромом Дога—Поттера [5], в период с 1989 по 2016 г. — 76 [6]. Опубликованный в 2020 г. опыт МНИОИ им. П.А. Герцена включает 34 пациента, оперированных по поводу солитарных фиброзных опухолей, из которых только у 1 (2,9%) был диагностирован синдром Дога—Поттера [14], МНИОИ им. П.А. Герцена с ГКБ №62 (Москва) за 17 лет представили совместный опыт лечения 66 оперированных больных солитарной фиброзной опухолью плевры, из которых синдром Дога—Поттера наблюдался у 3 (4,5%) [9].

В-третьих, исходя из анализа данных литературы, синдром Дога—Поттера чаще ассоциируется со злокачественными солитарными фиброзными опухолями правосторонней локализации, большими размерами (более 10 см) и женским полом. Абсолютное большинство солитарных фиброзных опухолей, ассоциированных с синдромом Дога—Поттера, представлено массивным одним узлом [5, 15, 16], казуистическими примерами являются первичные метастатические солитарные фиброзные опухоли [14].

В нашем клиническом примере солитарная фиброзная опухоль наблюдалась у мужчины, представлена одиночным массивным узлом злокачественного характера, также правосторонней локализации. Критерии злокачественности: размер опухоли 26 см, высокая митотическая активность (до 15 на 10 полей зрения на отдельных участках), некрозы и кровоизлияния, экстракапсулярное распространение и инвазия легочной паренхимы.

Биохимическим субстратом для возникновения синдрома гипогликемии Дога—Поттера является экспрессия опухолью соматомединов, предшественников инсулиноподобного фактор роста pro-IGF-II, в норме образующихся в печени в зависимости от концентрации гормона роста [13, 17]. Под влиянием этого фактора стимулируется рецептор инсулина (IG), за счет чего усиливается ассимиляция глюкозы периферической крови и ингибируется глюконеогенез в печени. Лабораторный портрет синдрома Дога—Поттера на основании анализа основных биохимических показателей демонстрирует следующую закономерность: понижение уровня инсулина и C-пептида, повышение инсулиноподобного фактора роста IGF-II, сохранение уровня инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) в пределах референсных значений [6, 14, 18]. Отношение IGFII/IGFI, достигающее 3:1 и выше от нормальных значений, расценивается как суррогатный маркер онкогенной гипогликемии. Также за счет влияния IGFII может наблюдаться умеренная гипокалиемия [18]. Клинически синдром проявляется классическими гипогликемическими кризами различной степени выраженности, вплоть до комы. Степень тяжести и частота гипогликемических кризов характерной зависимости не имеют. Ключевой закономерностью является исчезновение гипогликемических эпизодов после радикального хирургического лечения [1, 13, 14, 19].

В нашем клиническом примере при анализе биохимических маркеров также наблюдалось снижение уровня инсулина и C-пептида до 2,2 мкЕд/мл и 0,62 нг/мл, но не было изменения концентрации калия — 4,6 ммоль/л. Уровень IGFI, IGFII мы не определяли. После хирургического лечения эпизоды гипогликемии были купированы в течение одних суток.

Симптоматическая коррекция гипогликемии включает различные тактические подходы: продленную инфузию высококонцентрированной глюкозы с примерной скоростью 15 г/ч, применение системных глюкокортикоидов, контринсулярного гормона глюкагона, аналогов соматостатина [6, 13, 14, 16]. А.Б. Рябов и соавт. [14] приводят пример тяжелого течения гипогликемии, вплоть до сопора и комы у больной с метастатической солитарной фиброзной опухолью плевры. Коррекция гипогликемии проводилась выскококонцентрированной 40% глюкозой и непрерывной инфузией 10% глюкозы в общем объеме 10 л в сутки, что позволило поддерживать нормальный гликемический уровень на дооперационном этапе. В нашем наблюдении течение гипогликемии было умеренно выражено, наблюдались исключительно эпизоды ночной гипогликемии со снижением уровня глюкозы до 1,2—2,2 ммоль/л. Симптоматическая коррекция была достигнута ночными приемами пищи и кортикостероидов (преднизолона) перорально в дозе 10 мг. После хирургического лечения гипогликемические эпизоды исчезли.

Результаты хирургического лечения солитарных фиброзных опухолей, в том числе с паранеопластическими синдромами, достаточно благоприятные. G. Han и соавт. [6] в своей работе приводят анализ лечения, по данным литературы, 76 больных СФО за 27 лет. В расчет выживаемости были включены 60 радикально оперированных пациентов. Общая 5-летняя выживаемость составила 95%. Данные по рецидивам не приводятся, но следует учитывать, что в анализе авторов 39% клинических случаев солитарных фиброзных опухолей расценивались по морфологическим критериям как доброкачественные. Иные авторы исключительно при злокачественных вариантах солитарных фиброзных опухолей приводят данные по 5-летней безрецидивной выживаемости 58,3%, общей выживаемости 66,7%, со сроками реализации рецидива до 17—20 лет [4]. Существенно возрастает риск рецидива (до 77%) в поздние периоды наблюдения от 5 до 10 лет при злокачественном варианте солитарной фиброзной опухоли, размере опухоли более 10 см, при росте из париетальной плевры, сочетании с плевральным выпотом [8, 15]. Наличие паранеопластического синдрома при солитарной фиброзной опухоли плевры самостоятельного прогностического значения не имеет [18]. Хирургически зависимыми факторами прогноза являются моноблочность удаления и радикальность краев резекции, требующиеся в случае прямого врастания, резекции смежных органов и структур грудной клетки [5, 19, 20]. Наиболее часто требуется атипичная или анатомическая резекция легкого [8], что было продемонстрировано и в нашем клиническом наблюдении.

Заключение

Солитарная фиброзная опухоль плевры с паранеопластическим гипогликемическим синдромом Дога—Поттера является редким клиническим наблюдением. Диагноз устанавливается на основании характерной клинической и рентгенологической картины, лабораторных тестов, гистологического и иммуногистохимического исследований. Хирургический метод — основной радикальный вид лечения, позволяющий эффективно и полно купировать клиническую симптоматику, а также достичь достаточно благоприятного прогноза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.