Высокая выявляемость тромбофилических состояний (ТС) при венозных тромбоэмболиях (90%) [1] позволяет обоснованно заявлять, что венозный тромбоз и его осложнения являются главными симптомами тромбофилии. Необходимо отметить, что долгое время венозные и артериальные тромбозы и эмболии рассматривались как отдельные процессы. Несмотря на то что тромбофилии являются бесспорным фактором риска развития венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, их роль в формировании тромбов в артериях продолжает активно изучаться.

Риск артериальных тромбозов возрастает при наличии гипергомоцистеинемии, при дефиците протеина С, резистентности к активированному протеину С, дефиците протеина S, при повышении уровня факторов VIII, IX, XI [2—4]. В исследовании EPCOT также обнаружено, что при тромбофилических состояниях тромбоз артерий возникает чаще и в более молодом возрасте, чем без таковых, особенно при сочетании тромбофилий [4]. Остается неясным, почему при наличии факторов риска первого тромбоза не прогнозируют его повторение? Каковы причины возникновения рецидива?

Следующий не менее сложный вопрос, выносимый на обсуждение, это прием антикоагулянтов, вероятный риск кровотечения при их длительном использовании. Всем известно, что свертывающая и противосвертывающая системы находятся в некоем равновесии. У пациентов обсуждаемой группы баланс «перекошен» в сторону гиперкоагуляции, а дальше — самое сложное: как измерить коагуляцию и как сильно «нажать на клавишу» гипокоагуляции, чтобы вернуть пациента в нормокоагуляцию или в состояние, близкое к этому, не увеличивая риск кровотечения. Большая часть работ, в том числе и наша, посвященных изучению пролонгированной антикоагулянтной терапии, основана на использовании варфарина [5, 6]. Не будем останавливаться на недостатках этого препарата, они всем известны. Обратим внимание только на то, что у кумаринов нет профилактической дозировки. Пациент, принимающий варфарин, должен находиться в диапазоне МНО 2,0—3,0, т. е. в гипокоагуляции. Также всем известно, что гипокоагуляционное состояние на кумаринах это не «ровное плато», а как минимум «волнистое море». Отсюда, вероятно, и негативные результаты продленной гипокоагуляции у больных с высоким риском рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [5, 6].

Цель исследования — изучение роли тромбофилических и других прокоагулянтных состояний в патогенезе тромбозов глубоких вен и эффективности патогенетической вторичной профилактики развития венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний.

В исследование включены 107 пациентов, лечившихся в отделении сосудистой хирургии клиники общей хирургии им. А.А. Полянцева ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» с тромботическим поражением глубоких вен нижних конечностей в период с 2007 по 2016 г.

Критерии включения в исследование: впервые возникший острый тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены идиопатический или минимально провоцированный [7], незначительная травма — ушиб, растяжение, прием комбинированных оральных контрацептивов, беременность, постельный режим более 3 сут, сахарный диабет, артериальная гипертензия, длительное положение сидя, малые операции, ожирение, варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей.

Критерии исключения: впервые возникший провоцированный острый тромбоз (значительная травма — перелом крупных костей, оперативное лечение, роды, злокачественное онкологическое заболевание любой локализации, отсутствие приверженности лечению и наблюдению — отказ от приема рекомендованных препаратов, в том числе антикоагулянтов, возраст старше 65 лет.

Конечная точка наблюдения: рецидив венозного тромбоэмболического осложнения в любом бассейне, окклюзионно-стенотический процесс в любом артериальном бассейне (острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, мезентериальный тромбоз, критическая хроническая или острая ишемия нижней конечности).

Пациенты были разделены на три группы. 1-я (основная) группа больных (n=40), которым назначена специфическая пожизненная индивидуальная антитромботическая терапия, направленная на устранение факторов риска и профилактику тромбообразования, в зависимости от прокоагулянтного статуса, основной антикоагулянт — варфарин. 2-я (контрольная) группа больных (n=39), которым была подобрана лечебная доза варфарина (целевой показатель МНО 2,0—3,0) и даны рекомендации по приему этого препарата в течение 3—6 мес с последующей отменой [7]. 3-я (дополнительная) группа пациентов (n=28), которым назначена специфическая пожизненная терапия в зависимости от прокоагулянтного статуса — основные новые оральные антикоагулянты (НОАК) — ривороксабан или дабигатрана этексилат. При поступлении всем пациентам назначали антикоагулянтную терапию гепарином в лечебной дозе под контролем АЧТВ с последующим подбором дозировки варфарина или переходом на лечебную дозу дабигатрана этексилата. Исключение составили пациенты, принимавшие ривороксабан. Им с первого дня назначен ривороксабан в дозе 30 мг/сут с переходом на 20 мг после 3 нед лечения [7]. Всем пациентам из всех групп даны рекомендации по ежедневному использованию эластичного трикотажа II класса компрессии на пораженную конечность на период не менее 3 лет, а при сохранении симптомов венозной недостаточности неопределенно долго. Время наблюдения за больными в среднем составило 6,5±2,6 года (максимальное время наблюдения 10 лет, минимальное 0,5 года). Значимо короче длительность наблюдения в 3-й группе, это обусловлено коротким периодом использования НОАК. Средний возраст пациентов во всех группах на момент обращения составил 43,1±12,9 года (максимальный 61 год, минимальный — 23 года). Мужчин было 60 (56,1%), женщин — 47 (43,9%).

Распределение больных в группах представлено в табл. 1.

В 1-й (основной) и в 3-й (с НОАК) группах проведено исследование на наследственные тромбофилии и носительство генов, ассоциированных с тромбозом: определение концентрации гомоцистеина, диагностика антифосфолипидного синдрома (наличие волчаночного антикоагулянта, концентрация антифосфолипидных антител классов IgG и IgM, антитела к бетта-2-гликопротеину 1 и кардиолипину, суммарные IgG, IgА, IgМ), наличие дефицита естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), определение наследственных тромбофилических состояний: полиморфизм в гене протромбина (G20210A) — F2, мутация Лейдена — F5, полиморфизм в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР, С677Т) и других ферментов фолатного цикла МТР, МТРР, полиморфизм тромбоцитарных рецепторов ITGA2 и ITGB3, полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена I типа PAI-1, полиморфизм в гене бетта-полипептида фибриногена — FGB. Амплификацию участков геномной ДНК, содержащих указанные полиморфизмы, осуществляли на основе технологии полимеразной цепной реакции. Склонность к тромбообразованию оценивали не только лабораторными методами диагностики, но и по наличию других факторов (табл. 2).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Microsoft Excel для Windows, входящей в стандартный комплект Microsoft Office, и программной надстройки MegaStat for Excel, версия 1.0 beta. Для оценки признаков, измеренных в количественных шкалах, применяли методы вариационной статистики с вычислением средних величин, ошибки репрезентативности, критерия Стьюдента, Колмогорова—Смирнова. Для характеристики распределения признаков, измеренных в номинальных или порядковых шкалах, использовали метод таблиц сопряженности с вычислением χ² и точного критерия Фишера.

Шкала риска рецидива ТЭЗ (основана на приблизительной оценке риска ВТЭО — Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (2015 г.), а также степеней оценки риска ТЭЗ — другие публикации и рекомендации [7—9]) представлены в табл. 2.

Выявленные тромбофилические факторы в 1-й (основной) и 3-й группах представлены в табл. 3.

Оценка риска рецидива ВТЭО представлена в табл. 4.

Пациентам 1-й группы, набравшим менее 5 баллов, продленную антикоагулянтную терапию на период более 3—6 мес (в зависимости от показаний) не назначали — это 4 (10%) пациента. Остальным, получившим более 5 баллов, назначена продленная (неопределенно долго) антикоагулянтная терапия варфарином с подбором дозы под контролем МНО от 2,0 до 3,0 — это оставшиеся 36 (90%) больных. 3 (10,7%) пациентам 3-й группы, имевшим менее 5 баллов, антикоагулянты не назначали, 7 (25%) больных, набравшим 5—10 баллов, назначен НОАК ривороксабан в дозе 10 мг/сут неопределенно долго после проведенной терапии в лечебных дозах в период от 3 до 6 мес (по показаниям). Остальным 18 (64,3%) пациентам в группе, набравшим более 10 баллов, рекомендовали лечебные дозы НОАК: ривороксабан 20 мг/сут или дабигатран 300 мг/сут.

При обнаружении у больного гипергомоцистеинемии (концентрация гомоцистеина крови выше нормы — 12 ммоль/л и/или хотя бы одного из полиморфизмов ферментов фолатного цикла) назначали препараты фолиевой кислоты в виде комплекса ангиовит (фолиевая кислота 5 мг, пиридоксина гидрохлорид 4 мг, цианкобаламин 6 мкг).

Дефицит протеинов С и S, на наш взгляд, не следует лечить варфарином, так как эти белки являются витамин-К-зависимыми и при исходном дефиците их концентрация становится запредельно низкой. Таким образом, лечебное действие антикоагулянта непрямого действия может изначально ослабляться за счет ингибирующего влияния на синтез важнейших физиологических антикоагулянтов (протеинов С и S), что может привести к рикошетным тромбозам на фоне терапии, некрозам кожи (особенно в начале терапии кумаринами — на 3—8-й день). В нашем исследовании 6 пациентам 1-й группы с дефицитом протеинов С и S варфарин назначали с большой осторожностью: начальная доза титрования 2,5 мг. Однако у одной пациентки с дефицитом протеина S мы наблюдали некрозы кожи по внутренней поверхности нижней трети голеней с образованием длительно незаживающих трофических язв. Через 5 лет наблюдения, с появлением НОАК, мы ее вывели из исследования и назначили ривороксабан 20 мг/сут, трофические язвы эпителизировались и не рецидивировали. На сегодняшний день у пациентов с дефицитом протеин- К-зависимых антикоагулянтов — протеинов С и S — предпочтительно использовать НОАК.

Результаты лечения представлены в табл. 5.

Рецидив ВТЭО у пациентки 1-й группы отмечен в бассейне нижней полой вены в виде тромбоза бедренно-подколенного венозного сегмента в посттромботически измененной вене. Пациентка изначально набрала менее 5 баллов, поэтому варфарин в отдаленном периоде назначен не был. Мы связываем это с недооценкой шкалы рисков больной (мы не учли артериальную гипертензию и осложненный акушерско-гинекологический анамнез). Большое кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки отмечено у одного пациента. Нам удалось госпитализировать его в свою клинику. После достижения гемостаза и назначения противоязвенной терапии мы вернулись к варфарину под контролем МНО (2,0—3,0). К ТЭЗ артериального бассейна у больного из 1-й группы отнесена нестабильная стенокардия, проявившаяся через 3,5 года после тромбоза илеофеморального венозного сегмента. Пациенту выполнено стентирование передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии, в течение 3 мес больной получал тройную антикоагулянтную терапию (аспирин 100 мг, клопидогрел 75 мг и варфарин), далее продолжено наблюдение на двойной антикоагуляции (аспирин 100 мг и варфарин). Во время тройной терапии пациента беспокоили назойливые малые кровотечения: из десен, носа, мелких ран, выраженная склонность к мелким кровоизлияниям. Среди малых кровотечений в 1-й группе преобладали обильные менструации у женщин (11 пациенток), на время которых использовали препарат транексамовой кислоты, в 4 наблюдениях мы были вынуждены снижать дозу варфарина на период кровоточивости. С учетом особенностей препарата (кумулятивный эффект) это было неудобно и небезопасно.

У пациентов 2-й группы рецидив ВТЭО включал следующие заболевания: ТЭЛА со смертельным исходом (мужчина 36 лет), тромбоз в системе нижней полой вены у 7 больных (у 4 — в конечности, ранее имевшей тромботическое поражение вен; у 3 — в контралатеральной), тромбоз внутренней яремной вены при попытке экстракорпорального оплодотворения — у 1 пациентки. ТЭЗ в артериальной позиции во 2-й группе: острый инфаркт миокарда со смертельным исходом (мужчина 33 лет), острый инфаркт миокарда (2 пациента) и тромбоз бедренной артерии с исходом в ампутацию (1 пациент). Малые кровотечения, отмеченные во 2-й группе, были незначительными и только на период антикоагулянтной терапии.

В 3-й группе отмечали малые кровотечения, в одном наблюдении из-за обильных регул снижали дозу ривороксабана на 3—4 дня до 10 мг.

Основная цель нашего исследования — привлечь внимание специалистов к проблеме «идиопатических» (или неспровоцированных) тромбозов. В поисках причины тромбоза мы рассмотрели все известные на сегодня наследственные, приобретенные состояния и заболевания. При этом доказанные (отображенные в официальных рекомендациях [7]) ТС выявлены в 58 анализах у 42 пациентов 1-й и 3-й групп, что составило 61,8% (некоторые ТС выявляли одновременно у одного пациента, чаще всего это было сочетание с гипергомоцистеинемией, у 2 пациентов наблюдали сочетание гетерозиготных полиморфизмов V и II факторов свертывания). У больных с доказанными ТС и без таковых отмечали носительство генов, ассоциированных с тромбозами, и другие факторы, которые также могут способствовать рецидиву ТЭЗ в любом бассейне. Наблюдавшиеся нами пациенты после первого эпизода ВТЭО продолжают жить, становятся старше, а возраст это тоже ТС, поскольку чем старше пациент, тем более вероятны любые ТЭЗ. При сборе всех данных только 10,3% пациентов в обеих группах не нуждались в продленной антикоагулянтной терапии. Несмотря на столь тщательный анализ ТС, у одной пациентки развился рецидив ВТЭО. Таким образом, вероятно, имеются еще неучтенные или неизвестные ТС.

Несмотря на разнообразие ТС, основными препаратами, использующимися в лечении и профилактике ТЭЗ, являются антикоагулянты. Назначение антагонистов витамина К увеличивает риск значительных кровотечений до 1,5—2,7% [6, 10]. Также, к сожалению, нельзя не учитывать такой фактор, как приверженность к лечению. Пациенты, получавшие варфарин и включенные в наше исследование, имели столь небольшое количество геморрагических и тромботических осложнений в первую очередь из-за того, что мы их строго контролировали: анализировали МНО, консультировали по коррекции дозы препарата, правилам питания и др.; это редко наблюдается в реальной жизни. Величина достигнутых параметров МНО представлена в табл. 6.

Несмотря на «ручной» контроль специалистами, умеющими работать с кумаринами, наблюдавшиеся нами пациенты находились в целевом диапазоне МНО далеко не 100% времени. К сожалению, это наводит на мысль, что у бесконтрольных больных ситуация значительно хуже. Некоторые пациенты не в состоянии контролировать адекватно МНО, врачи в поликлинике из-за боязни кровотечения значительно уменьшают дозу препарата, тем самым снижая эффективность использований полученных в стационаре рекомендаций. Таким образом, с учетом ощутимого риска жизнеугрожающих кровотечений и отсутствия необходимости использования лечебной гипокоагуляции еще больше выступает на первый план один из недостатков использования кумаринов — отсутствие профилактической дозы. Для оптимизации длительной терапии венозных тромбозов нужны новые стратегии и лекарства, а именно НОАК [11, 12]. Очевидны их преимущества: разнообразие терапевтических доз, разные точки приложения препарата и, как следствие новые просторы для исследований, т. е. сегодня «нажать на клавишу» гипокоагуляции можно с разной силой. Это мы попытались продемонстрировать в нашем исследовании. Пациенты 3-й группы имеют лучшие результаты продленной антикоагулянтной терапии: отсутствие рецидива ВТЭО и ТЭЗ в артериальных бассейнах, а также значимых артериальных кровотечений.

По нашему мнению, не следует использовать антикоагулянты при гипергомоцистеинемии, поскольку назначить препараты фолиевой кислоты несложно, они хорошо переносятся пациентами, за исключением редких аллергических реакций, других отрицательных факторов не выявлено.

Значимые различия в группах по конечному результату — артериальной окклюзии — демонстрируют отчетливую связь венозных и артериальных тромбозов, единые патогенетические механизмы. Сердечно-сосудистые хирурги должны понимать всю важность глобального подхода к проблеме: у каждого тромбоза есть причина. Гемостазиологи в течение последних лет настойчиво привлекают внимание хирургов к этому вопросу, но многие из них продолжают не замечать весь «айсберг» проблемы, предпочитая видеть лишь его вершину. Также не хочется скатиться в другую крайность, утверждая, что причиной всех тромбозов являются тромбофилические состояния. Вероятнее всего, и это не так. Мы находимся в начале пути понимания причин ТЭЗ.

Таким образом, тромбофилические состояния в настоящее время изучают очень активно, а пациенты нуждаются в патогенетическом лечении, которое мы уже в состоянии предоставить. Вероятно, в будущем необходимо пересмотреть рекомендации по терапии и профилактике венозных тромболических осложнений и других тромболических заболеваний с учетом персонализированного подхода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.