Выделяют 3 формы гемофилии по тяжести заболевания: легкую (около 30%), средней тяжести и тяжелую (около 70%). Тяжесть гемофилии определяется величиной прокоагулянтной активности дефицитного фактора свертывания крови и измеряется в процентах от средней нормальной свертывающейся активности. Заболевание относят к легкой форме при уровне дефицитного фактора свыше 5%, к среднетяжелой — при уровне дефицитного фактора 1—5% и к тяжелой — при уровне дефицитного фактора менее 1%. При тяжелой форме гемофилии кровотечения чаще всего спонтанные или вызваны незначительной травмой [1—3]. Наличие ингибиторов к FVIII и/или FIX осложняет течение заболевания у 15—32% больных гемофилией. Появление ингибитора приводит к инверсии течения гемофилии и усугубляет ее тяжесть, что происходит вследствие неэффективности заместительной терапии концентратами факторов свертывания крови и из-за изменения клинических проявлений болезни. На этом этапе заболевания ведущими и наиболее опасными становятся внутрибрюшные, забрюшинные и желудочно-кишечные кровотечения [4, 5]. Нарушение плазменного звена гемостаза при гемофилии может являться причиной возникновения патологии органов брюшной полости и грудной клетки геморрагического характера, требующей хирургического вмешательства, либо осложняет течение сопутствующего хирургического заболевания и является причиной ухудшения исходов оперативного лечения, проявляющегося увеличением послеоперационных летальных исходов, длительности пребывания в стационаре и частоты осложнений [6—8]. По данным K. Zawilska [9], частота осложнений геморрагического характера в послеоперационном периоде при выполнении плановых оперативных вмешательств у пациентов, страдающих гемофилией, даже при достижении целевых значений показателей гемостаза достигает 32%.

Цель исследования — определение больных гемофилией, имеющих высокий риск послеоперационных геморрагических осложнений и требующих особого внимания при выполнении хирургического вмешательства.

Проспективное сравнительное исследование основано на анализе 69 больных мужчин с врожденной гемофилией, А и В в возрасте от 18 лет до 71 года (медиана 29 лет), прооперированных в плановом и экстренном порядке в Национальном медицинском исследовательском центре гематологии за период с 2011 по 2016 г. по поводу заболеваний органов брюшной полости и грудной клетки. Характер показаний к оперативному лечению представлен в табл. 1.

Группы больных легкой и ингибиторной формами гемофилии сравнивали с группой больных тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии. Согласно протоколу в исследование включены (без ограничения возраста) пациенты с тяжелой, среднетяжелой, легкой и ингибиторной формами врожденной гемофилии, А и В, не страдающие другими коагуляционными нарушениями.

С тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии было 50 (72,5%) больных, ингибиторной — 8 (11,6%) и легкой — 11 (15,9%). Инфицированность вирусным гепатитом С составила 85%, в группе больных ингибиторной гемофилией — 100%.

Всего выполнено 69 операций: холецистэктомия — 18 (из них 17 лапароскопическим доступом), грыжесечение — 12 (из них 4 лапароскопическим доступом), лапароскопическая аппендэктомия — 10, диагностическая лапаротомия — 8, расширенная гастрэктомия — 5, гемиколэктомия — 3, диагностическая лапароскопия — 3, спленэктомия — 2 (1 — лапароскопическим доступом), кроме того, по 1 операции: лобэктомия, удаление гамартомы средостения, анатомическая резекция печени, удаление кисты брюшной полости, ушивание перфоративного отверстия желудка, дуоденотомия и гастротомия при гастродуоденальном кровотечении.

Повторные операции с целью остановки послеоперационного кровотечения потребовались в 5 случаях: 2 при ингибиторной гемофилии (оба пациента скончались от геморрагического шока), 2 при легкой, 1 при тяжелой форме гемофилии. Еще 8 повторных операций выполнены для ликвидации «хирургических» послеоперационных осложнений: кишечная непроходимость — 2, желчеистечение, несостоятельность швов кишечного анастомоза, инфекционные осложнения — 4.

При подготовке и после проведения хирургического вмешательства величина прокоагуляционной активности FVIII и FIX в плазме крови у всех больных гемофилией (кроме больных ингибиторной формой) поддерживалась в пределах 80—100%, что обеспечивало остановку посттравматического кровотечения. В качестве заместительной гемостатической терапии применяли рекомбинантные или полученные из донорской плазмы концентраты FVIII и FIX. Для терапии ингибиторной формы гемофилии использовали активированный рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa). Гемостатический эффект у больных достигался при плазменной концентрации белка в пределах 45—55 нм. Для выявления гемофилии и контроля эффективности проведения заместительной гемостатической терапии использовали как стандартные лабораторные методы (скрининговый тест активированного частичного тромбопластинового времени для оценки эффективности внутреннего пути свертывания крови и непосредственное измерение концентрации FVIII/FIX в плазме крови), так и интегральный лабораторный метод оценки системы гемостаза — тромбоэластографию (ТЭГ), отображающую состояние плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза и систему фибринолиза. Все исследования выполнены в лаборатории коагулологии ГНЦ.

В качестве целевых показателей для сравнения групп анализировали количество повторных операций, послеоперационных хирургических осложнений и послеоперационных летальных исходов.

При статистической обработке данных выполнен частотный анализ (с применением точного критерия Фишера и оценкой относительного риска). Пороговый уровень статистической значимости принят равным 0,05. Расчеты проводили с использованием статистического пакета SAS 9.3.

В результате исследования установлено, что риск геморрагического послеоперационного осложнения и летального исхода для больного ингибиторной формой гемофилии по сравнению с больными тяжелой и среднетяжелой формами в 1,5 раза выше (95% ДИ 1,1—3), а риск повторной операции — в 3,5 раза выше (95% ДИ 1,7—5,9) (р<0,05). При легкой форме гемофилии по сравнению с тяжелой и среднетяжелой формами риск геморрагического послеоперационного осложнения также выше (1/6 против 1/50; р=0,05) (рис. 1).

Осложнения геморрагического характера зафиксированы в 7,2% наблюдений: по 2 в группах больных легкой и ингибиторной формами гемофилии и 1 в группе больных тяжелой и среднетяжелой формами.

Выполнено 13 повторных хирургических вмешательств, из них 7 в группе пациентов, страдающих тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии, в том числе 1 по поводу послеоперационного кровотечения. В группах больных легкой и ингибиторной формами гемофилии все повторные операции произведены по причине геморрагических осложнений.

Причиной смерти 2 из 8 больных ингибиторной формой гемофилии было неконтролируемое кровотечение (в брюшную полость и просвет кишки) на фоне нарушения белково-синтетической функции печени со снижением количества фибриногена, протромбина, тромбоцитов и альбумина. Причиной смерти больного тяжелой формой гемофилии был послеоперационный септический шок в исходе панкреонекроза. Летальных исходов у больных легкой формой гемофилии не было (табл. 2).

Отметим важное обстоятельство: у каждого четвертого больного легкой формой гемофилии нарушение плазменного звена гемостаза установлено на основании данных ТЭГ в послеоперационном периоде при возникновении неконтролируемого кровотечения. Поскольку проводилась трансфузионная терапия, компенсирующая дефицит фактора свертывания, значения рутинных показателей коагулограммы были в пределах референсных значений (рис. 2).

Таким образом, у больных легкой формой гемофилии послеоперационные осложнения связаны с изначально неадекватной оценкой состояния гемостаза.

У больных ингибиторной формой гемофилии все послеоперационные осложнения и летальность связаны с геморрагическими проявлениями болезни. У половины пациентов этой группы зафиксировано снижение показателей фибриногена, протромбина, альбумина и холестерина, что свидетельствовало о снижении белково-синтетической функции печени. Коррекцию проводили трансфузиями свежезамороженной плазмы и криопреципитата. У умерших от неконтролируемого кровотечения больных ингибиторной формой гемофилии наблюдалось сочетание гипоальбуминемии (ниже нормы на 2,9—8,6%) и гипохолестеринемии (ниже нормы на 6,5—54,8%), что не удалось купировать ежедневными трансфузиями донорского белка. Таким образом, геморрагические осложнения у больных ингибиторной формой гемофилии связаны с неадекватной гемостатической терапией, а сочетанное снижение в крови уровней альбумина и холестерина является неблагоприятным фактором при осуществлении гемостаза.

Больные тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии, которая диагностируется обычно в раннем возрасте и протекает с большой частотой геморрагических событий, находятся под пристальным медицинским наблюдением. Заместительная гемостатическая терапия («по требованию» или профилактически) проводится регулярно. В этой группе больных сведены к минимуму ошибки на этапах диагностики различных проявлений нарушения плазменного звена гемостаза, и с высокой вероятностью диагностируются сопутствующие гемофилии заболевания. Основные проблемы лечения (включая хирургического и реконструктивно-ортопедического профиля) решены в настоящее время довольно успешно.

Иная, в известном смысле прямо противоположная, ситуация сложилась для больных ингибиторной (наиболее тяжелой по течению) и легкой (наиболее благоприятной по течению) формами гемофилии. В этих случаях нередки тяжелые клинические ситуации, обусловленные трудностями своевременной диагностики и адекватного лечения нарушений системы плазменного звена гемостаза.

Для достижения стойкого гемостатического эффекта при оказании хирургической помощи больным ингибиторной формой гемофилии в большинстве случаев недостаточно применения исключительно препаратов шунтирующего механизма действия. Основополагающим фактором благоприятного прогноза лечения кровотечения у больных гемофилией является быстрое, в течение нескольких часов, достижение гемостаза. Продолжительное (сутки и более) кровотечение у этих больных приводит к истощению белков плазмы крови из-за сниженной белково-синтетической функции печени, сопряженной с вирусным поражением гепатоцитов.

Значение сочетанного снижения уровня альбумина и холестерина у больных гемофилией в качестве фактора прогноза при кровотечении широко не обсуждается в современной отечественной и зарубежной литературе и не учитывается в практической работе. Тем не менее данный феномен, указывающий на тяжелое нарушение белково-синтетической функции печени на фоне длительного течения вирусных гепатитов, позволяет в известной степени прогнозировать неблагоприятное течение геморрагического события и с большой долей вероятности предполагать необходимость проведения лечебных мероприятий в отделении интенсивной терапии. Экзогенное введение недостающего фактора свертывания или шунтирующих препаратов уже не оказывает ожидаемого влияния на гемостаз. Необходимым условием является трансфузия свежезамороженной плазмы, криопреципитата, препарата синтетического витамина К1, альбумина.

Легкую форму гемофилии нередко диагностируют лишь при развернутом геморрагическом событии в ходе хирургического вмешательства или при травме. Ключевая роль в диагностике легкой формы гемофилии принадлежит глобальным интегральным тестам и в первую очередь ТЭГ, которая позволяет оценить в реальном времени все компоненты системы гемостаза. В нашей практике легкую форму гемофилии удалось установить при первом же исследовании ТЭГ всем больным, за исключением одного случая. Выполнение нескольких последовательных тестов потребовалось пациенту, которому проводилась многокомпонентная трансфузионная терапия. В связи с этим особо отметим, что при первичной диагностике гемофилии врача не должны ввести в заблуждение референсные значения гемостаза, что может быть результатом проводимой гемостатической или трансфузионной терапии.

Таким образом, наибольшего внимания требуют больные ингибиторной и легкой формами гемофилии. Эти пациенты имеют более высокий по сравнению с больными тяжелой и среднетяжелой формами риск хирургических осложнений. При ингибиторной гемофилии это связано с дефектами гемостатической терапии, при легкой форме гемофилии — с дефектами своевременной диагностики. При длительном геморрагическом синдроме необходим анализ показателей системы свертывания, включая определение прокоагулянтной активности факторов свертывания, наличия/отсутствия ингибитора и ТЭГ. Сочетание низких показателей альбумина и холестерина в крови отражает исходное тяжелое нарушение белково-синтетической функции печени и является признаком неблагоприятного прогноза при осуществлении гемостаза у больных гемофилией, что необходимо учитывать при выполнении хирургических вмешательств и терапии геморрагических проявлений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.