Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) — одна из самых часто встречаемых сердечно-сосудистых заболеваний в популяции. Распространенность перемежающейся хромоты (ПХ) в зависимости от возраста варьирует от 0,9 до 7,0% с увеличением в старших возрастных группах: 1—5% у лиц моложе 50 лет, 10—14% среди людей в возрасте 50—70 лет (J. Dormandy и соавт., 1989; M. Criqui и соавт., 1992). Хирургические методы лечения ХОЗАНК продолжают стремительно развиваться, причем доля рентгенэндоваскулярных вмешательств постоянно растет. В России из-за недостаточного обеспечения населения специализированной ангиохирургической помощью получает ее лишь небольшая часть больных с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК). Большинство этих больных являются пациентами общих, и в первую очередь амбулаторных, хирургов. Первичное обращение за медицинской помощью происходит при появлении клиники ПХ, что соответствует IIA—IIB степени ишемии по классификации Покровского—Фонтейна и снижает качество жизни пациентов.

Следует также отметить высокую частоту (45—65 cлучаев на 100 тыс. населения, по данным Catalano, 1993) развития критической ишемии нижних конечностей (КИНК). Причиной этого является недостаточно высокая эффективность проводимой консервативной терапии и профилактики прогрессирования хронической артериальной недостаточности. В результате в течение 1-го года после установления диагноза КИНК большая ампутация конечности проводится в 25—30% случаев (Покровский, 2013). В течение 5 лет после выполнения первичной ампутации летальный исход наступает в 70% случаев (Риффель, 2009).

С учетом этих данных следует признать необходимость совершенствования консервативного элемента лечения пациентов с ХИНК. В частности, требуется внедрение современных методов лечения, развитие профилактики прогрессирования основного заболевания в условиях практики амбулаторного хирурга.

Основой консервативного лечения заболеваний периферических артерий являются мероприятия, направленные на коррекцию факторов риска (табакокурение, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, гиперлипидемия, гиперогомоцистеинемия), и лечебная физическая культура (ЛФК). По данным 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and treatment of Peripheral Arterial Diseases, In Collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS), основу лечения перемежающейся хромоты (ПХ) должен составлять отказ от курения совместно с ежедневными занятиями ЛФК (наилучший эффект показывает дозированная ходьба) [1].

До 80% пациентов с ХИНК — курильщики [2]. Отказ от курения может помочь предотвратить прогрессирование заболевания. Курение после шунтирующей операции увеличивает риск послеоперационного тромбоза шунта как минимум в 3 раза [3].

Помимо табакокурения, важную роль играет уровень холестерина в крови пациента. Все пациенты с заболеваниями периферических артерий должны получать статины независимо от уровня липопротеидов в крови. Это заключение основывается на Heart Protection Study (20 536 пациентов, из них у 6748 ХОЗАНК), в котором показано, что риск нарушений коронарного кровообращения в группе принимающих статины (симвастатин 40 мг) снижается на 22% по сравнению с группой плацебо [4]. Статины обязательно должны включаться в терапию ПХ (уровень доказательности IA). Помимо того, что липидоснижающая терапия достоверно уменьшает риск развития кардиальных осложнений, в нескольких метаанализах показано положительное влияние приема статинов на показатели дистанции безболевой ходьбы (ДБХ) и максимально проходимой дистанции (МПД) [5, 6].

У пациентов с заболеваниями периферических артерий также необходимо корригировать артериальную гипертонию. Целевыми цифрами АД являются 140/90 мм рт.ст., а при наличии у пациента сахарного диабета и хронической болезни почек или при возрасте менее 60 лет — 140/85 мм рт.ст. [1, 7]. Среди гипотензивных препаратов предпочтение следует отдавать блокаторам, рецепторам ангиотензина II и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента ввиду периферического вазодилатирующего эффекта данных препаратов. β-Блокаторы не входят в препараты первой линии для лечения АГ, они используются для профилактики инфаркта миокарда (ИМ), фибрилляции предсердий.

Одним из наиболее значимых факторов риска являются нарушения углеводного обмена в организме, а именно сахарный диабет. Пациенты с ХОЗАНК и сахарным диабетом нуждаются в обоснованном и комплексном лечении. В течение многих лет целевыми значениями гликированного гемоглобина считали 7% и ниже, однако в последнее время все больше склоняются к тому, что необходим индивидуальный подход к каждому пациенту [8].

Не последнюю роль в прогрессировании ишемии играет ожирение. Отмечается, что у пациентов с ХОЗАНК нормализация массы тела может потенциально увеличить ДБХ [9].

ЛФК является одним из наиболее эффективных методов лечения П.Х. По данным ESVS, дозированная ЛФК в обязательном порядке должна быть рекомендована пациентам с ХИНК (уровень доказательности IA). Проводились исследования, в которых ЛФК сравнивали с другими формами лечения. При сравнении с антитромбоцитарной терапией максимально проходимое время в группе ЛФК через 6 мес увеличилось на 86%, в то время как в группе приема антитромбоцитарных препаратов только на 38%. Различий показателей лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и пикового кровотока голени не обнаружено [10].

Основой консервативной терапии сердечно-сосудистых заболеваний в целом и заболеваний периферических артерий в частности является прием антиагрегантов. Показано, что прием аспирина достоверно снижает риск ИМ, инсульта или смерти (уровень доказательности IА) (Antitrombotic Trialists’ Collaboration, n=135 000). В группе пациентов с ХОЗАНК прием аспирина в различных дозировках снижал риск вышеуказанных событий на 22%. Согласно ESVS, пациенты с симптомным течением заболеваний периферических артерий должны получать антиагреганты (клопидогрел или аспирин) в течение длительного времени (уровень доказательности IA) [1]. Пока нельзя говорить о преимуществе двойной дезагрегантной терапии над монотерапией аспирином в качестве профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХИНК ввиду недостатка информации [11]. В группе пациентов, получавших двойную дезагрегантную терапию, отмечено уменьшение частоты ИМ по сравнению с группой пациентов, получавших исключительно аспирин, однако также констатировано увеличение количества «больших», в том числе фатальных, кровотечений.

После вмешательств на сосудах нижних конечностей пациентам рекомендуется прием аспирина (уровень доказательности IA) [1]. По данным некоторых исследователей [1], вместо аспирина в качестве антиагреганта в терапии пациентов с ХИНК следует использовать клопидогрел, в частности в случаях непереносимости ацетилсалициловой кислоты (уровень доказательности IIB). По результатам исследования ECLID (n=13 885), в котором сравнивалась эффективность приема клопидогрела и тикагрелора в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений и кровотечений, достоверных различий в исследуемых группах не получено [12]. Антагонисты GPIIb/IIIa-рецепторов (наиболее часто используется интегрилин) не показали значительной пользы у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей [13].

Одним из основных препаратов, купирующих ПХ, является пентоксифиллин. Это вазодилатирующий препарат с дополнительным антиагрегантным эффектом, в основном влияет на микроциркулярное русло. Антиагрегантный эффект вторичен, поэтому возможно назначение пентоксифиллина в комбинации с другими антиагрегантами, антитромбоцитарными препаратами [14]. Петоксифиллин является препаратом первой линии не только на территории РФ, но и во многих странах мира: в США на протяжении многих лет пентоксифиллин был единственным препаратом для лечения заболеваний периферических артерий, одобренным FDA. Значительное количество исследований подтверждают положительное влияние пентоксифиллина на ДБХ и МПД [15].

Проведено множество исследований, где сравнивалась эффективность различных препаратов и методов лечения с терапией пентоксифиллином: при сравнении с ЛФК через 13 нед максимально проходимое время увеличилось в группе пентоксифиллина на 88% против 62% в группе ЛФК [16]. Илопрост показал результаты хуже пентоксифиллина [17], а при сравнении алпростадила с пентоксифиллином различия показателей МПД и ДБХ были незначительными [18]. При сравнении эффективности буфомедила, пентоксифиллина и нифедипина по результатам 90-дневного исследования сделан вывод, что наилучшим эффектом при лечении ПХ обладает нифедипин, затем пентоксифиллин и наименьшим — бифомедил [19]. При приеме пентоксифиллина у пациентов развивались диспептические явления, головная боль, фарингит, боль в конечностях. Но при этом в группах, принимающих плацебо, также отмечалось появление тех же жалоб, поэтому утверждать о прямой связи пентоксифиллина и указанных осложнений не следует.

В мировой практике одним из основных препаратов для лечения ПХ является цилостазол (торговое название «Плетал») — ингибитор фосфодиэстеразы-3, имеющий антитромбоцитарный и антиагрегантный эффект [20]. Помимо этого, цилостазол оказывает вазодилатирующее действие, положительно влияет на концентрацию триглицеридов и липидов высокой плотности [21]. Противопоказанием к приему цилостазола в первую очередь является наличие у пациента хронической сердечной недостаточности, печеночной и почечной недостаточности [21, 22]. Рекомендованная доза цилостазола при ПХ составляет 100 мг 2 раза в сутки, тем не менее проведено множество исследований с разными дозировками препарата. При приеме рекомендованной дозы цилостазола многие исследования показали неоспоримый положительный эффект на клинические проявления ХИНК [23—28]: среднее увеличение МПД по сравнению с плацебо-группой составило 43,11 м (от 18,27 до 67,9 м). Влияние на ЛПТ нельзя считать значительным: Dawson (2000) указал на среднее увеличение ЛПИ в группе цилостазола на 0,04, в то время как в плацебо-группе ЛПИ в среднем упал на 0,01.

В то же время существуют исследования, указывающие на отрицательное действие цилостазола: Otsuka Study 21−86−103 показало уменьшение МПД на 6,9 м при приеме цилостазола и увеличение на 30 м в группе плацебо (статистическое отклонение геометрической средней составило 0,83 в пользу плацебо). Отрицательные результаты показало и Otsuka Study 21−87−101. Напротив, Strandness (2002) и соавт. сравнили прием цилостазола 50 мг с плацебо и показали выраженный положительный эффект (увеличение ДБХ в группе цилостазола в среднем на 32 м по сравнению с группой плацебо) [23]. Прием цилостазола в дозе 150 мг 2 раза в сутки также оказывает положительный эффект (МПД в группе цилостазола увеличилась на 51,8 м по сравнению с группой плацебо) [28].

При сравнении цилостазола и пентоксифиллина получены неоднозначные результаты: в одних предпочтение отдавалось цилостазолу [29], в других разницы между эффективностью препаратов не выявлено [30].

Среди побочных эффектов при приеме цилостазола наиболее часто встречались головная боль, диарея, нарушения стула, головокружение, тахикардия, появление боли в конечности. Убедительных данных о влиянии цилостазола на смертность не получено.

Многообещающие результаты показывает применение нафтидрофурила. Этот препарат блокирует 5-НТ₂-рецепторы, тем самым улучшая кровообращение в зоне ишемии и увеличивая продукцию АТФ. Помимо этого, следует отметить его вазодилатирующий эффект. На данный момент этот препарат занимает 52% рынка Великобритании.

В исследованиях [31, 32] получены данные о значительном положительном эффекте нафтидрофурила: ДБХ и МПД по сравнению с их значениями в группе плацебо увеличились на 49 и 60% соответственно. Нафтидрофурил показал лучшие результаты по сравнению с цилостазолом и пентоксифиллином при оценке ДБХ и МПД [33].

Для лечения ХИНК также используют аналоги простациклина (в частности, илопрост, простагландин I2). Илопрост обладает антиагрегантным свойством, помимо этого активирует фибринолиз, подавляет адгезию и активацию тромбоцитов, а также адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия. Вазодилатирующий эффект препарата проявляется на уровне венул и артериол. Несмотря на то что наиболее часто простагландины применяются для лечения критической ишемии, существуют исследования о влиянии препарата на ПХ: через 6 мес после начала исследования отмечено увеличение МПД на 7,7, 8,8 и 11,2% при приеме соответственно 50, 100 и 150 нг 2 раза в сутки по сравнению с изначальными показателями. Интересно, что в группе плацебо отмечено увеличение МПД на 3,3% по сравнению с исходными значениями. Среди побочных эффектов илопроста чаще всего отмечали головную боль (44—67% в зависимости от дозировки), также встречались случаи диареи, боли в конечности, расширения подкожных сосудов [16].

Помимо простагландинов I2, для лечения ХИНК используются простагландины Е1. В основном эта группа препаратов находит свое применение в лечении КИНК.

Считается, что использование биологически активных добавок (в частности, пропионил-L-карнитин) может оказывать положительное действие в качестве компонента терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Главный эффект — антиоксидантный. Пропионил-L-карнитин отвечает за транспортировку жирных кислот через мембрану митохондрии. В [34] показано влияние этой биологически активной добавки именно на заболевания периферических артерий. В исследовании оценивали показатели максимально проходимого времени, а также время безболевой ходьбы. Данных о значимых различиях в изменении исследуемых показателей между группами лечения и плацебо, а также о серьезных осложнениях, ассоциированных с приемом препарата, не получено.

Актовегин — биологический препарат, используется в лечении атеросклероза. Препарат представляет собой комбинацию более 200 биоактивных молекул [35, 36], что было показано при помощи газовой и жидкостной хромографии.

Одной из наиболее важных особенностей актовегина является его инсулиноподобное действие, что подтверждает значительный положительный эффект препарата у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [37].

Актовегин защищает клетки печени, миокарда, нейроны от гипоксии, что помогает улучшать метаболизм на уровне клеток при ишемических повреждениях тканей, помимо этого, препарат снижает скорость апоптоза [38]. При нарушениях кровообращения в нижних конечностях актовегин оказывает стимулирующее действие на заживление ран [39].

Актовегин положительно влияет на микроциркуляцию ишемизированных тканей нижних конечностей и увеличивает их оксигенацию, что стимулирует репаративные процессы в пораженных конечностях [40].

Сулодексид (относится к группе гепариноидов) снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов, а также участвует в стимуляции фибринолиза благодаря повышению высвобождения активаторов плазминогена из эндотелия. Исследования подтверждают положительный эффект сулодексида на клинику ПХ: ДБХ увеличилась на 95%, МДХ — на 70%, уровень фибриногена снизился на 15%. При этом не отмечено никаких серьезных осложнений, ассоциированных с приемом препарата [41].

Генетическую терапию как метод стимуляции ангиогенеза можно считать перспективным направлением развития терапии ХИНК. В настоящее время для лечения используют несколько факторов роста: эндотелия, плаценты, фибробластов, гепатоцитов и т. д.

Существует несколько способов введения факторов: внутримышечный, внутриартериальный, подкожный [42].

В некоторых исследованиях, посвященных генной терапии, для оценки эффекта лечения использован уровень вероятности ампутации конечности в сравнении со стандартным лечением. Отмечено положительное влияние проводимого лечения на этот показатель (14% против 30%) [43]. По вероятности летального исхода достоверных различий между контрольной и изучаемой группой не получено — 12 и 14% соответственно в течение 1 года, 9 и 12% — в течение 2 лет. Частота развития серьезных осложнений в группах также оказалась приблизительно одинаковой.

В других исследованиях [44—49] эффективность генной терапии оценивали по субъективным критериям (ДБХ, МПД, время безболевой ходьбы, максимально проходимое время). Если Deev (2015) указывает на увеличение ДБХ в исследуемой группе по сравнению с контрольной (на 151, 231 и 251 м через 6, 12 и 24 мес соответственно), то метаанализ проведенных исследований значимых различий между группами не выявил.

Deev (2015) и соавт. оценили ЛПИ у пациентов, получавших факторы роста [46, 50—52]. Отмечено лишь незначительное увеличение ЛПИ в исследуемой группе по сравнению с группой плацебо (+0,04) [53].

Единственным разрешенным на территории Российской Федерации генно-терапевтическим препаратом является «Неоваскулген», активное вещество — плазмида с геном фактора роста эндотелия (VEGF165). Механизм действия — стимуляция роста коллатеральных сосудов, микроциркуляторного русла в ишемизированных тканях. Показанием к использованию неоваскулгена служит ХИНК II—III степени по классификации Фонтейна—Покровского. Препарат рекомендовано вводить внутримышечно в нижнюю или среднюю треть икроножной мышцы по задней ее поверхности [46]. Существуют исследования, показавшие, что использование неоваскулгена оказывает стойкий положительный эффект в виде увеличения ДБХ у большинства пациентов [46], в частности, в отдаленном периоде — в сроки не менее 5 лет [54].

Таким образом, различные препараты влияют на разные этапы патогенеза развития П.Х. Однако нет оснований говорить об исключительном преимуществе какого-либо из препаратов, так как в зависимости от исследований результаты значительно варьируют и накопленной информации пока недостаточно [6].

Исходя из данных мировой литературы, существует множество препаратов, действие которых направлено на лечение ПХ, соответствующей IIA—IIB степени ишемии по классификации Фонтейна—Покровского. Вопрос корректировки факторов риска уже нельзя считать столь острым: доказательные результаты проведенных исследований позволили разработать национальные рекомендации и гайдлайны, в которых направления такой корректировки довольно четко определены. Если же говорить о непосредственном лечении ПХ, то убедительные данные об эффективности, которые соответствовали бы критериям доказательной медицины, к настоящему времени получены лишь для препаратов группы дезагрегантов. Но и там исследования сравнительной эффективности различных препаратов и схем лечения продолжаются до сих пор, поэтому очевидна необходимость дальнейшего изучения, что позволит оптимизировать консервативное, а именно медикаментозное, лечение пациентов с ХИНК, в частности в практике амбулаторного хирурга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Шабунин Алексей Васильевич — член-корр. РАН; https://orcid.org/0000-0002-0522-0681

Матвеев Дмитрий Валентинович — д.м.н.; https://orcid.org/0000-0003-2990-2035

Кузнецов Максим Робертович — д.м.н.; https://orcid.org/0000-0001-6926-6809

Матвеев Алексей Дмитриевич — e-mail: admatveev56@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-0430-2263