Грыжи брюшной стенки повсеместно остаются одной из самых частых причин плановых и экстренных оперативных вмешательств. Только в США ежегодные расходы на лечение грыж достигают $3 млрд [1]. Несмотря на широкое распространение различных способов и технологий герниопластики, включая популярные в последние годы традиционные ненатяжные и лапароскопические методы, проблема рецидивной грыжи до сих пор актуальна. В первые годы после операции частота возникновения грыжи варьирует от 1,7 до 3,4% [2]. По данным Шведского регистра грыж (более 150 000 пациентов) [3], до 10% ежегодно выполняемых герниопластик приходится на рецидивные грыжи. В 1992 г. на долю рецидивных грыж приходилось 16,4% ежегодно выполняемых в Швеции герниопластик, в 2008 г. — 9,3% [4].

Известно, что любое вмешательство путем лапаротомии несет в себе риск развития грыжи. Так, по данным Датского регистра грыж, после плановой или неотложной лапаротомии послеоперационная грыжа развивается у 25% лиц в течение 43 мес, у пациентов с дополнительными факторами риска (ожирение, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, нарушение обмена соединительной ткани и др.) эта величина может достигать 50%. А при развитии инфекционных осложнений послеоперационной раны риск развития послеоперационной грыжи увеличивается в 2 раза [5—7].

Классические представления о ведущей роли в развитии грыж повышенного внутрибрюшного давления (длительный кашель, тяжелая физическая нагрузка, беременность, гиперплазия простаты, запор и др.) не всегда находят подтверждение в истории заболевания и исчерпывающе объясняют его механизм. Современные представления о развитии грыж брюшной стенки предполагают многокомпонентность вовлеченных этиопатогенетических факторов. Так, по данным F. Charles Brunicardi [8], паховые грыжи развиваются менее чем у 50% лиц с незаращенным влагалищным отростком брюшины. Следовательно, одного лишь анатомического дефекта недостаточно для развития паховой грыжи. Еще в начале 70-х годов это отметили P. Wagh и соавт. [9], которые на основании электронной микроскопии и исследования химического состава коллагеновых волокон из биоптатов переднего листка влагалища прямых мышц живота показали, что у пациентов с паховыми грыжами по сравнению с пациентами, прооперированными по другим интраабдоминальным причинам, наблюдаются выраженные количественные и качественные изменения коллагеновых белков. Это, в свою очередь, послужило причиной повышенного интереса к обмену соединительной ткани и строению экстрацеллюлярного матрикса у пациентов с грыжевой болезнью и другими близкими по механизму развития заболеваниями, а также к биологии заживления раны и формирования рубца.

Цель исследования — выявить взаимосвязь процессов обмена в соединительной ткани и строения экстрацеллюлярного матрикса с патогенезом вентральных грыж c целью разработки персонализированного подхода к лечению пациентов данной группы.

Выполнен поиск литературы в базах данных PubMed, UpToDate, Cochrane Library, Google Scholar и eLIBRARY.RU. Поиск литературы в PubMed произведен посредством MeSH (Medical Subject Headings) терминов: hernia, incisional hernia, recurrent hernia, etiology, connective tissue/abnormalities, connective tissue/metabolism, collagen/metabolism, collagen/structure, wound healing, abdominal wound closure techniques и др. Выставлены следующие фильтры: год публикации не позднее 1990-го года и язык публикации (русский, английский). Поиск литературы также осуществляли в списках литературы изученных публикаций.

Первичным результатом поиска являлись выявленные 1602 публикации. Применение фильтров позволило сократить их количество до 978. После анализа кратких сведений и названий для дальнейшего изучения отобраны 182 работы. После анализа резюме подробно изучены полнотекстовые версии 42 из них. В обзор литературы включено 35 статей.

Основной компонент соединительной ткани — коллаген. Массовая доля его в фасциальных слоях брюшной стенки достигает 80% [10, 11]. В связи с этим изменения количественного и качественного состава коллагена, несомненно, играют важную роль в развитии грыжевой болезни. Коллаген является фибриллярным белком, который в соединительной ткани представлен в виде волокон, образованных путем формирования ковалентных связей между отдельными коллагеновыми белками разных типов. Известно более 20 типов коллагеновых белков. Однако в контексте грыжевой болезни интерес представляют только белки I, III, IV и V типов.

Фибриллы коллагеновых белков I, III и V типов образуют коллагеновые волокна соединительной ткани, представленной в фасциальных слоях брюшной стенки. Коллаген I типа — самый механически устойчивый тип коллагена, на его долю приходится 90% объема коллагеновых волокон фасциальных слоев брюшной стенки. Коллаген III типа является составным компонентом ретикулярной ткани и, как правило, формирует волокна в сочетании с коллагеном I типа. Коллаген V типа, также называемый малым фибриллярным коллагеном, играет принципиальную роль в инициировании формирования коллагеновых волокон. А коллаген IV типа является составным компонентом базальной мембраны и ассоциируется с формированием фиброзной ткани [7, 8, 12].

Гомеостаз соединительной ткани представляет собой динамичный процесс, характеризуемый сбалансированными процессами синтеза и деградации ее компонентов. Активность этих процессов можно оценить посредством определения в крови специфических продуктов обмена коллагена, которые называются неоэпитопами. Неоэпитопы представляют собой специфичные для коллагенов разных типов последовательности полипептидов, формирующиеся в процессе их синтеза и при их ферментативном расщеплении матриксными металлопротеиназами (ММР) [12, 13]. Таким образом, для каждого типа коллагена существуют специфичные маркеры, позволяющие провести количественную оценку степени вовлеченности этого белка в синтетические и деструктивные процессы.

Изучение количественного и качественного состава соединительной ткани у грыженосителей привело к открытию ряда патофизиологических и патоморфологических изменений соединительной ткани, различные сочетания которых часто встречаются у пациентов с грыжевой болезнью. Наиболее изученным патоморфологическим изменением, ассоциированным с грыжевой болезнью, является снижение соотношения между коллагенами I и III типов, это приводит к уменьшению диаметра коллагеновых волокон, снижению их механической резистентности и, какследствие, к слабости фасциальных слоев брюшной стенки [7, 14—16].

В основе другого механизма структурных нарушений коллагеновых волокон лежит снижение гидроксилирования остатков пролена и лизина на внутриклеточном этапе синтеза коллагена. Образующиеся в результате этих реакций гидроксипролен и гидроксилизин участвуют в формировании перекрестных связей, стабилизирующих структуру коллагеновых фибрилл. Подобными последствиями сопровождаются нарушения активности фермента лизилоксидазы на внеклеточном этапе синтеза коллагена. Таким образом, нарушение гидроксилирования остатков пролена и лизина на внутриклеточном этапе синтеза коллагена либо снижение ферментативной активности лизилоксидазы в экстрацеллюлярной фазе синтеза коллагена приводит к формированию дефектного коллагена [14]. В одном из исследований [17] обнаружено значительное снижение концентрации меди (которая является коферментом лизилоксидазы) в плазме пациентов с прямой грыжей по сравнению с пациентами с косой грыжей и пациентами контрольной группы лиц, не имеющих грыж.

Еще одной возможной причиной слабости соединительной ткани является повышенная активность ферментов, участвующих в деградации коллагена, которая осуществляется матриксными металлопротеиназами (MMP). Так, повышенная экспрессия изофермента ММР-2 выявлена у пациентов с прямой грыжей, а экспрессия ММЗ-13 была повышена у пациентов с рецидивной грыжей [14, 18]. Установлено также, что уровень ингибитора ММР-2 значительно снижен у пациентов с прямой грыжей по сравнению с больными косой грыжей и здоровыми лицами контрольной группы [19]. Кроме того, выявлено, что экспрессия изоферментов MMP-2 и MMP-9 повышается с возрастом [14]. Возможно, именно с этим феноменом связано наблюдение Абрамсона, который еще в 1978 г. показал, что вероятность развития паховой грыжи у мужчин в значительной степени зависит от возраста [20]. Следует отметить, что все эти исследования носили обсервационный характер и в них оценивали уровень экспрессии фермента, а не его ферментативной активности.

Несмотря на возможный системный характер повышения уровня экспрессии ММР, нельзя с уверенностью утверждать, что повышенная экспрессия ММР является причиной развития грыжевой болезни, поскольку с учетом данных о возможном влиянии механических факторов на активность фибробластов вполне может быть, что развитие грыж приводит к вторичному повышению экспрессии ММР.

Изучение активности обмена коллагеновых волокон путем количественной оценки их серологических маркеров показало значительное увеличение обмена коллагена IV типа и значительное снижение обмена коллагена V типа у грыженосителей [7]. При этом значимость снижения обмена коллагена V типа в патогенезе слабости соединительной ткани, вероятно, связана с его важной ролью в формировании зрелых коллагеновых волокон [21].

Мутации коллагенов I и V типов манифестируют классическим вариантом течения синдрома Элерса—Данлоса [22]. Значимость усиления обмена коллагена IV типа в патогенезе слабости соединительной ткани остается непонятной. Однако известно, что обмен коллагена IV типа повышается при развитии фиброзных процессов, которые, в свою очередь, характерны для тканей, окружающих грыжевой мешок [7]. Поэтому вполне возможно, что повышенный уровень обмена коллагена IV типа является не причиной, а следствием развития грыж.

Заживление послеоперационной раны представляет собой сложный процесс, в регуляции которого принимают участие множество клеточных, гуморальных и молекулярных факторов, активирующихся в момент повреждения тканей. В процессе заживления послеоперационной раны выделяют несколько фаз, характеризуемых различными клеточными и биохимическими процессами: гемостаз, воспаление, пролиферация (формирование рубца) и созревание (ремоделирование рубца) [8].

Нарушения в любой из фаз заживления раны могут приводить к развитию послеоперационной или рецидивной грыжи. Метаболический диссонанс в матриксе соединительной ткани при заживлении раны представлен на рисунке.

Как видно, в процессе заживления послеоперационных ран наблюдаются характерные изменения состава коллагеновых волокон, которые определяют механическую устойчивость послеоперационного рубца. На ранних стадиях заживления раны для коллагеновых волокон характерно высокое содержание фибрилл коллагена III типа, на долю которого в первые дни заживления раны приходится до 80% фибрилл, составляющих коллагеновые волокна. Так, резистентность к механическому воздействию послеоперационного рубца в 1-ю неделю после операции составляет менее 5% по сравнению с нормальными одноименными тканями. В последующем эти волокна замещаются волокнами с высоким содержанием коллагена I типа, которые характерны для зрелой рубцовой ткани. Зрелая рубцовая ткань формируется примерно на 70-е сутки после операции [8]. Однако механическая устойчивость зрелой рубцовой ткани даже при самом благоприятном исходе не может превышать 80—90% одноименной здоровой ткани. При этом следует отметить, что для повседневной активности достаточно 15—20% механической устойчивости, свойственной здоровым тканям [6].

Таким образом, состоятельность послеоперационной раны на 1-й неделе после операции находится в прямой зависимости от состоятельности наложенных швов. Более того, наложенные швы оказывают влияние на процесс заживления раны, при этом значение имеют как техника наложения шва, так и используемый шовный материал. Это было показано сначала в экспериментальных исследованиях, а потом и в рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах [23—28].

Большинство авторов в своих исследованиях акцентируют внимание на снижении соотношения коллагенов I и III типов в волокнах фасциальных слоев брюшной стенки грыженосителей, объясняя это проявлением системных нарушений метаболизма коллагена. Например, E. Peeters, G. DeHertogh и K. Junge сравнили соотношение коллагенов I и III типов у пациентов с первичной паховой, рецидинительной ткани при заживлении раны представлен на рисунке.

Как видно, в процессе заживления послеоперационных ран наблюдаются характерные изменения состава коллагеновых волокон, которые определяют механическую устойчивость послеоперационного рубца. На ранних стадиях заживления раны для коллагеновых волокон характерно высокое содержание фибрилл коллагена III типа, на долю которого в первые дни заживления раны приходится до 80% фибрилл, составляющих коллагеновые волокна. Так, резистентность к механическому воздействию послеоперационного рубца в 1-ю неделю после операции составляет менее 5% по сравнению с нормальными одноименными тканями. В последующем эти волокна замещаются волокнами с высоким содержанием коллагена I типа, которые характерны для зрелой рубцовой ткани. Зрелая рубцовая ткань формируется примерно на 70-е сутки после операции [8]. Однако механическая устойчивость зрелой рубцовой ткани даже при самом благоприятном исходе не может превышать 80—90% одноименной здоровой ткани. При этом следует отметить, что для повседневной активности достаточно 15—20% механической устойчивости, свойственной здоровым тканям [6].

Таким образом, состоятельность послеоперационной раны на 1-й неделе после операции находится в прямой зависимости от состоятельности наложенных швов. Более того, наложенные швы оказывают влияние на процесс заживления раны, при этом значение имеют как техника наложения шва, так и используемый шовный материал. Это было показано сначала в экспериментальных исследованиях, а потом и в рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах [23—28].

Большинство авторов в своих исследованиях акцентируют внимание на снижении соотношения коллагенов I и III типов в волокнах фасциальных слоев брюшной стенки грыженосителей, объясняя это проявлением системных нарушений метаболизма коллагена. Например, E. Peeters, G. DeHertogh и K. Junge сравнили соотношение коллагенов I и III типов у пациентов с первичной паховой, рецидивной паховой, послеоперационной и рецидивной послеоперационной грыжей и у здоровых лиц контрольной группы. Выявлено, что у пациентов с грыжей брюшной стенки соотношение коллагенов I и III типов гораздо ниже, чем в контрольной группе. Кроме того, у пациентов с рецидивной грыжей это соотношение ниже, чем у пациентов с первичной грыжей. Установлена прямая корреляция между значением соотношения коллагенов I и III типов в подкожной жировой клетчатке и в переднем листке влагалища прямых мышц живота, что говорит о системности патологических изменений соединительной ткани [29]. N. Henriksen и соавт. [14] показали, что нарушения количественного и качественного состава соединительной ткани различаются у пациентов с грыжами разных локализаций. В частности, более выраженные нарушения отмечаются у пациентов с прямой паховой грыжей по сравнению с пациентами с косой паховой грыжей. В исследовании типа «случай — контроль» A. Casanova и соавт. [30] выявили, что у пациентов с прямой грыжей содержание коллагена I типа в поперечной фасции на 23,7% меньше, чем у здоровых лиц контрольной группы. В то же время содержание коллагена III типа в поперечной фасции на 6,4% меньше в контрольной группе (p<0,01). U. Klinge и соавт. [31] показали, что у пациентов с послеоперационной вентральной грыжей по сравнению с контрольной группой также наблюдается снижение соотношения коллагенов I и III типов. В связи с этим ключевая роль в развитии послеоперационной вентральной грыжи отведена увеличению количества коллагена III типа в рубцовой ткани.

На формирование послеоперационного рубца, как было отмечено ранее, влияют множество экзо- и эндогенных факторов. Наибольшее практическое значение в хирургической практике имеют корригируемые факторы, такие как техника ушивания послеоперационной раны и выбор шовного материала [6].

Эффективные методы ушивания послеоперационных ран являются предметом научных изысканий с момента зарождения полостной хирургии. Но, несмотря на это, частота развития послеоперационных грыж остается стабильно высокой. В связи с этим в последние годы значительно увеличилось количество работ по изучению тонких механизмов заживления послеоперационных ран, а также влияния технических аспектов ушивания послеоперационной раны на процесс заживления и формирования послеоперационного рубца [6, 8]. Установлено, что степень активности и длительность воспалительных процессов во время заживления непосредственно влияют на состав коллагеновых волокон, формирующих послеоперационный рубец. Так, увеличение длительности и степени активности воспалительной фазы заживления ассоциировано с увеличением количества коллагена III типа в послеоперационном рубце [32]. Экспериментальные исследования [6, 28, 32] показали, что ушивание послеоперационной раны отдельными узловыми швами, а также непрерывным швом с сильным натяжением ассоциировано с ишемией и некрозом краев раны, которые значительно усиливают и удлиняют воспалительную фазу заживления, приводят к формированию рубца с высоким содержанием коллагена III типа и тем самым увеличивают риск развития послеоперационной грыжи. Это подтверждено и в клинических исследованиях [24—26]. Кроме того, при сравнении послойного ушивания (отдельно париетальную брюшину, отдельно мышечно-апоневротические структуры и подкожную клетчатку) с так называемой mass closure, заключающейся в ушивании всех слоев брюшной стенки (за исключением кожи) единым блоком, последняя ассоциирована с меньшей частотой послеоперационных грыж [6, 28].

Исходя из имеющейся доказательной базы, оптимальный способ ушивания послеоперационной раны — это ушивание всех слоев единым блоком с использованием непрерывного медленно рассасывающегося шва (PDS, MonoPlus, Maxon) с умеренным натяжением нити и соотношением длины нити к длине раны более 4:1 [6].

Таким образом, биологический механизм развития грыж брюшной стенки в большинстве случаев предполагает наличие первичных изменений в фасциальных слоях брюшной стенки либо нарушение заживления послеоперационной раны. При этом в патогенезе послеоперационных грыж, вероятнее всего, в большинстве случаев играет роль дефект техники ушивания послеоперационной раны, в то время как в патогенезе рецидивных грыж, вероятнее всего, имеет значение комбинация этих факторов. В своей практике мы практически не учитываем биологические дедетерминанты развития грыжи или грыжевой болезни, хотя часто наблюдаем различные клинические признаки (всего более 200) системной дисплазии соединительной ткани. Предпринятые в последние годы попытки выявления серологических маркеров, позволяющих предсказать развитие контралатеральных, рецидивных или послеоперационных грыж, не увенчались успехом [7, 12], поскольку предиктивная способность описанных маркеров неясна и требует дальнейших исследований. Наличие подобного инструмента в арсенале хирурга привело бы к значительным изменениям тактики ведения и лечения не только грыженосителей, но и пациентов с другими заболеваниями с высоким риском развития послеоперационной грыжи. Так, большой интерес представляет профилактическое укрепление послеоперационной раны сетчатым аллоплантом при открытых плановых оперативных вмешательствах у пациентов с высоким риском развития послеоперационных вентральных грыж (пациенты с ожирением, пациенты с аневризмой брюшного отдела аорты и др.) [33, 34]. Между тем в связи с отсутствием убедительных данных о потенциальных осложнениях, ассоциированных как с сетчатым аллотрансплантатом, так и с самой профилактической аллопластикой в раннем и позднем послеоперационном периоде, выполнение профилактической аллопластики у этих пациентов пока не рекомендовано [5, 6].

В настоящее время накоплено значительное количество экспериментальных и клинических исследований структуры и функции внеклеточного матрикса у пациентов с грыжевой болезнью. Однако эти исследования имеют противоречивые результаты. Например, при анализе серологических маркеров обмена компонентов соединительной ткани наблюдаемые у грыженосителей морфологические паттерны не нашли отражения в виде изменений обмена коллагенов соответствующих типов. Более того, морфологические особенности, характерные для грыж разных локализаций, также не нашли отражения в изменениях уровня серологических маркеров [7, 12].

Большинство научных работ по изучению расстройств коллагенового обмена у пациентов с грыжами передней брюшной стенки имеют ряд недостатков. Так, контрольная группа в большинстве работ нерепрезентативна (поскольку гипотетически здоровые пациенты контрольной группы, не имеющие на момент исследования грыжу, позднее могут стать грыженосителями). Кроме того, в некоторых исследованиях сравнительный анализ соединительной ткани в основной и контрольной группах проводили на образцах из разных видов тканей, что ставит под сомнение результаты этих исследований, поскольку неизвестно, какой вид ткани наиболее репрезентативен при изучении структурных нарушений коллагеновых волокон.

Таким образом, многофакторность развития грыж брюшной стенки и невозможность в большинстве случаев выделить основное звено патогенеза, которое могло бы быть точкой приложения таргетных средств профилактики развития или рецидивирования грыж брюшной стенки, делают актуальным развитие и широкое внедрение лапароскопических вмешательств (TAPP, TEP и IPOM) при грыжах брюшной стенки, поскольку такие вмешательства имеют явные преимущества у пациентов со «слабостью соединительной ткани» [3, 4, 35].

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, редактирование, утверждение окончательного материала статьи — В.А.К.

Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста, ответственность за целостность всех частей статьи — М.А.А.

Сбор и обработка материала, написание текста — М.Р.Д., В.В.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Кубышкин В.А. — https://orcid.org/0000-0003-2631-7631

Агапов М.А. — https://orcid.org/0000-0002-6569-7078

Давлятов М.Р. — https://orcid.org/0000-0002-8053-6707

Какоткин В.В. — https://orcid.org/0000-0003-0352-2317; e-mail: axtroz4894@gmail.com

Автор, ответственный за переписку: Какоткин В.В. — e-mail: axtroz4894@gmail.com