Внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак (ВПХЦР) является второй по частоте распространенности злокачественной первичной опухолью печени и отличается агрессивным течением. Он исходит из эпителия желчных протоков и характеризуется преимущественно масс-формирующим типом роста (другие типы роста встречаются реже) [1, 2]. На его долю приходится примерно 15% всех первичных опухолей печени. Из всех форм холангиоцеллюлярного рака (ХЦР) на долю ВПХЦР приходится 10—20% [3]. В последнее десятилетие отмечается тенденция к росту заболеваемости именно этой формой ХЦР [1]. В то же время ВПХЦР по сравнению с другими формами ХЦР отличается более агрессивным течением из-за своих биологических особенностей. Кроме того, ВПХЦР в большинстве случаев выявляют на поздних стадиях, когда опухоль уже является нерезектабельной [4]. На момент установления диагноза хирургическое лечение возможно лишь у 15—20% пациентов с впервые выявленным ВПХЦР. Это связано со скудной клинической симптоматикой на ранних стадиях заболевания и поздней обращаемостью в медицинские учреждения [1, 3].

Особая актуальность проблемы холангиоцеллюлярного рака, кроме увеличения роста заболеваемости, связана с неудовлетворительными результатами и плохой выживаемостью после проведенного хирургического лечения. Общая 5-летняя выживаемость даже после радикально проведенного хирургического вмешательства, по данным различных авторов, обычно не превышает 20—40% [5]. С учетом того, что неоадъювантная химиолучевая терапия не обладает доказанной эффективностью, хирургическое лечение является единственным методом лечения, позволяющим увеличить выживаемость [6, 7]. Однако на результат хирургического лечения могут влиять различные факторы, такие как размер опухоли, радикальность операции (достижение чистого края резекции), наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, микро- и макрососудистая инвазия [8]. В доступной нам литературе отдаленные результаты хирургического лечения ВПХЦР в российской популяции представлены скудно.

С учетом этого целью данного исследования является оценка отдаленных результатов хирургического лечения ВПХЦР в зависимости от размера опухоли, сосудистой инвазии, наличия метастазов в лимфатических узлах, степени дифференцировки опухоли и радикальности операции.

Материал и методы

С 2011 по 2019 г. в НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского было проведено обследование и лечение 56 больных с диагнозом «внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак». Среди них 19 мужчин (34%) и 37 женщин (66%). Возраст больных варьировал от 36 до 82 лет (средний возраст — 60,4 года). Из всех обследованных 46 (82,1%) пациентов подверглись оперативному лечению в различном объеме. В 14 случаях (30,4%) выполнена расширенная гемигепатэктомия. В 17 случаях (36,9%) выполнена резекция двух и трех сегментов печени. У 15 пациентов (32,6%) произведена стандартная гемигепатэктомия. Необходимо отметить, что у 5 (10,9%) больных резекцию печени сочетали с резекций внепеченочных желчных протоков. В раннем послеоперационном периоде летальный исход имел место в 1 (2,2%) наблюдении, что было обусловлено развитием острой печеночной недостаточности (в анализ не включали). Материал, полученный после резекции печени, подвергался морфологическому анализу. При этом определяли размер и количество опухолей, степень дифференцировки, состояние края резекции, наличие инвазии капсулы печени и сосудистой инвазии, а также наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. В ряде случаев (10 пациентов из 56) резекционные вмешательства не выполнялись в связи с местным распространением опухоли. Из них 3 пациентам (5,3%) выполнена трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), 2 пациентам (3,6%) — радиочастотная аблация (РЧА), одному пациенту (1,8%) — ТАХЭ+РЧА, 4 пациентам (7,1%) — биопсия опухоли для последующей химиотерапии. Эти пациенты исключены из анализа.

В зависимости от стадии опухолевого процесса (UICC, 8 редакция, 2017) оперированные больные были распределены следующим образом: Ia стадия выявлена у 1 (2,1%) пациента, Ib стадия — у 8 (17,4%), II стадия — у 11 (23,9%), IIIa стадия — у 15 (32,6%), IIIb — у 9 (19,6%), IV стадия — у 2 (4,3%).

Средняя длительность пребывания в стационаре составила 23 дня. После стабилизации состояния пациенты были выписаны из стационара под дальнейшее наблюдение онколога. Адъювантная химиотерапия была проведена у 39 пациентов (88,6%). Химиотерапия проводилась, как правило, сочетанием препаратов платинового (цисплатин, оксалиплатин) и пиримидинового (гемцитабин, капецитабин) ряда. Неоадъювантная химиотерапия была выполнена у одного пациента 1 (2,2%). В отдаленные сроки наблюдали 44 (95,6%) оперированных больных.

Статистический анализ проводили, используя программы Statistica 13.2 (Dell Inc., USA) и IBM SPSS Statistics v.25 (IBM Corp., USA). В ходе анализа возрастного распределения пациентов, включенных в исследование, рассчитывали медиану и квартили. Для анализа полового распределения анализировали абсолютные и относительные частоты. Анализ выживаемости пациентов проводили по методу Каплана—Мейера. В программе IBM SPSS Statistics v.25 проводили расчеты кумулятивной 1-летней, 3-летней и 5-летней выживаемости пациентов с двусторонними 95% доверительными интервалами (95% ДИ). Cравнение выживаемости в зависимости от различных факторов риска проводили с помощью тестов Кокса—Мантела (Cox-Mantel) и Бреслоу (Breslow). Статистически значимой считалась вероятность ошибки первого рода менее 5% (p<0,05).

Полученные результаты

В 33 (71,7%) случаев опухоль была локализована в одной доле, тогда как у 13 пациентов (28,3%) в опухолевый процесс были вовлечены обе доли. Средний размер опухоли составлял 8,8 см (диапазон 2,5—14,0 см), в большинстве случаев встречались солидные опухоли (n=39; 84,8%). Очаги отсева были выявлены в 5 случаях (15,2%). В подавляющем большинстве случаев выявлен масс-формирующий тип роста опухоли (n=43; 93,5%), в то время как перидуктальная инфильтрация имела место в 3 случаях (6,5%). Метастазы в лимфатические узлы отмечены у 10 пациентов (21,7%). Морфологически опухоль представлена умеренно (G2) и низкодифференцированной (G3) аденокарциномой (n=24; 52,2% и n=16; 34,8% соответственно). Необходимо отметить, что в данном исследовании высокодифференцированная аденокарцинома не встречалась ни в одном случае. Инвазия капсулы печени определена у 54,3% (25 пациентов). Микрососудистая инвазия выявлена также в 25 случаях (54,3%), периневральная инвазия имела место в 16 наблюдениях (34,8%). 7 (15,2%) пациентам потребовалась билиарная декомпрессия в предоперационном периоде. Характеристики опухолей, а также типы выполненных операций представлены в табл. 1.

Демографические характеристики пациентов и типы выполненных операций, включенных в анализ, представлены в таблице 2. Для возраста приведены медианы и квартили (Me [LQ; UQ]), для пола посчитаны абсолютные и относительные частоты.

Общая выживаемость оперированных пациентов за весь период наблюдения представлена на рисунке 1. Медиана выживаемости составила 37 месяцев. 1-летняя выживаемость составила 75,9% (60,9—90,9%), 3-летняя — 57,6% (35,5—79,6%), 5-летняя — 36% (8,2—63,7%).

Анализ влияния размера опухоли, степени ее дифференцировки, микрососудистой инвазии, метастазов в регионарных лимфатических узлах, а также радикальности операции на общую выживаемость пациентов представлен в таблице 3.

Примечание. G2 — умеренно дифференцированная аденокарцинома, G3 — низкодифференцированная аденокарцинома, N0 — нет метастазов в регионарных лимфоузлах, N1 — метастазы в регионарных лимфоузлах, R0 — удаление опухоли в пределах здоровых тканей, R1 — удаление опухоли по ее краю, R1 — опухоль удалена не полностью.

Как видно из табл. 3, при размере опухоли >5 см, низкодифференцированной аденокарциноме, наличии микрососудистой инвазии и метастазов в лимфоузлах отмечается снижение выживаемости пациентов после хирургического лечения, однако различия статистически не значимы. В то же время нами получены достоверные различия в отношении общей выживаемости в зависимости от радикальности операции. Критерий Бреслоу, более чувствительный к различиям на начальных отрезках кривых, показал статистическую значимость (рис. 2). Медиана выживаемости у пациентов из группы R1 составила 37 месяцев, из группы R2 — 12 месяцев, в группе R0 — не достигнута.

Обсуждение

В настоящее время единственным эффективным методом лечения ВПХЦР остается резекция печени, которая позволяет добиться улучшения выживаемости. Однако большинство случаев заболевания диагностируют на поздних стадиях. Среди резектабельных случаев ВПХЦР примерно 75% пациентов нуждается в гемигепатэктомии или расширенной гемигепатэктомии [9, 10, 11].

Общая 5-летняя выживаемость после хирургического лечения, по данным различных исследований, составляет 21—59% (табл. 4) [9, 12—18].

Масштабное популяционное исследование SEER продемонстрировало тенденцию к улучшению выживаемости после радикального хирургического лечения, тем не менее 5-летняя выживаемость после резекции остается невысокой [19]. По нашим данным, общая 1-летняя выживаемость составила 75,9% (60,9—90,9%), 3-летняя — 57,6% (35,5—79,6%), 5-летняя — 36% (8,2—63,7%).

В нашем исследовании была проанализирована выживаемость пациентов после хирургического лечения ВПХЦР в отдаленном периоде в зависимости от различных прогностических факторов, в частности размера опухоли, степени дифференцировки опухоли, микрососудистой инвазии, наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах, а также радикальности операции (состояния края резекции).

Проанализированные нами в работе факторы, определяют прогноз и степень распространенности опухолевого процесса согласно текущей, 8-й, классификации Международного противоракового союза (UICC, 2017). Ранее использовалась клинико-анатомическая классификация рака внутрипеченочных желчных протоков по ТNМ Международного противоракового союза (7-я редакция, 2011). При этом оценивали следующие параметры: количество опухолевых узлов, сосудистую инвазию, прямую инвазию во внепеченочные структуры, перидуктальную инвазию, регионарные лимфоузлы, отдаленные метастазы. Однако в 2017 г. Американский объединенный комитет по изучению рака (AJCC) пересмотрел систему классификации и была издана ее 8-я редакция [20]. В 8-м издании классификации перидуктальная инвазия исключена из классификации как прогностический фактор, в то же время новым параметром стадирования является размер опухоли (>5 см или <5 см). Этот критерий также оценивался нами.

В некоторых исследованиях сообщается, что размер опухоли является значимым прогностическим фактором выживаемости пациентов, оперированных по поводу ВПХЦР. Согласно метаанализу M.N. Mavros и соавт. (2014), размер опухоли наряду с другими прогностическими факторами влияет на выживаемость [11]. Также, по данным A. Doussot и соавт. (2016), размер опухоли >5 см ассоциирован с худшим прогнозом выживаемости [21]. Однако в других работах этот критерий оказался фактором, не оказывающим влияния на исход [22]. По нашим данным, статистически достоверных различий выживаемости пациентов с размером опухоли >5 см и <5 см не выявлено.

Другим параметром, ассоциированным с исходом лечения, является микрососудистая инвазия. Последняя, 8-я, редакция TNM рассматривает инвазию сосудов в качестве параметра стадирования ВПХЦР без уточнения микро- или макрососудистого характера поражения [23]. Влияние микрососудистой инвазии на выживаемость в отдаленном периоде мало изучено и противоречиво. По данным M. Rodríguez‐Perálvarez (2013), опухолевые эмболы в кровеносных сосудах мелкого калибра приводят к внутрипеченочному рецидиву или системному метастазированию [24].

Согласно работе C. Shao (2017), микрососудистая инвазия является плохим прогностическим фактором в отношении исходов после резекции печени у пациентов с ВПХЦР [25]. В недавно проведенном многоцентровом исследовании микрососудистая инвазия при ВПХЦР достоверно ассоциируется с частотой рецидива заболевания, но не получено данных о ее отрицательном влиянии на отдаленную выживаемость [26]. Нами не было получено достоверной разницы в выживаемости групп пациентов с наличием или отсутствием микрососудистой инвазии.

Также мы оценивали наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Вовлечение лимфатических узлов является, пожалуй, самым важным фактором риска плохого исхода после хирургического лечения. Даже при достижении чистого края резекции (R0) при наличии метастазов в лимфатических узлах прогноз является неблагоприятным [27]. Однако в нашей работе не получено достоверных данных о влиянии наличия метастазов в лимфатических узлах на выживаемость. Стоит отметить, что, согласно полученным результатам, выживаемость выше в группе пациентов без метастазов в лимфоузлы. Отсутствие достоверности, возможно, обусловлено размером выборки.

В целом интерес представляет современная точка зрения на необходимость лимфаденэктомии. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что удаление лимфоузлов снижает риск локорегионарного рецидива, однако проспективные исследования не показали преимуществ в выживаемости, связанных с лимфаденэктомией [28]. С другой стороны, лимфаденэктомия имеет прогностическую ценность и повышает точность стадирования ВПХЦР, в связи с чем рекомендуется ее выполнение при оперативном лечении [29].

Одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз и влияющих на выживаемость пациентов, по данным разных авторов, является достижение «чистых» (R0) краев резекции (удаление опухоли в пределах здоровых тканей). Так, крупное многоцентровое исследование, проведенное в 2012 году, показало, что резекция печени R0 в значительной степени ассоциирована с улучшением выживаемости после операции, а расстояние до края резекции не является значимым прогностическим фактором [7]. Также в другом многоцентровом исследовании говорится о том, что резекция R1 является предиктором плохого прогноза выживаемости [30]. Согласно данным, полученным разными группами исследователей, отмечается увеличение 5-летней общей выживаемости пациентов c резекцией R0, однако обязательное условие — сохранение достаточного объема паренхимы печени [7].

В нашей работе при сравнении групп пациентов с резекцией печени R0, R1, R2 были получены достоверно значимые различия в отношении общей выживаемости c применением статистического анализа по Бреслоу (p<0,05). Ни один из пациентов из когорты R2 не прожил более 12 месяцев, 5-летняя выживаемость у пациентов с R1 составила 30%, в группе R0 наступил 1 летальный исход за период наблюдения, однако стоит отметить, что в этой группе большое количество цензурированных случаев, наблюдение которых еще продолжается.

В настоящем исследовании для таких критериев, как размер опухоли >5 см, степень дифференцировки опухоли, метастазы в лимфатические узлы и сосудистая инвазия, отмечалась тенденция к снижению выживаемости в течение 3 и 5 лет. Однако, несмотря на применение более чувствительных методов анализа (Кокса—Мантела, Бреслоу), статистически достоверных различий получено не было. Возможной причиной отсутствия достоверных различий для данных критериев является большое число цензурированных (незавершенных) случаев, наблюдение которых продолжается.

Таким образом, основной стратегией хирургического лечения ВПХЦР должно быть достижение микроскопически негативного края резекции. Однако часто это оказывается труднодостижимым в связи с биологическими особенностями опухоли. Учитывая существующие неудовлетворительные исходы хирургического лечения ВПХЦР, стоит отметить, что основополагающей должна быть агрессивная хирургическая тактика, направленная на достижение R0-резекции. Проблему лечения резектабельного ВПХЦР следует решать сочетанием стандартных и расширенных операций с лучевыми и химиотерапевтическими методами лечения.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала, написание текста, статистическая обработка данных — Б.Н. Гурмиков

Концепция и дизайн исследования — В.А. Вишневский

Сбор и обработка материала — Ю.А. Коваленко

Концепция и дизайн исследования, редактирование текста — А.В. Чжао

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.