Колоректальный рак стоит на третьем месте по распространенности в мире: ежегодно регистрируют около 1,4 млн новых случаев заболевания и 700 тыс. летальных исходов [1]. В России в 2017 г. заболеваемость колоректальным раком составила 251,4 случаев на 100 тыс. населения, или более 10% общего числа больных онкологическими заболеваниями [2].
Основной метод лечения колоректального рака — хирургическое вмешательство. Резекции толстой кишки нередко приводят к различного рода осложнениям, из них наиболее драматичным по последствиям является несостоятельность швов толстокишечного анастомоза. Частота несостоятельности, по разным данным [4, 5], составляет от 1 до 40%. Факторами риска по развитию несостоятельности являются мужской пол, курение, низкое расположение прямокишечного анастомоза и обильная кровопотеря во время оперативного вмешательства [3].
Развитие несостоятельности способствует снижению общей выживаемости и повышению вероятности развития рецидива опухоли [6—8]. Клинически несостоятельность толстокишечного анастомоза проявляется, как правило, в период с 5-го по 8-й послеоперационный день (ПОД) [6, 7, 9], зачастую сопровождается тяжелыми септическими осложнениями и приводит к росту летальности до 5—18% [10—12]. Ранняя диагностика несостоятельности толстокишечного анастомоза нередко представляет собой трудную задачу. В клинической практике наиболее часто применяют компьютерную томографию с использованием водорастворимых ретгеноконтрастных веществ. В то же время нередко клиническое проявления несостоятельности анастомоза возникают лишь на этапе развития разлитого перитонита [6, 9].
С учетом разработки протоколов ранней послеоперационной реабилитации и выписки пациентов своевременное выявление несостоятельности анастомоза является актуальной задачей, однако ранних специфических маркеров развития несостоятельности толстокишечного анастомоза пока не существует. Известно, что развитие системного воспалительного ответа сопровождается повышением экспрессии С-реактивного белка (СРБ), поэтому изучают его диагностическую роль [4, 13—16].
Цель исследования — определение значимости СРБ как раннего маркера несостоятельности швов толстокишечного анастомоза после резекции по поводу рака.
Материал и методы
Методология нашего систематического обзора соответствует критериям Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Проведен систематический анализ литературы в базах данных Medline, Elibrary, Scopus, Web of Science для выявления пула статей. Комплексный поиск литературы выполняли независимо 2 автора (М.Р. Гарипов и Н.А. Тарасов), используя поисковый запрос («C-Reactive Protein»[Mesh] OR CRP OR «C reactive protein») AND («Postoperative Complications»[Mesh] OR «Anastomotic leak» OR «leak» OR «leakage» OR «Clavien-Dindo») AND («Colonic Neoplasms»[Mesh] OR «Rectal Neoplasms»[Mesh] OR CRC OR «Bowel» OR «Intestine» OR «Colonic resection»). Изучена база данных PubMed до мая 2019 г., временной интервал составил 11 лет. При несогласии двух авторов окончательное решение о включении статьи принимал третий автор (В.К. Лядов). Поиск статей выполняли вручную. Ограничений по языку и дизайну у исследования не было.
Критерий включения: в работу включали многоцентровые рандомизированные клинические исследования, когортные исследования, обзоры, систематические обзоры и метаанализы, которые количественно описывают связь между послеоперационным уровнем СРБ (или динамикой СРБ) и развитием несостоятельности толстокишечного анастомоза, а также оценивают прогностическую значимость СРБ для определения несостоятельности межкишечного анастомоза после хирургического лечения колоректального рака. Исследования, в которых невозможно оценить прогностическую значимость СРБ в отрыве от других факторов, а также отдельные клинические случаи или серии наблюдений, исключены из анализа. Диаграмма по критериям PRISMA представлена на рис. 1.
Рис. 1. Диаграмма по критериям PRISMA.
На основании систематического обзора в метаанализ включено 2 статьи для 2-го ПОД, 7 статей для 3-го ПОД и 6 статей для 4-го ПОД. Исходя из истинно ложноотрицательных и положительных значений в группах, восстановлены массивы данных (пары «уровень СРБ—исход»). Проведен ROC-анализ для определения наилучших прогностических значений.
Результаты
При анализе полнотекстовых статей выявлено, что наибольшее количество исходов оценивали во 2-й, 3-й и 4-й ПОД (табл. 1 и 2).
Таблица 1. Число обследованных пациентов с целью определения уровня С-реактивного белка
| Источник | Год | Послеоперационный день | ||
| 2-й | 3-й | 4-й | ||
| [17] | 2012 | 173 | 173 | 173 |
| [18] | 2012 | 256 | 237 | 314 |
| [19] | 2012 | — | — | 100 |
| [20] | 2012 | — | 454 | 454 |
| [21] | 2007 | — | 96 | — |
| [22] | 2013 | — | 205 | — |
| [23] | 2009 | — | 231 | |
| [24] | 2018 | — | — | 1170 |
| [25] | 2010 | — | — | 133 |
| [26] | 2012 | — | 100 | — |
| Всего больных | 429 | 1496 | 2375 | |
Таблица 2. Характеристика включенных исследований
| Источник | Дизайн | Временной интервал | Оперативный доступ | Число больных | Follow up, дни | Несостоятельность анастомоза | Инфекционные осложнения |
| [24] | ПКИ | 2010—2014 гг. | О — 100% | 724 | 60 | 33 (4,6%) | Нет данных |
| [25] | ПКИ | 1 год (2007—2008) | О — 117; Л — 16 | 133 | 30 | 21 (15,6) из 135 | 52 (39,1%) из 133 |
| [21] | ПКИ | 49 мес (2001—2005) | Нет данных | 383 | 30 | 22 (5,7%) | 48 (12,5) из 383 |
| [26] | ПКИ | 2013—2016 гг. | Нет данных | 100 | Нет данных | 20 (20%) | Не исследовали |
| [17] | РКИ | 22 мес (2008—2009) | Л — 31 (18%) О — 142 (82%) | 173 | Нет данных | 24 (13,9%) | Нет данных |
| [22] | ПКИ | 17 мес (2008—2010) | Л — 43 (21%) О — 162 (79%) | 205 | 60 | 11 (5,4%) | 36 (17,6%) |
| [19] | ПКИ | 14 мес (2010—2011) | Л — 35 (35%) О — 75 (75%) | 100 | 30 | 13 (13%) | 32 (32%) |
| [20] | РКИ | 10 лет (1997—2007) | Открыто 100% | 454 | Нет данных | 26 (6,0%) | 104 (22,9%) |
| [23] | РКИ | 1 год (2004) | Л — 4%; О — 96% | 231 | 30 | 18 (9%) | 51 (22,1%) |
| [18] | РКИ | 12 лет (1997—2009) | О — 100% | 1187 | 60 | 89 (8%) | 347 (29,2%) |
Примечание. П — плановая хирургия, О — открытые вмешательства, Л — лапароскопические вмешательства, ПКИ — проспективное клиническое исследование, РКИ — рандомизированное клиническое исследование.
По представленным данным видно, что наибольшее количество исходов оценивали на 2-й, 3-й и 4-й ПОД. Для этих дней подготовлены аналитические таблицы, по которым выполнено исследование ROC-кривых (рис. 2, табл. 3).
Рис. 2. ROC-кривые.
а — на 2-й ПОД; б — на 3-й ПОД; в — на 4-й ПОД.
Таблица 3. Результаты метаанализа
| Показатель | 2-й послеоперационный день | 3-й послеоперационный день | 4-й послеоперационный день |
| Площадь под кривой | 0,758 | 0,715 | 0,767 |
| СРБ, мг/л | 154 | 144,5 | 122,9 |
| Чувствительность, % | 70,1 | 79,1 | 72,3 |
| Специфичность, % | 55,6 | 60,3 | 60 |
| Доверительный интервал 95% | 0,698—0,819 | 0,68—0,75 | 0,73—0,804 |
Обсуждение
Мы провели систематический обзор литературы и метаанализ определения значимости СРБ как раннего маркера несостоятельности толстокишечного анастомоза после резекции по поводу колоректального рака. Исследование показывает, что СРБ является перспективным диагностическим маркером несостоятельности швов толстокишечного анастомоза.
Известно, что СРБ — белок острой фазы воспаления: системный воспалительный ответ проявляется повышением уровня СРБ, которое предшествует клиническим проявлениям воспаления на 24—48 ч [14]. СРБ является маркером инфекционных осложнений, при этом его уровень также повышается за 24—36 ч до манифестации осложнения [27].
Как видно по представленным данным, наилучшие показатели специфичности и чувствительности выявлены на 3-й ПОД — 60,3 и 79,1% соответственно. По данным изученной литературы, не стоит полагаться только на однодневный контроль уровня СРБ. Ряд исследователей [20, 23, 24, 26] рекомендуют контроль уровня СРБ в динамике.
К потенциальным недостаткам нашего исследования необходимо отнести выраженную гетерогенность включенных в анализ работ. В частности, у M. Mik и соавт. [24] в исследование вошли пациенты, оперированные в плановом порядке открытым (лапаротомным) доступом. В работах T. Welsch и соавт., а также Ю.А. Шелыгина и соавт. [21, 26] изучены результаты лечения пациентов, оперированных исключительно на прямой кишке. В ряде исследований представлена смешанная популяция пациентов, оперированных как открытым, так и лапароскопическим способом. У N. Lagoutte и соавт. [19] в исследование включены 35 пациентов, которым оперативное вмешательство выполнено мини-инвазивным доступом. В то же время провести анализ по вышеуказанным подгруппам не представляется возможным из-за недостатка данных или числа наблюдений. Вероятно, в дальнейшей клинической работе необходимо проводить поиск порогового уровня СРБ для каждого конкретного вида оперативного вмешательства при колоректальном раке. Необходимо также учитывать различия в лабораторных методах определения уровня СРБ и вариабельность пороговых значений в зависимости от индивидуальной лаборатории. Следует отметить, что большинство исследований проведено в европейских странах, что не позволяет оценить применимость результатов нашего анализа в иных популяциях пациентов.
Таким образом, повышение уровня СРБ является перспективным ранним маркером развития несостоятельности межкишечного анастомоза после резекций толстой кишки. По полученным нами данным, уровень СРБ 144,5 нг/мл и выше на 3-й ПОД позволяет прогнозировать последующее развитие несостоятельности анастомоза с чувствительностью 79% и специфичностью 60%.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.