Введение
Современной задачей в медицине является персонализация лечебного процесса. Наиболее полно достижения персонализации в эндокринологии отражены в сборнике [1], в котором представлен персонализированный подход к лечению типичных и редких (орфанных) эндокринопатий, основанный на многолетнем опыте авторов книги, международных и отечественных клинических рекомендациях. Персонализация требует анализа индивидуальных факторов больного.
Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее частой злокачественной опухолью эндокринных желез и составляет 1—3% в общей структуре онкологической заболеваемости [2]. Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) является наиболее частым гистологическим вариантом злокачественных новообразований щитовидной железы. На его долю приходится около 85% всех случаев РЩЖ [3, 4]. Несмотря на благоприятные послеоперационные результаты и высокую выживаемость по сравнению со многими другими злокачественными заболеваниями, метастазы опухоли в паратрахеальные лимфатические узлы встречаются более чем в 5% [5]. Помимо метастазирования в лимфатические узлы, на показатели общей и безрецидивной выживаемости пациентов с ПРЩЖ влияет гистологический вариант опухоли. Прогностически неблагоприятными вариантами ПРЩЖ считается ПРЩЖ из высоких клеток, ПРЩЖ из столбчатых клеток, ПРЩЖ из клеток типа «сапожных гвоздей» (hobnail variant), а также диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ [6]. Наиболее часто встречающимся гистологическим вариантом клинически агрессивных форм является ПРЩЖ из высоких клеток, его диагностируют до 19% случаев ПРЩЖ [7, 8]. Клетки этого гистологического варианта демонстрируют обильную эозинофильную цитоплазму и четкие очертания, а их длина в 2—3 раза превышает ширину [9]. Также следует отметить, что ПРЩЖ из высоких клеток составляет значительную часть (до 20%) опухолей щитовидной железы, резистентных к радиойодтерапии [10]. Эти патологические подтипы рассматриваются в последних рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) как представляющие промежуточный риск рецидива [11]. Корректное распознавание гистологических вариантов является важной составляющей не только в морфологической диагностике опухолевой патологии щитовидной железы, но и формулирует проблему необходимости более радикальной лечебной тактики. Кроме того, к неблагоприятным факторам рецидива опухоли относятся экстратиреоидное распространение и сосудистая инвазия. Раннее выявление этих факторов риска и создание эффективных прогностических моделей играют важную роль в лечении и послеоперационном ведении пациентов с РЩЖ [11].
За последние 20 лет системы прогностической стратификации пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) несколько раз пересматривались в попытке добиться персонализированного (индивидуального) клинического ведения, отражающего потребности конкретного пациента.
Современные знания о молекулярных аспектах РЩЖ улучшили диагностику этого заболевания и сделали возможным персонализированные терапевтические подходы для отдельных пациентов с наиболее агрессивными формами заболевания [12]. Персонализированный подход является современной тенденцией к клиническому ведению пациентов в мировой практике. В настоящем обзоре мы обсуждаем современный этап достижения персонализированного подхода к лечению пациентов с ПРЩЖ.
Диагностика РЩЖ
Современные техники ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы позволяет обнаружить и диагностировать все более мелкие новообразований щитовидной железы. В том числе и ПРЩЖ меньше 1 см, что открывает возможности для долгосрочного наблюдения за такими пациентами. Возможность мониторинга новообразований, называемая активным наблюдением, была изучена для ПРЩЖ [13]. По данным исследований [13, 14], активное наблюдение за отдельными пациентами является безопасной альтернативой хирургическому вмешательству при небольших опухолях (<1—1,5 см).
Важно отметить, что активное наблюдение требует опыта специалиста при проведении ультразвуковой диагностики, а также приверженности пациента и возможности наблюдения длительное время. Например, в исследовании [15] только 83% пациентов с ПРЩЖ, при активном наблюдении, считали, что этот выбор был для них лучшим решением.
Объем операции
Выбор оптимального объема хирургического вмешательства при ПРЩЖ остается предметом дискуссий среди исследователей в настоящее время. В то время как гемитиреоидэктомия или активное наблюдение обычно считаются подходящими для ведения пациентов с ПРЩЖ небольшого размера <1—1,5 см, рекомендации для злокачественных опухолей щитовидной железы больших размеров вариабельны.
Согласно рекомендациям Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) 2015 г. [11, 32], опухоли в диапазоне от 1 до 4 см должны быть стратифицированы как имеющие высокий, промежуточный или низкий риск рецидива, чтобы определить оптимальный объем операции и показания к назначению радиойодтерапии (РЙТ). Признаки высокого риска, такие как массивное экстратиреоидное распространение, неполное удаление опухоли, отдаленные метастазы, содержащие метастазы лимфатические узлы ≥3 см с обширной сосудистой инвазией, указывают на необходимость проведения радиойодтерапии, и для этого оптимальной хирургической тактикой является проведение тотальной тиреоидэктомии [11, 16]. При этом рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) расширяют возможности гемитиреоидэктомии при РЩЖ низкого риска в диапазоне размеров от 1 до 4 см [11]. Аналогичные рекомендации были сделаны Национальной комплексной онкологической сетью США (NCCN) [15].
Согласно российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению высокодифференцированного РЩЖ у взрослых, гемитиреоидэктомия рекомендована пациентам с ПРЩЖ группы низкого риска (без семейного анамнеза РЩЖ и облучения головы и шеи) с целью снижения хирургической травмы и повышения качества жизни [19].
Гемитиреоидэктомия имеет определенные преимущества по сравнению с тотальной тиреоидэктомией за счет снижения риска хирургических осложнений и потребности в замещении гормонов щитовидной железы [15, 19].
Возможный выбор более радикальной тактики лечения, такой как проведение тиреоидэктомии, связан с решением о послеоперационной РЙТ и упрощенным наблюдением или с предпочтениями пациента. При опухоли размером от 1 до 4 см без экстратиреоидной инвазии (определяемой клинически или по данным УЗИ) и/или метастатических лимфатических узлов (cN0) возможна как тиреоидэктомия, так и гемитиреоидэктомия [7, 15, 17, 19].
По мнению некоторых авторов [20, 21], тотальная тиреоидэктомия с диссекцией центральных лимфатических узлов может быть благоприятным вариантом первичного лечения для пациентов с ПРЩЖ размером >2 см и экстратиреоидной инвазией. Также молодой возраст <45 и мужской пол были выявлены как независимые факторы риска развития метастазирования в центральные лимфатические узлы [20].
В исследовании [22] было показано, что прогностическая ценность и точность предоперационного УЗИ у пациентов с ПРЩЖ и с метастазированием в центральные шейные лимфатические узлы были от 35,5 до 56,6%, что недостаточно надежно для предоперационной диагностики метастазирования в регионарные лимфатические узлы и выбора оптимальной тактики хирургического лечения. Кроме того, по данным этого исследования, были отобраны три независимых предиктора метастазирования в региональные лимфатические узлы, включая размер опухоли (>1,0 см), УЗИ-признаки (микрокальцинаты) и антитела к тиреопероксидазе (АТПО), на основании которых была построена прогностическая модель [22].
По данным некоторых авторов [23, 24], регионарные метастазы в лимфатических узлах центральной клетчатки шеи после выполнения профилактической центральной шейной лимфодиссекции выявлены в 41,5% случаев, что является высоким показателем регионарного метастазирования в лимфатические узлы центральной клетчатки шеи.
Таким образом, в настоящее время ни одно исследование не может с достаточной точностью предсказать метастазирование в регионарные лимфатические узлы, что осложняет выбор оптимальной тактики хирургического лечения.
Системная терапия ПРЩЖ
Современное лечение дифференцированного РЩЖ включает в себя хирургическое удаление щитовидной железы, проведение радиойодтерапии с последующей заместительной гормонотерапией. При наличии у пациента отдаленных метастазов радиойодтерапия приобретает исключительную важность, становясь безальтернативным методом лечения. Однако при сниженной или утраченной способности опухолевых клеток поглощать радиоактивный йод (131I), эффективность радиойодтерапии резко уменьшается или полностью теряется. Развивается радиойод-рефрактерность, при которой заболевание прогрессирует, несмотря на проводимую терапию [27].
Радиойодтерапия
Радиойодтерапия 131I — часть схемы лечения, применяемой при папиллярном, фолликулярном и низкодифференцированном РЩЖ [24]. Она включает в себя 3 направления: абляцию остаточной тироидной ткани, лечение резидуальной опухоли и отдаленных метастазов.
При назначении лучевой радионуклидной терапии, преследуются следующие цели:
— выключение (аблация) оставшейся после тиреоидэктомии ткани щитовидной железы;
— удаление опухолевой ткани и метастазов, способных накапливать радиоактивный йод.
Радиойодтерапия далеко не всегда эффективна в лечении нерезектабельных очагов рецидива или отдаленных метастазов дифференцированных типов (папиллярного, фолликулярного) РЩЖ. При выявлении радиойод-резистентных (не накапливающих йод) очагов опухоли или прогрессировании опухоли на фоне радиойодтерапии встает вопрос об альтернативной системной терапии [28].
Комбинированная терапия, включающая хирургический этап (удаление щитовидной железы и пораженных лимфатических узлов) и последующее проведение радиойодтерапии, применяется в группах умеренного и высокого риска возникновения рецидива, а также при наличии отдаленных метастазов [11, 40].
На основании рекомендаций Американской ассоциации щитовидной железы [11], был разработан «адаптированный к риску» подход для пациентов с РЩЖ низкого/промежуточного риска. Подход позволяет выделить пациентов, для которых целесообразно применение радиойодтерапии, а также выбрать оптимальную стратегию дозирования. Этот персонализированный подход учитывает риск естественного течения злокачественного заболевания, объем и полноту хирургического вмешательства [29].
Генетические особенности ПРЩЖ
Более глубокое понимание молекулярных сигнальных путей при опухолевом процессе может дать определенное направление для прогнозирования клинического течения злокачественной опухоли и индивидуализации процесса лечения. Известно, что мутации в пути MAPK (митогенактивирующую протеинкиназу) являются частыми драйверами для ПРЩЖ [29]. Одним из главных активаторов пути MAPK является ген BRAF. Наиболее распространенным генетическим изменением при ПРЩЖ, является мутация BRAFV600E, проявляющаяся с частотой 40—70% [31, 32]. По данным различных исследований, у 75% пациентов, которые подверглись повторной центральной лимфодиссекции шеи, выявлена мутация BRAFV600E [22]. У пациентов с мутацией BRAF был короче период до возникновения рецидива, выше частота поражения и количество метастатически измененных лимфатических узлов [33]. Также установлено, что мутация BRAF может присутствовать в различных участках опухоли [34]. В исследовании [35] при анализе группы из 156 пациентов было выявлено, что среди различных клинических параметров только мутация BRAFV600E была независимым предиктором метастазов в паратрахеальные лимфатические узлы. Однако другие исследования показали, что данная мутация не является независимым предиктором при стандартном морфологическом типе папиллярного рака [36, 37]. Наибольшую частоту мутации BRAFV600E среди ПРЩЖ демонстрирует высококлеточный вариант ПРЩЖ (60—95%) [38]. Частота мутации BRAF V600E в ПРЩЖ с клетками типа «сапожных гвоздей» также значительно выше, чем у классического ПРЩЖ, и варьирует в среднем от 40 до 90%; по данным исследования [38] она составляет 94%.
В публикации [39] изучали корреляцию мутации промотора BRAF V600E, TERT и специфическую для ПРЩЖ смертность. Было показано что, одна мутация BRAF или TERT умеренно влияла на смертность, в то время как смертность, специфичная для ПРЩЖ, в случаях с обеими мутациями оставалась значимой. Таким образом, в настоящее время в научной литературе и клинической практике накопилось много противоречивой информации относительно факторов, влияющих на агрессивность течения, частоту метастазирования в паратрахеальные лимфатические узлы при ПРЩЖ, и влияния этих факторов на прогноз и выбор адекватной тактики лечения.
Заключение
Таким образом, диагностика и терапия РЩЖ за последние несколько 10-летий стала более персонализованной относительно ряда факторов, таких как диагностика, хирургическое лечение и проведение системной терапии ПРЩЖ. Существует динамическая взаимосвязь между различными формами лечения РЩЖ, которая будет продолжать меняться по мере накопления новых знаний. Более глубокое понимание патогенеза РЩЖ с позиций молекулярной биологии будет в дальнейшем значительно влиять на все аспекты диагностики и лечения РЩЖ. Расширение и проведение новых клинических исследований лечения РЩЖ, получение новых знаний будет способствовать персонализации и качественному улучшению результатов лечения пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.