Липоидный некробиоз — ЛН (синонимы: necrobiosis lipoidica, кожный дислипоидоз, некробиоз липоидный диабетический, болезнь Оппенгейма—Урбаха) — редкое хроническое воспалительное гранулематозное заболевание кожи, связанное с дегенерацией кожной соединительной ткани, часто ассоциированное с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом.
Первое название дерматоза «атрофический диабетический дерматит» предложено в 1929 г. M. Oppenheim и переименовано в «липоидный диабетический некробиоз» E. Urbach в 1932 г. Первые пациенты с ЛН без ассоциации с сахарным диабетом описаны в 1935 г. Goldsmith.
Термин «липоид» происходит от депозитов липоида, наблюдаемых в виде зерен или скоплений в свежезамороженных срезах из очагов [1].
ЛН наряду с кольцевидной гранулемой и саркоидозом относится к воспалительным неинфекционным хроническим гранулематозным дерматозам, характеризуемым типичной клинической картиной и гистологическими признаками [2, 3]. Дерматоскопия при гранулематозных дерматозах часто демонстрирует бесструктурные желтоватые или оранжево-желтые (цвета яблочного желе) области, соответствующие дермальным гранулемам. Выявляются сосудистые структуры (сетчатые или радиально расходящиеся). Гистологические признаки включают локальные поверхностные и/или глубокие интенсивные дермальные инфильтраты (включающие лимфоциты) [4].
Считается, что более чем у 50% пациентов с ЛН есть сопутствующий диабет. Вероятно, микроангиопатия играет важную роль в патогенезе этих двух заболеваний.
Однако ЛН развивается менее чем у 3% всех пациентов с диабетом. Частота ассоциации ЛН с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как артериальная гипертензия и ожирение, в последние годы имеет тенденцию к повышению — до 58% пациентов, с заболеваниями щитовидной железы — до 24% [5]. Отмечены случаи ассоциации ЛН с гаммопатией [6].
Патофизиология заболевания остается неуточненной. Провоцирующим фактором нередко является травматизация, что объясняет излюбленную локализацию очагов в области голеней.
Обнаружение иммунных комплексов на стенках сосудов указывает на иммуннокомплексный васкулит, который наряду с микроангиопатией у больных сахарным диабетом, вероятно, является причиной дегенерации коллагена при ЛН. Иммунологически опосредованная сосудистая патология предложена в качестве основной причины измененного коллагена при ЛН, и эта гипотеза поддерживается наличием иммунных комплексов в стенках сосудов в очагах поражения. В культуре фибробластов из очагов ЛН отмечается снижение синтеза коллагена по сравнению со здоровой кожей.
Известно, что в патогенезе гранулематозных дерматозов, в том числе ЛН, важную роль играют Th1-иммунный ответ, медиированный IFNγ, TNF-α, IL-1, -2, -6 и Th17-иммунный ответ, медиированный IL-17 [2].
Встречаются сообщения о выявлении в очагах ЛН инфильтратов, состоящих из Th17-лимфоцитов [7]. Th17-лимфоциты продуцируют IL-17A и IL-17F — мощный индуктор тканевого воспаления, привлекающий и активирующий гранулоциты и макрофаги, а также IL-22, которые служат эффекторами при аутоиммунном воспалении. У человека дифференцировка Th17 находится под контролем IL-1β, -6 и -23.
Работы [8, 9] указывают на возможную роль TNF-α и IL-17 в патогенезе ЛН. И эти данные согласуются с эффективностью ингибиторов TNF-α в терапии язвенных форм ЛН [10, 11].
Однако учащаются случаи развития гранулематозных воспалительных неинфекционных дерматозов (ЛН, кольцевидная гранулема) в результате проведения биологической терапии (ингибиторы TNF-α, антицитокиновые моноклональные антитела) [12].
Появляются сообщения о развитии гранулематозных дерматозов на фоне применения ингибиторов контрольных точек (checkpoint-ингибиторов (Immune checkpoint inhibitors — ICIs) — (CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated protein 4), PD-1 (programmed cell death protein 1), PD-L1 (programmed death ligand 1)) для терапии метастатической меланомы и рака легких [13, 14]. Сигнальные пути цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного протеина-4 (CTLA-4) и рецептора-1 программмированной клеточной гибели (PD-1)/PD лиганд-1 (PD-L1) являются иммунными контрольными точками индуцированной опухолью иммуносупрессии. Эти препараты активируют цитотоксические T-клетки для атаки на опухолевые клетки. За счет дисбаланса иммунной системы эти препараты могут индуцировать аутореактивность, что выражается в развитии нежелательных побочных эффектов. Предполагается, что ICIs блокируют ингибирующий сигнал клеток Th1 CD4+ и впоследствии вызывают активацию и пролиферацию T-клеток, что приводит к агрегации и активации макрофагов и образованию гранулемы.
Частота встречаемости ЛН выше у женщин, чем у мужчин, и у взрослых, чем у детей [15]. Заболевание обычно наблюдается в возрасте 30–40 лет [4].
Клиническая картина ЛН представлена разноцветными (красными, желтыми, коричневыми) бляшками с четкими границами с локализацией преимущественно на передней и латеральной поверхностях голеней, стоп, в области верхних конечностей, туловища, лица, волосистой части головы, крайне редко кожный процесс приобретает генерализованный характер. Начальные проявления представляют собой узелковые или пятнистые высыпания с незначительной инфильтрацией в основании, размером с чечевицу и более, округлых, овальных или полициклических очертаний с относительно четкими границами. Пятнистые и папулезные элементы в результате эволюции и периферического роста сливаются, образуя возвышающиеся над поверхностью кожи бляшки различных очертаний диаметром от 2 см, с четкими границами красновато-бурого или красновато-цианотичного оттенка. Свежие очаги могут быть представлены восковидными бляшками желтого и оранжевого цвета с четкими границами с лоснящейся поверхностью округлой формы или фигурных очертаний, в центральной зоне бляшки эпидермис атрофирован, заметны телеангиэктазии. С эволюцией очагов отмечаются их дальнейший рост и слияние, в центре формируется изъязвление, в процессе заживления которого формируются вдавленные рубцы. В результате репаративных изменений в области очагов поверхность бляшек сглаживается, желтый цвет меняется на бурый. Субъективные ощущения в виде болезненности беспокоят, как правило, при изъязвлении бляшек. Размер очагов постепенно увеличивается в течение нескольких месяцев и лет. Спонтанная ремиссия отмечается спустя 8–12 лет у 17% больных [16].
Дифференциальный диагноз ЛН проводят, прежде всего, с саркоидозом и кольцевидной гранулемой, которая нередко сопутствует ЛН.
Патогистологическая картина демонстрирует в дерме, особенно в глубоких участках, очаги дезорганизации, беспорядочного расположения и дегенерации коллагеновых пучков без четких границ, некробиоз соединительной ткани. Участки некроза и дегенерации коллагена окружены воспалительным инфильтратом из мононуклеаров, гранулемоподобными скоплениями эпителиоидных клеток и гигантских многоядерных клеток инородных тел. Эпидермис часто атрофичен, могут быть участки изъязвления. Желтый цвет бляшкам придают ксантомные клетки, нагруженные липидами. В мелких сосудах средней и нижней дермы отмечаются явления продуктивного васкулита, иногда тромбоваскулита. Отложение полисахаридов в стенках сосудов (положительная ШИК-реакция). Иммунофлюоресцентное исследование выявляет C3-компонент комплемента, фибриноген, депозиты IgM и IgA вокруг кровеносных сосудов дермы.
Терапия ЛН имеет несколько направлений. Препаратами первой линии терапии являются топические кортикостероиды, которые применяются на ранних стадиях, также эффективны глюкокортикоиды в виде интрадермальных введений (триамцинолона ацетонид) в очаги и системной терапии [16]. Показала эффективность комбинированная терапия метилпреднизолоном с внутривенным введением иммуноглобулина [17]. По данным многочисленных исследований, кортикостероиды можно рассматривать как эффективное терапевтическое средство для лечения ЛН, тем не менее их использование у больных сахарным диабетом остается рискованным с учетом потенциального эффекта глюкокортикоидов в виде дестабилизации контроля сахарного диабета.
Другое направление терапии включает снижение фибринолиза, агрегации тромбоцитов и синтеза тромбоксана A2 с целью уменьшения микроангиопатии и сосудистого тромбоза в очагах. Рекомендуемые дозы пентоксифиллина составляют по 400 мг 3 раза в день от 6 мес [18]. Пентоксифиллин улучшает кровообращение, уменьшая вязкость крови и повышая мобильность эритроцитов, потенциально увеличивая оксигенацию тканей [19]. Пентоксифиллин обладает также противовоспалительными свойствами, в том числе снижает хемотаксис нейтрофилов и угнетает их функцию, а также ингибирует TNF-α [20]. Назначение комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола показало хорошую эффективность в отдельных исследованиях, однако некоторыми авторами отмечен нежелательный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты в виде снижения кровотока в центральных зонах очагов по результатам лазерной доплерографии.
Niacinamide в дозе 500 мг 3 раза в день с успехом применялся в терапии ЛН, ингибируя релизинг лимфокинов и вызывая снижение миграции макрофагов.
Системное назначение циклоспорина показало хороший эффект в случаях тяжелого течения ЛН, сопровождавшегося развитием язвенных поражений. Другие виды терапии ЛН включают топический гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), препараты коллагена, PUVA [21], UVA1-фототерапию [22], микофенолата мофетил (500 мг 2 раза в день) [23], талидомид [24], ингибитор TNF-α (этанерцепт), анти-IL‐12/IL‐23-антитела (устекинумаб) [25, 26]. Применение ингибиторов TNF-α (этанерцепт/инфликсимаб) показало хорошую эффективность при как системном, так и внутриочаговом введении, однако схемы назначения этих препаратов при ЛН пока не разработаны [26, 27]. С другой стороны, появляются сообщения о развитии ЛН на фоне терапии ингибиторами TNF-α [28], хотя, как было указано выше, известны данные о роли TNF-α в развитии ЛН.
Определенный эффект оказывало применение топического такролимуса [29–31]. Сеансы гипербарической оксигенации приводили к очищению язвенных дефектов. В отсутствие эффективности терапевтических мероприятий при наличии язвенных дефектов показана трансплантация кожи.
Таким образом, к настоящему времени точно охарактеризованными являются клиническая картина и патоморфология кожи при липоидном некробиозе, в то время как этиопатогенез нуждается в уточнении, а поиск терапевтических тактик продолжается, поскольку данные литературы о клинической эффективности различных методов терапии противоречивы или свидетельствуют о недостаточном количестве наблюдений.
Возвращаясь к ассоциации ЛН с аутоиммунными расстройствами (например, инсулинзависимый сахарный диабет) и высоким уровнем активности естественных аутоантител [32], следует отметить полученный в недавних исследованиях терапевтический эффект в результате нейтрализации провоспалительных цитокинов (например, применения ингибиторов TNF-α) [25, 31]. Взаимосвязь IL-17 с аутоиммунными заболеваниями и идиопатическими гранулематозными расстройствами, такими как саркоидоз и синдром Черджа—Стросс (Churg—Strauss syndrome), уже не вызывает сомнений и нашла подтверждение в ряде исследований [33, 34]. Аутоиммунитет обычно возникает, когда нарушаются барьеры центральной или периферической толерантности, что позволяет активировать аутореактивные T-клетки. Иммунологическая толерантность к аутоантигену имеет важное значение для предотвращения аутоиммунных реакций и аутоиммунных заболеваний. В периферических органах толерантность усиливается различными механизмами, включая популяцию Tregs, которые активно подавляют функцию аутореактивных T-клеток. Foxp3, член транскрипционного фактора семейства forkhead, необходим и достаточен для их развития и функционирования. Tregs в настоящее время изучают на предмет их роли в патогенезе заболеваний человека, включая гранулематозные расстройства.
Удаление аутореактивных клонов при экспансии T- и B-клеток, а также индукция анергии периферических лимфоцитов, реактивных к собственным тканям, рассматриваются как главный механизм формирования периферической толерантности. Вместе с тем исключение сопутствующих нарушений в организме также достигается путем иммунной супрессии клеток с помощью популяции регуляторных T-лимфоцитов (TREGs).
При незначительном воспалении как Foxp3+ натуральные Tregs, так и Foxp3-IL-10-Tregs ингибируют пролиферацию CD4+T-клеток через IL-10-независимые, контактно-клеточные механизмы. Аналогичные механизмы могут контролировать иммунный ответ к собственным антигенам и аутоиммунную патологию, связанную с низким уровнем воспаления. В случае возникновения сильного воспаления с активацией АПК, эффекторных молекул, таких как IL-10 и TGF-β, секретированных Tregs, необходим контроль CD4+T-клеточного ответа.
Роль толерогенных Tregs и ДК состоит в следующем: 1) предотвращение гиперергического воспаления и массивной деструкции тканей; 2) завершение иммунного ответа по мере снижения чужеродных атигенов; 3) предотвращение аутоиммунного ответа; 4) при многих инфекциях — предотвращение полной элиминации возбудителя для поддержания T-клеток памяти.
Натуральные Tregs сдерживают развитие воспалительной иммунной патологии и аутоиммунных заболеваний через их способность управлять численностью T-клеток in vivo и манипуляции цитокинами. Специфические механизмы, используемые N-Tregs для их супрессирующей функции, могут запустить контактно-клеточные механизмы с еще неидентифицированной молекулярной структурой, экспрессию CTLA4, цитокинов, включая IL-10 и TGF-β или, как было установлено позднее, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Некоторые механизмы, посредством которых N-Tregs могут ингибировать аутореактивные иммунные механизмы или воспалительные реакции, направлены на ограничение иммунного ответа на патогены с целью предотвращения развития иммунной патологии.
Дифференцировка Th17 находится под контролем IL-1β, -6 и-23 [7–9]. В ряде исследований в очагах ЛН обнаружены Th17-клетки [7, 8, 35]. Вероятно, поэтому применение ингибиторов IL-12/IL-23 дает эффект при ЛН. Анти-TNF-агенты, в частности, эффективны при лечении гранулематозной болезни и успешно используются в качестве монотерапии при лечении язвенной формы липоидного некробиоза [13, 29, 37]. Мишенью применения ингибиторов IL-12/IL-23 при ЛН является нацеливание на Th1-путь для ограничения образования гранулемы [18]. Возможный терапевтический эффект ингибиторов IL-12 связан, вероятно, с его способностью нацеливаться на Th1-путь посредством ингибирования IL-12. Th1-клетки, которым требуется IL-12, взаимодействуют с макрофагами посредством CD40-CD40L-пути, что приводит к секреции IFNγ. IFNγ связывается с рецепторами макрофагов, активируя их и способствуя синтезу TNF, что приводит к образованию гранулемы. Обнаружение в очагах липоидного некробиоза Th17-клеток, вероятно, объясняет эффективность ингибиторов IL-23 (Th17-клетками) [36].
С одной стороны, существует гипотеза, что IFNγ-продуцирующие Th1-лимфоциты принимают участие в активации макрофагов и последующем воспалении и деструкции ткани на примере кольцевидной гранулемы среди гранулематозных дерматозов [37]. С другой стороны, существуют сообщения, в которых исследователи делают акцент на превалирование в очагах ЛН Th17-лимфоцитов (и синтезируемых ими IL-17 и IL-22) и макрофагов CD163+ на фоне отсутствия регуляторных T-клеток (Tregs).
Таким образом, исследования в направлении поиска иммунологических мишеней для терапии ЛН продолжаются. При установлении диагноза ЛН важно учитывать ассоциированные с дерматозом системные заболевания. Патогенез ЛН во многом до конца не изучен, тем не менее понимание иммуногенеза заболевания расширено на основе наблюдений за липоидным некробиозом у пациентов, проходящих иммуномодулирующую терапию, и лиц с альтерацией иммунного ответа. Это привело к новым терапевтическим подходам, некоторые из которых (например, ингибиторы провоспалительных цитокинов) дали благоприятные результаты. Однако с учетом того, что имеющиеся данные неубедительны и что ни один из применяемых агентов не был одобрен по данному показанию, каждый вариант лечения должен быть подвергнут критическому пересмотру в каждом случае. Для патогенетического обоснования применяемой терапии необходимы дальнейшее проведение рандомизированных исследований и систематизация полученных данных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.