В настоящее время грибковая инфекция ногтей — онихомикоз (ОМ) привлекает к себе все больше внимания. По данным А.Ю. Сергеева и Ю.В. Сергеева, ежегодный прирост частоты ОМ составляет около 3,5% [1]. На фоне общемировой тенденции старения населения, увеличения доли лиц старше 65 лет до 9,3%, несомненно, ожидается дальнейший рост заболеваемости ОМ [2].
Крупномасштабное эпидемиологическое исследование «Ахиллес» с включением более 19 тыс. больных, проведенное более 20 лет назад в 16 европейских странах, обнаружило распространенность ОМ на уровне 10–20% с достижением 50% пораженности в группах риска [3]. Изучение распространенности ОМ в отдельных регионах РФ также демонстрирует актуальность этой проблемы. Так, анализ структуры заболеваемости дерматомикозами в Новосибирске за 2009–2018 гг. показал, что ОМ занимает лидирующую позицию и составляет 53,7%. При этом уровень первичной заболеваемости ОМ за период наблюдения увеличился в 2,4 раза [4].
Следует признать тот факт, что пандемия COVID-19 также оказала негативное влияние на частоту встречаемости и клинические проявления микозов и ОМ. Уже сейчас очевидно, что активное применение антибактериальных, иммуномодулирующих, противовирусных и других лекарственных средств в лечении больных SARS-CoV-2 на фоне негативного влияния данной инфекции на эндотелий сосудов микроциркуляторного русла, повышения риска тромбообразования, развития антифосфолипидного синдрома, формирования COVID-индуцированного сахарного диабета может способствовать развитию микозов и ОМ, что потребует от медицинского сообщества дальнейшего углубленного изучения этиологических, патогенетических и клинических особенностей микотической инфекции в постковидном периоде.
В настоящее время для терапии ОМ применяют методы системной, топической и комбинированной терапии. В качестве системных антимикотиков чаще используют тербинафин и итраконазол, реже — флуконазол. В рутинной клинической практике у врача нередко ограниченные возможности для назначения антимикотиков системного действия из-за абсолютных и/или относительных противопоказаний у значительного числа больных, что обусловливает необходимость назначение им топических антимикотиков.
Наружные средства лечения ОМ включают препараты, содержащие аморолфин, циклопирокс, нафтифин, тербинафин, эфиконазол, товаборол, люликоназол. Четыре последних препарата не зарегистрированы как лекарственные средства в РФ для наружного лечения ОМ. Раствор нафтифин для лечения ОМ применяют только в РФ и некоторых странах СНГ. Аморолфин в виде лака или отвердевающего раствора и циклопирокс в виде лака и водорастворимого лака широко применяют в странах Европы. Циклопирокс зарегистрирован FDA США для терапии ОМ легкой и средней степени тяжести [5].
Несмотря на наличие в практике большого количества противогрибковых средств, распространенность ОМ продолжает расти. Одной из причин недостаточной эффективности терапии ОМ может быть увеличивающаяся резистентность к традиционно используемым в клинической практике противогрибковым препаратам. Большинство сообщений о рецидивирующих микозах указывает в качестве причины резистентность к тербинафину. В начале 2000-х гг. устойчивость к тербинафину у дерматофитов была низкой. Однако в последние годы число сообщений об устойчивых к тербинафину инфекциях растет. Многоцентровое исследование в Индии показывает распространение резистентности к тербинафину от 16% (Южная Индия) до 75–77% (Западная, Северная и Восточная Индия) [6]. Параллельно с этими данными сравнительного анализа показателей в Индии продолжает увеличиваться частота регистрации случаев резистентности дерматофитов в странах Европы [7].
Важно также отметить, что тестирование чувствительности дерматофитов к противогрибковым препаратам не является обычной практикой, поэтому устойчивость к тербинафину, вероятно, недооценивается [6].
Все больше сведений появляется о перекрестной резистентности. Например, возможна перекрестная резистентность к тербинафину и другим аллиламинам (нафтифину, бутенафину). Штаммы, устойчивые одновременно к тербинафину, гризеофульвину и флуконазолу, выявляемые в Индии, имели типичные мутации с заменами аминокислот фермента сквален-эпоксидазы, т.е. мишени для действия тербинафина и других аллиламинов. У резистентных к итраконазолу штаммов-мутантов снижается чувствительность к аморолфину, а у резистентных к аморолфину — к тербинафину [8]. Образование перекрестной устойчивости между азолами (итраконазол) и аллиламинами (тербинафин, нафтифин) можно объяснить схожим механизмом действия — ингибированием синтеза эргостерола.
В связи с ростом сведений о резистентности к противогрибковым средствам следует обратить внимание на циклопирокс, который отличен как по структуре, так и по механизму действия от других известных противогрибковых средств [9]. Циклопирокс имеет многоуровневый комплексный механизм действия: повреждает клеточную стенку гриба и жизненно важные клеточные структуры — митохондрии, рибосомы, блокирует транспорт ионов К, фосфатов и аминокислот, увеличивает в патологическом очаге концентрацию активных форм кислорода, обладающих антифунгицидным и противовоспалительным действием, ограничивает поступление железа в клетку гриба, приводя к резкому усилению чувствительности к оксидативному стрессу [10]. Такой механизм действия исключает развитие резистентности основных возбудителей ОМ к циклопироксу [11], что подтверждается результатами некоторых исследований. Ряд исследователей указывают, что среди мутирующих штаммов T. rubrum отсутствовала резистентность исключительно к циклопироксу [10].
Противогрибковая активность циклопирокса in vitro проявляется в отношении широкого спектра грибковых организмов, таких как дерматофиты, дрожжи, диморфные грибы, эумицеты и актиномицеты [9]. Отличительной от класса азолов характеристикой гидроксипиренов (к которым относится циклопирокс) является их фунгицидная активность даже против нерастущих клеток. Циклопирокс обладает широким спектром антибактериального действия, включая устойчивые штаммы золотистого стафилококка [12].
Этими данными обусловлена актуальность применения в современной клинической практике водорастворимого лака для ухода за ногтями МИКОЛЕПТ, действующими веществами которого являются циклопирокс 8% и молочная кислота.
На эффективность терапии ОМ также оказывает влияние способность лекарственного вещества проникать во все структуры ногтя, пораженные грибом. Циклопирокс, обладая низкой молекулярной массой — 207,4 г/моль, достаточно эффективно проникает в ногтевую пластину, чему способствует водорастворимая основа лака МИКОЛЕПТ (форма — гидролак). Лекарственная форма гидролак обладает гидрофильностью и высокой проницаемостью. Молочная кислота, входящая в состав средства МИКОЛЕПТ, выполняет ряд важных функций: 1) обеспечивает кислую среду (pH) в ногте, что губительно действует на возбудителей ОМ; 2) играет роль проводника, что способствует более глубокой пенетрации циклопирокса в пораженные части ногтя; 3) обеспечивает синергизм антимикотического действия благодаря комбинации молочной кислоты с циклопироксом.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности использования лака с комбинированным составом циклопирокс 8% + молочная кислота, имеющего водорастворимую основу с пленкообразователем, в виде монотерапии у пациентов с дистальным ОМ кистей и стоп с поражением ногтевой пластины не более 1/3.
Материал и методы
В открытом многоцентровом исследовании приняли участие 111 пациентов в возрасте от 18 до 85 лет (82/74% женщин и 29/26% мужчин).
Критерии включения в исследование: письменное информированное согласие пациента на участие в исследовании; ОМ кистей и/или стоп, лабораторно подтвержденный при помощи влажного исследования гидроксидом калия (КОН); пациенты с показаниями к топической терапии с поверхностным, дистальным ОМ кистей или стоп; поражение ногтевых пластин суммарно не более 5 пальцев; поражение ногтевой пластины не более 1/3 всей площади ногтя; отсутствие гиперкератоза или минимальный гиперкератоз (не более 2 мм); отсутствие дистрофии ногтя и полного разрушения ногтевой пластины.
Критерии исключения: возраст до 18 лет; беременность или период лактации; наличие декомпенсированных системных заболеваний / тяжелых сопутствующих заболеваний, в том числе психических; пациенты с гиперчувствительностью в анамнезе к любым компонентам исследуемого препарата; применение топической противогрибковой терапии в течение предшествующих 3 мес или системной противогрибковой терапии в течение предшествующих 6 мес; пациенты, требующие назначения системной терапии для лечения ОМ; пациенты с проксимальным, изолированным латеральным ОМ, ониходистрофией, паронихией и наличием дерматофитомы (в форме плотной массы грибницы и некротического ороговения между ногтевой пластиной и ногтевым ложем); недопустимая сопутствующая терапия во время исследования: системная противогрибковая терапия в ходе исследования, топическая противогрибковая терапия в ходе исследования любыми препаратами, за исключением исследуемого; косметические средства (в том числе лаки для ногтей) не должны были применяться на тех ногтях, на которые наносится лак МИКОЛЕПТ в ходе исследования.
Визиты проходили на 1-й, 8-й, 16-й, 24-й, 32-й, 40-й и 48-й неделях терапии. На каждом визите выполняли объективную клиническую оценку эффективности (по одному (целевому) пальцу, на стопе — преимущественно большой палец): оценивали изменение цвета ногтевой пластины (1 балл — минимальное, 2 балла — умеренное, 3 балла — сильное, 4 балла — максимальное), изменение формы ногтевой пластины (1 балл — минимальное, 2 балла — умеренное, 3 балла — сильное, 4 балла — максимальное), площадь поражения (1 балл — отсутствие, 2 балла — менее 1/4 ногтевой пластины, 3 балла — менее 1/3 ногтевой пластины, 4 балла — 1/3 ногтевой пластины), подсчитывали клинический индекс оценки тяжести онихомикоза Сергеева (КИОТОС), фиксировали жалобы и нежелательные явления, актуализировали данные по сопутствующей терапии, проводили фотодокументирование ногтевых пластин. Досрочное завершение пациентом исследования было возможно на визитах в 16-ю, 24-ю, 32-ю или 40-ю недели от начала терапии.
Все пациенты получали исследуемый препарат — лак МИКОЛЕПТ, который наносили тонким слоем 1 раз в сутки на все ногтевые пластины с признаками поражения, захватывая прилегающие участки кожи вокруг ногтя и отступающий край ногтя. Перед первым применением лака пациенты максимально удаляли пораженную часть ногтя с помощью ножниц и прилагаемой пилки для ногтей или крем-пасты МИКОСТОП.
Обработку ногтей пилкой проводили 1 раз в неделю перед применением лака. Все пациенты получали дополнительно крем МИКОСТОП для лечения сопутствующего микоза стоп и дезинфицирующий спрей МИКОСТОП для противогрибковой обработки обуви с целью избежания рецидивов.
Через 7–10 дней после последнего нанесения препарата МИКОЛЕПТ проводили лабораторное микроскопическое исследование ногтевых пластин с помощью гидроксида калия (КОН).
Эффективность лечения оценивали по следующим параметрам:
— доля пациентов с микологическим выздоровлением (отрицательные результаты микроскопического исследования при помощи гидроксида калия (КОН) через 7–10 дней после последнего нанесения лака МИКОЛЕПТ;
— доля пациентов, досрочно завершивших участие в клиническом исследовании в связи с клиническим выздоровлением по окончании 16-й, 24-й, 32-й и 40-й недель терапии;
— клиническая оценка эффективности по динамике КИОТОС, а также по изменению параметров цвета, площади поражения, формы ногтевой пластины.
Критериями отсутствия эффекта или ухудшения от проводимой терапии являлись:
1) отсутствие позитивной / наличие негативной динамики или обострение проявлений болезни;
2) положительные результаты контрольного микроскопического исследования при помощи гидроксида калия (КОН).
Регистрацию нежелательных явлений проводили на каждом визите на протяжении всего периода исследования. Нежелательные явления учтены и проанализированы для установления их возможной связи с приемом препарата.
Данные анализировали в программе Statistica 8.0. Достоверность различий считали статистически значимой при p≤0,05.
Результаты
Средний возраст обследованных пациентов с ОМ составил 51,82±1,38 года (51,5±1,60 года у женщин и 52,8±2,64 года у мужчин). Онихомикоз стоп диагностирован у 102 (92%) пациентов, онихомикоз кистей — у 9 (8%). Давность процесса 1–6 мес отмечена у 31 (27,9%) пациента, 6–12 мес — у 29 (26,1%), 1–3 года — у 27 (24,3%), 3–10 лет — у 16 (14,4%), более 10 лет — у 8 (7,2%). Сопутствующие заболевания были у 50 (45%) пациентов, наиболее частое из них — артериальная гипертензия — у 20 (18%) пациентов.
По результатам исследования доля пациентов с микологическим выздоровлением составила 95,5% (106 пациентов): 58 (52,3%) пациентов завершили терапию на 16-й неделе, 21 (18,9%) пациент — на 48-й неделе, 5 (4,5%) пациентов выбыли из исследования в связи с отсутствием позитивной / наличием негативной динамики. Продолжительность терапии пациентов демонстрирует табл. 1.
Таблица 1. Сроки лечения пациентов, микологическое излечение
| Последний визит | Отрицательные результаты KOH | Отсутствие эффекта | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| 16-я неделя | 58 | 52,3 | 1 | 0,9 |
| 24-я неделя | 18 | 16,2 | ||
| 32-я неделя | 5 | 4,5 | 1 | 0,9 |
| 40-я неделя | 4 | 3,6 | 1 | 0,9 |
| 48-я неделя | 21 | 18,9 | 2 | 1,8 |
| Итого | 106 | 95,5 | 5 | 4,5 |
Динамика КИОТОС показывает достоверное изменение в процессе терапии (p≤0,05) (рис. 1). Среднее значение КИОТОС снизилось с 4,6 у всех пациентов в начале терапии до 1,6 у пациентов, лечение которых длилось 48 нед (на 66,3%) (рис. 2).
Рис. 1. Динамика КИОТОС на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне применения лака Миколепт (p≤0,05).
Рис. 2. Изменение цвета ногтей пациентов на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне лечения лаком Миколепт (p≤0,05).
При этом в начале терапии у 75% пациентов КИОТОС составлял более 3,5 балла. На завершающем этапе терапии у 91 (82%) пациента КИОТОС составлял менее 2,5 балла, а у 34 (31%) он был нулевым (табл. 2).
Таблица 2. КИОТОС на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне лечения лаком Миколепт
| КИОТОС | Первый визит | Последний визит | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| 0 | 0 | 34 | 31 | |
| 1—2,4 | 13 | 12 | 57 | 51 |
| 2,5—3,4 | 15 | 14 | 12 | 11 |
| 3,5—6 | 70 | 63 | 7 | 6 |
| Более 6 | 13 | 12 | 1 | 1 |
Средний показатель изменения цвета ногтя в динамике проведенной терапии снизился с 2,3 балла в начале терапии среди всех пациентов до 1,4 балла у пациентов, леченных 48 нед (p≤0,05) (см. рис. 2).
Средний показатель изменения формы ногтя снизился с 1,85 балла в начале терапии до 1,09 балла у пациентов на 48-й неделе исследования (p≤0,05) (рис. 3).
Рис. 3. Изменение формы ногтей пациентов на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне лечения лаком Миколепт (p≤0,05).
Средний показатель площади поражения ногтей уменьшился с 4,6 балла в начале терапии до 1,5 балла у пациентов, леченных 48 нед исследования (p≤0,05) (рис. 4).
Рис. 4. Изменение площади поражения ногтей пациентов на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне лечения лаком Миколепт (p≤0,05).
Примеры фотодокументирования пациентов представлены на рис. 5–8.
Рис. 5. Клинический случай: онихомикоз кистей. Предоставлен врачом-дерматовенерологом А.С. Искрой (Санкт-Петербург).
Рис. 6. Клинический случай: онихомикоз стоп. Предоставлен врачом-дерматовенерологом А.С. Искрой (Санкт-Петербург).
Рис. 7. Клинический случай: онихомикоз кистей. Предоставлен врачом-дерматовенерологом И.Е. Торшиной (Смоленск).
Рис. 8. Клинический случай: онихомикоз стоп. Предоставлен врачом-дерматовенерологом И.Е. Торшиной (Смоленск).
Таким образом, полученные результаты нашего исследования по эффективности и безопасности лака, содержащего циклопирокс и молочную кислоту (МИКОЛЕПТ), свидетельствуют о несомненной микологической и клинической его эффективности для наружного лечения онихомикозов стоп и кистей у пациентов различного возраста.
Новая уникальная лекарственная форма МИКОЛЕПТ в виде гидролака позволяет использовать данное средство при различных клинических вариантах микотического поражения структуры ногтевой пластины. Микологическая эффективность составила 95,5%. Средний показатель КИОТОС снизился на 66,3%.
Лак МИКОЛЕПТ может служить альтернативой для клинических ситуаций, которые исключают применение системной антифунгальной терапии из-за сопутствующих коморбидных состояний у больных.
На основании полученных нами данных с учетом клинической формы и площади поражения ногтевой пластины лак МИКОЛЕПТ может с успехом применяться для монотерапии или входить в состав комбинированной схемы лечения ОМ.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Л.П. Котрехова, Ю.С. Ковалева
Сбор и обработка материала — Ю.С. Ковалева, Л.П. Котрехова, И.Е. Торшина, А.Н. Баринова, Н.А. Холодилова, А.С. Искра, Э.З. Шандер, Е.А. Васильев-Ступальский, Т.В. Данилова.
Написание текста — Л.П. Котрехова, Ю.С. Ковалева
Редактирование — Л.П. Котрехова, Ю.С. Ковалева, И.Е. Торшина, Н.А. Холодилова, А.Н. Баринова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study — L.P. Kotrekhova, Yu.S. Kovaleva
Collecting and interpreting the data — Yu.S. Kovaleva, L.P. Kotrekhova, I.E. Torshina, A.N. Barinova, N.A. Kholodilova, A.S. Iskra, E.Z. Shander, E.A. Vasilyev-Stupalsky, T.V. Danilova
Drafting the manuscript — L.P. Kotrekhova, Yu.S. Kovaleva
Revising the manuscript — L.P. Kotrekhova, Yu.S. Kovaleva, I.E. Torshina, N.A. Kholodilova, A.N. Barinova