Введение
Мастоцитоз — редкое заболевание, характеризующееся увеличением количества клональных, морфологически и фенотипически аномальных тучных клеток (ТК), которые накапливаются в органах одной или нескольких систем [1—3]. Чаще всего ТК инфильтрируют кожу, костный мозг, селезенку, печень, лимфатические узлы и органы желудочно-кишечного тракта [1—5]. Во всем мире мастоцитоз относится к орфанным болезням, но в последнее десятилетие внимание и интерес научного сообщества к нему выросли в связи с ростом заболеваемости и количества тяжелых и смертельных случаев [6]. В классификации мастоцитоза Всемирной организации здравоохранения (2016 г.) выделены следующие формы: кожный мастоцитоз, системный мастоцитоз и тучноклеточная саркома [3, 5]. Кожный мастоцитоз в 55% случаев дебютирует с рождения до 2 лет, в 10% — до 15 лет и в 35% — старше 15 лет [7]. В течение многих лет считалось, что мастоцитоз у детей является доброкачественным заболеванием со спонтанным исходом к подростковому возрасту. Данное мнение подверглось сомнению после публикации в 2013 г. результатов исследования, проведенного в Гданьском центре мастоцитоза. К началу периода полового созревания только у 2 из 101 ребенка обнаружена полная ремиссия заболевания, у 32% пациентов наблюдали частичную ремиссию [8]. Дальнейшие исследования, проведенные в Европе и США, привели к коррекции классификации и критериев диагностики системности. С 2016 г. основные специфические критерии кожного мастоцитоза, определенные консенсусной группой ЕС/США, включают отсутствие признаков или критериев поражения костного мозга и наличие типичных высыпаний на коже, связанных с положительным феноменом Унны—Дарье. К второстепенным критериям относят повышенное количество тучных клеток и активирующую мутацию гена KIT в очагах пораженной кожи [5, 9]. Помимо этого, консенсусная группа впервые выделила формы кожного мастоцитоза с высоким риском развития системного поражения: мономорфный тип пятнисто-папулезного мастоцитоза и диффузный кожный мастоцитоз (ДКМ) [3, 5, 6, 10].
ДКМ — редкое и наиболее тяжелое клиническое проявление мастоцитоза у детей [5, 7, 11—19]. Мнения исследователей относительно частоты встречаемости ДКМ существенно различаются — от 1—5% [20] до 5—13% всех форм мастоцитоза детского возраста [21, 22].
Кожные проявления ДКМ варьируют в зависимости от возраста. В грудном и раннем детском возрасте преобладают обширные буллезные поражения, в дальнейшем может формироваться диффузная инфильтрация кожи с лихенификацией и гиперпигментацией разной степени выраженности [5, 11—18]. У части детей процесс может проявляться эритродермией и генерализованной пахидермией (утолщением кожи) [5]. Обширное самопроизвольное образование пузырей является типичным признаком этого заболевания в неонатальном и младенческом периодах [5, 6, 12, 23]. Поэтому дифференциальный диагностический ряд ДКМ у грудных детей включает широкий перечень заболеваний из группы буллезных дерматозов [12, 23]. Растирание или расчесывание поражений кожи при ДКМ вызывает немедленное высвобождение медиаторов ТК и приводит к флашинг-реакциям, крапивнице и/или формированию буллезных элементов [6, 23]. Образование пузырей у большинства детей продолжается до возраста 2—5 лет [5]. K. Kleewein и соавт. показали, что при ДКМ образование пузырей происходит на уровне lamina lucida базальной мембраны и может быть обусловлено активностью сериновых протеаз, высвобождаемых из ТК [24]. Геморрагический характер буллезных поражений у детей с ДКМ, вероятно, связан с локальным выбросом гепарина [5]. ДКМ часто ассоциируется с тяжелыми симптомами, вызванными медиаторами ТК, включая гиперемию, зуд, образование волдырей, гипотензию и иногда даже анафилактический шок [6, 7, 12]. Истинную частоту анафилактического шока при ДКМ трудно оценить из-за редкости заболевания [12, 23]. Сведения об истинной частоте системного мастоцитоза у пациентов с ДКМ крайне скудны и противоречивы [7, 12—15]. I. Álvarez-Twose и соавт. в 2016 г. показали, что дети с кожными проявлениями ДКМ могут страдать дифференцированными формами системного мастоцитоза, проявляющегося зрелой морфологией ТК при отсутствии выраженной экспрессии CD25 и CD2, а также отсутствии мутации гена KIT D816V в костном мозге в большинстве случаев [15]. Интересно, что мутация KIT D816V не обнаружена у 10 детей с ДКМ, обследованных для исключения системности процесса [25]. Более того, по результатам 2 исследований, у детей с ДКМ с обширными буллезными поражениями и уровнем триптазы в сыворотке выше 100 нг/мл системный мастоцитоз не был диагностирован [18, 26]. Тем не менее в редких случаях при первоначально диагностированном ДКМ обнаруживается инфильтрация ТК печени, селезенки, лимфатических узлов и костного мозга, что приводит к хронической диарее, гипотрофии. В некоторых случаях сообщалось об ассоциированном миелопролиферативном заболевании [27—29]. У большинства детей с ДКМ уровень триптазы в сыворотке крови значительно повышен из-за массивной инфильтрации ТК всего кожного покрова [12]. На фоне антимедиаторной терапии в большинстве случаев уровень триптазы в сыворотке крови со временем снижается, что коррелирует с клиническим улучшением кожных поражений и симптомов, вызванных медиаторами ТК [6, 12]. Как правило, дебют ДКМ наблюдается почти исключительно у младенцев (хотя может отмечаться и у взрослых) и ассоциирован с индолентным системным мастоцитозом [21, 28, 29]. ДКМ с генерализованными буллезными высыпаниями, по мнению ряда авторов, имеет более высокий риск трансформации в системный мастоцитоз и требует систематического и длительного контроля за состоянием детей [21, 28, 29].
Клиническое наблюдение
Под нашим наблюдением в МНПЦДК находился больной М., 3 мес. Из анамнеза известно, что ребенок от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания на сроках 13 и 30—34 нед гестации. Беременность протекала на фоне носительства цитомегаловируса (ЦМВ), обострения экземы во II триместре. В III триместре проводилось введение антирезусного иммуноглобулина, отмечались эпизоды бактериурии, глюкозурии. Роды путем кесарева сечения на сроке 39 нед. Состояние ребенка по шкале Апгар 8/8 баллов, дыхательная недостаточность II степени. Находился в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных и недоношенных детей ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ». Тяжесть состояния при поступлении была обусловлена умеренно выраженным синдромом угнетения, поражением кожи по типу черничного пирога неясного генеза. Медицинский отвод от прививок. Перенесенные заболевания: острое респираторное заболевание. Сопутствующая патология: при выписке тахипноэ, фетальное стойкое кровообращение (открытый артериальный проток (ОАП) в анамнезе). Неонатальный скрининг взят от 14.02.22 (норма). Наследственность: у матери атопический дерматит, поллиноз; у отца экзема.
Жалобы на множественные пузырные высыпания на коже волосистой части головы, лица, шеи, туловища (грудь, спина, ягодицы), паховой области, нижних конечностей. Зуд интенсивный, особенно в местах трения одеждой, подгузниками, проявляющийся двигательным беспокойством ребенка и нарушением сна.
Со слов матери, высыпания появились с рождения, постепенно количество и размер высыпаний увеличивались и сопровождались появлением многочисленных пузырей. Появление пузырных элементов провоцировалось купанием и трением. После кормления и во второй половине дня наблюдались флашинг-реакции, сопровождаемые резким криком ребенка (боли в животе). Наружное нанесение геля, содержащего диметинден, было неэффективным.
Локальный статус. Патологический процесс на коже носит характер хронического, симметричного распространенного воспалительного мономорфного процесса. Высыпания локализованы на коже головы, туловища, конечностей и представлены множественными пузырями (рис. 1). Наибольшая плотность элементов на коже затылочной области, спины, в области пеленочной зоны, в месте трения подгузника. На коже волосистой части головы элементы представлены единичными пузырями и пузырями, эрозиями, покрытыми серозно-геморрагическими корками. На коже лица, шеи, туловища, конечностей на месте разрешения пузырей развились инфильтрированные бляшки желто-бурого цвета диаметром от 1,5 до 3 см и участки атрофии с незначительным западением. Феномен Унны— Дарье резко положительный. Слизистые оболочки, волосы, ногтевые пластины на кистях и стопах не поражены. Периферические лимфатические узлы не пальпируются.
Рис. 1. Клинические проявления диффузного кожного мастоцитоза.
Клинический анализ крови от 21.02.22: Hb 111 г/л, Ht 31%, л. 9,67∙109/л, эр. 27∙1012/л, тр. 583∙109/л, мон. 19%, лимф. 47%, э. 8%, б. 0,8%, с. 25%, п. 1%.
Клинический анализ мочи от 21.02.22: удельный вес 1,004 г/л, pH 7,0, дрожжевые клетки 0,4 в 1 мкл (норма 0), бактерии 118,4 в 1 мкл (норма 0—3,4). Остальные показатели в пределах референсных значений.
Биохимический анализ крови от 21.02.22: общий белок 63,48 г/л, альбумин 35,11 г/л, АЛТ 14,0 ЕД/л, АСТ 61 ЕД/л, ГГТ 135 ЕД/л, ЩФ 167,0 ЕД/л, креатинин 68,4 мкмоль/л, глюкоза 3,96 мМоль/л, общий билирубин 55,8 мкмоль/л, прямой билирубин 8,57 мкмоль/л, С-реактивный белок 0,6 мг/л, фибриноген 1,50 г/л.
Уровень триптазы 20.04.22: 14,2 мкг/л (при норме <11 мкг/л).
Инструментальные исследования
Рентгенографическое исследование органов грудной клетки от 10.02.22. На фоне сгущенного в прикорневых отделах легочного рисунка нельзя исключить периваскулярные изменения. Расширение тени сердца. Рекомендован рентген-контроль.
Электрокардиографическое исследование от 10.02.22. Синусовая аритмия. Отклонение электрической оси сердца вправо.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости от 10.02.22. Заключение: эхографических признаков выраженных структурных изменений органов брюшной полости, почек не выявлено.
Эхокардиографическое исследование от 10.02.22. Заключение: структурных и гемодинамических нарушений не выявлено. Открытый артериальный проток 1,6 мм.
Нейросонографическое исследование от 10.02.22. Заключение: эхографических признаков структурной патологии в визуализируемых отделах вещества головного мозга не выявлено.
Вирусологическое исследование от 11.02.22: ДНК цитомегаловируса, вируса Эпштейна—Барр, Toxoplasma gondii не обнаружены.
Заключение офтальмолога от 14.02.22: глазное дно в норме.
Заключение гематолога от 16.02.22: необходимо исключить мастоцитоз, гистиоцитоз, болезни кожи, сопровождающиеся нарушением пигментации. Для верификации диагноза необходимо проведение биопсии с последующим гистологическим исследованием.
Результаты морфологического исследования биоптата кожи от 28.02.22.
Лоскут кожи с участком подкожной жировой клетчатки. Эпидермис обычной толщины, его слои дифференцированы, пигментация кератиноцитов базального слоя эпидермиса без признаков выпадения пигмента. В центральной зоне иссеченного фрагмента верхняя половина дермы плотно инфильтрирована клетками лимфомоноцитарного ряда. Клетки инфильтрата среднего размера, с округлыми и овальными ядрами с диспергированным хроматином. Цитоплазма слабоэозинофильная, обильная. В части клеток цитоплазма оптически пустая. Митотическая активность низкая. В отдельных срезах отмечается отслойка эпидермиса с формированием субэпидермального пузыря (рис. 2). При иммуногистохимическом окрашивании (рис. 3) с антителами к CD117 позитивная реакция выявляется на большинстве клеток дермального инфильтрата. Реакция с антителами к Melan A, S100, Langerin негативная. Исследования с антителами к CD3, CD20, CD138, CD34, CD15 не выявили аномалий фенотипа. При окрашивании с антителами к CD1a в эпидермисе в небольшом количестве обнаруживаются позитивно окрашенные отростчатые клетки Лангерганса. При окрашивании с антителами Ki-67 количество пролиферирующих клеток в составе инфильтрата составляет не более 9—10% (индекс пролиферативной активности низкий).
Рис. 2. Морфологическое исследование биоптата кожи.
а — плотный лимфомоноцитарный инфильтрат в верхней половине дермы; б — отслойка эпидермиса с формированием субэпидермального пузыря. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.
Рис. 3. Позитивная реакция на большинстве клеток инфильтрата. Иммуногистохимическая реакция с антителами к CD117, ×100.
Заключение: патологические изменения соответствуют мастоцитозу.
При дерматоскопическом исследовании высыпаний в центре очага визуализировался пузырь светло-желтого цвета округлых очертаний, по периферии которого отмечено интенсивно-желтое окрашивание с линейными сосудистыми структурами (рис. 4).
Рис. 4. Дерматоскопическая картина очага мастоцитоза (пояснения в тексте).
а — при плотном; б — при неплотном прижатии дерматоскопа к коже.
Обсуждение
Своевременное распознавание врожденного ДКМ важно, так как эту форму мастоцитоза легко спутать с другими высыпаниями у новорожденных. Высыпания по типу черничного пирога у новорожденных представляют собой диагностическую проблему и предполагают широкий спектр дифференциальных диагнозов, включая инфекции (цитомегаловирус, краснуха, токсоплазмоз, ВПГ, вирус Коксаки, парвовирус, вирус Эпштейна—Барр, сифилис); дискразии клеток крови (несовместимость по AB0 и Rh, наследственный сфероцитоз, трансфузионный синдром близнецов); гематологические или другие злокачественные новообразования (врожденный лейкоз, лангергансоклеточный гистиоцитоз, нейробластома) [7].
Клиническая картина у пациента в приведенном нами случае была относительно доброкачественной, за исключением распространенных пузырных высыпаний, эпизодических флашинг-реакций и приступов тахикардии. Важно избегать специального определения феномена Унны—Дарье у ребенка с ДКМ. Массовое высвобождение медиаторов ТК при этой форме мастоцитоза может провоцировать анафилактический шок. Так, M. Lange и соавт. отметили развитие анафилактического шока у 3 из 10 наблюдаемых детей с ДКМ [12]. Кроме того, течение ДКМ может сопровождаться развитием опасных для жизни осложнений, включая желудочно-кишечное кровотечение, вторичные бактериальные инфекции, приводящие к септическому шоку и бронхоспазму, вплоть до летального исхода [12]. R. Hannaford и M. Rogers в процессе ретроспективного исследования 173 случаев мастоцитоза у детей выявили наличие флашинг-реакций у всех детей с ДКМ. В то же время частота выявления приливов у пациентов с другими формами мастоцитоза составила 29% [14]. Несвоевременно установленный диагноз ДКМ не редкость и может привести к задержке назначения адекватного лечения. Кроме оценки лабораторных клинических и биохимических показателей и исключения инфекционной этиологии, важно как можно раньше провести гистологическое исследование биоптатов из очагов поражения. Характерными патоморфологическими признаками ДКМ являются отслойка эпидермиса с формированием субэпидермальных пузырей и плотного лимфомоноцитарного инфильтрата в верхней половине дермы. Результаты гистологического исследования у наблюдаемого нами ребенка позволили определить форму кожного мастоцитоза и сформулировать дальнейшую тактику ведения пациента. Выбор участка для проведения биопсии кожи при диффузных процессах сопряжен с возможностью ошибки на этапе взятия материала. В биоптатах, полученных из разрешающегося элемента сыпи, патологические изменения неспецифичны. Проведение иммуногистохимического исследования у наблюдаемого нами пациента позволило исключить гематологические заболевания и злокачественные новообразования.
Заключение
Врожденный ДКМ — сравнительно редкое заболевание, клиническая диагностика которого требует проведения сложного дифференциального диагноза и междисциплинарного взаимодействия. По этой причине мы акцентируем внимание на своевременном проведении патоморфологического и иммуногистохимического исследований биоптата пораженной кожи и определении уровня триптазы. Следует подчеркнуть необходимость информирования родителей о серьезных осложнениях, которые могут возникнуть в результате массивного высвобождения медиаторов ТК. Последующее наблюдение больных ДКМ должно включать динамическое наблюдение дерматолога и аллерголога-иммунолога, контроль за состоянием функций внутренних органов и показателями периферической крови, определение в динамике уровня триптазы, что необходимо для исключения системного мастоцитоза и назначения антимедиаторной и наружной терапии, соответствующей характеру патологического процесса на коже.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.И. Касихина, Н.Н. Потекаев
Сбор и обработка материала — Е.И. Касихина, М.А. Кочетков, О.Р. Катунина, М.Н. Острецова
Написание текста — Е.И. Касихина, М.А. Кочетков, О.Р. Катунина, М.Н. Острецова, О.В. Жукова
Редактирование — Н.Н. Потекаев
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study — E.I. Kasikhina, N.N. Potekaev
Collecting and interpreting the data — E.I. Kasikhina, M.A. Kochetkov, O.R. Katunina, M.N. Ostretsova
Drafting the manuscript — E.I. Kasikhina, M.A. Kochetkov, O.R. Katunina, M.N. Ostretsova, O.V. Zhukova
Revising the manuscript — N.N. Potekaev