Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является самым распространенным в мире заболеванием, передающимся половым путем. Интерес к группе папилломавирусов обусловлен прежде всего эпидемиологическими и молекулярно-генетическими исследованиями, которые свидетельствуют об их непосредственном участии в злокачественной трансформации эпителиальных клеток. Так, вирус папилломы человека (ВПЧ) способствует развитию рака шейки матки практически в 100% случаев, рака прямой кишки — в 90%, рака наружных половых органов у женщин — в 70% и у мужчин — в 40%, рака гортани — в 12% и рака полости рта — в 3%. За инициацию процесса малигнизации ответственны такие типы ВПЧ, как 16, 18, 31, 33, 39, 45, 52, 56, 58, т.е. вирусы «высокого» онкологического риска, тогда как ВПЧ «низкого» онкологического риска— типы 6, 11 — редко выявляются в инвазивных карциномах [4, 6, 27].

К характерным клиническим проявлениям ПВИ относят аногенитальные кондиломы, которые представляют собой разрастания остроконечных кондилом, поражающие область вульвы, заднего прохода, преддверие влагалища, наружное отверстие уретры, стенки влагалища, шейки матки. Остроконечные кондиломы обычно бывают множественными и носят название кондиломатоза. Известно более 30 типов ВПЧ, инфицирующих аногенитальную область [13, 20]. Не являясь смертельным заболеванием, аногенитальные кондиломы вызывают тяжелые физические и психические страдания, снижают качество жизни пациентов, приобретая, таким образом, характер социальной и медицинской проблемы, поскольку касаются лиц молодого возраста (от 15 до 30 лет). Так, в Российской Федерации за 2008 г. показатель заболеваемости аногенитальными бородавками составил 34,3 на 100 000 населения [2, 12, 24].

Генитальная ПВИ имеет высокую контагиозность, и трансмиссия ВПЧ, как правило, случается во время первого полового сношения. Заражение ПВИ восприимчивого лица при однократном половом контакте происходит примерно в 80% случаев, при двукратном — в 99%. ПВИ с одинаковой частотой поражает мужчин и женщин, но мужчины в большинстве случаев самостоятельно излечиваются или являются бессимптомными носителями инфекции. В то же время отмечено, что приблизительно у 70% пациенток инфекция разрешается в течение 12—24 мес. Однако скорость элиминации значительно снижается при инфицировании несколькими видами ВПЧ, а также при наличии в анамнезе кондилом. Механизм исчезновения ВПЧ в большей степени иммунологический, поскольку задействованы антитела и клеточный иммунитет против вирусных белков [5, 9, 11, 13, 21].

Таким образом, инфицирование ВПЧ является необходимым, но недостаточным фактором в ВПЧ-зависимом канцерогенезе. Кофакторами риска развития заболевания могут быть: иммунодефицит (общий и местный); сопутствующие сексуально-трансмиссивные заболевания (вирусы герпеса, хламидиоз, трихомониаз и т.д.); гормональные нарушения (гиперпролактинемия, пролактин/ТТГ в крови, индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16-а-гидроксистерон в тканях женских половых органов); курение табака, в том числе пассивное; частая смена половых партнеров [1, 3, 13, 15, 19, 26].

Состояние иммунитета играет важную роль в судьбе ВПЧ-инфицированного человека. Иммунодефицитные состояния чаще всего бывают приобретенными и возникают вследствие различных травм, перенесенных инфекций, лечебных воздействий (особенно с применением кортикостероидных препаратов).

Вторым по значимости кофактором инфицирования, снижающим местный иммунитет за счет уменьшения количества и нарушения функции клеток Лангерганса, является сопутствующая урогенитальная инфекция: вирусы герпеса, уреамикоплазмы, хламидии, трихомонады [8]. Так, цитомегаловирус (ЦМВ; вирус герпеса человека 5-го типа), обладая относительно низкой вирулентностью, способен к резкому угнетению клеточного иммунитета. Помимо указанного, есть сведения о том, что ЦМВ (если он присутствует в организме ВПЧ-инфицированного больного) может активизировать транскрипцию доброкачественных типов ВПЧ (6/11) в некоторых клетках при кондиломатозных поражениях [25]. Присутствие в образцах пораженной ткани из аногенитальной зоны геномного материала ВПЧ и ЦМВ свидетельствует о том, что эти два вируса могут быть взаимозависимыми онкогенными факторами [18].

В отношении вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ; вирус герпеса человека 4-го типа) продолжаются исследования, в которых изучается причинно-следственная связь между возникновением рака и присутствием данного вируса, так как ДНК ВЭБ достаточно часто обнаруживается в диспластических клетках цервикального эпителия и в ткани инвазивной плоскоклеточной карциномы.

В целом сочетанная персистенция ВПЧ с вирусом простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2), ЦМВ, ВЭБ, ВИЧ, хламидиями и микоплазмами создает неблагоприятную клиническую ситуацию. Поэтому комплексная программа обследования включает не только цитологические методы, но и обследование на вирусы: ЦМВ, ВЭБ, ВПГ-2 [6, 22].

Для лечения ПВИ гениталий и перианальной области используют:

— деструктивные методы, среди которых выделяют физические — хирургическое иссечение, диатермоэлектрокоагуляция, криотерапия, лазерное иссечение, радиоволновая терапия (фульгирация); химические — обработка азотной, трихлоруксусной кислотами, солкодермом, солковагином, ферезолом, колломаком, суперчистотелом;

— цитотоксические — обработка подофиллином, подофиллотоксином, 5-фторурацилом;

— иммунологические — назначение иммуномодуляторов, α-, β-, γ-интерферонов или их индукторов;

— комбинированные — сочетанное применение различных методов.

Несмотря на активную лечебную тактику в отношении аногенитального кондиломатоза, обладающего онкогенным потенциалом, приходится констатировать высокую частоту рецидивов ПВИ (от 30 до 70%), что обусловливает необходимость дальнейшего изучения особенностей этиологии и патогенеза и поиска новых эффективных методов профилактики и терапии данного заболевания [6, 7, 14].

Сложность лечения заключается еще и в том, что специфических агентов против ВПЧ до сего дня не существует. Разработанные вакцины (гардасил, церварикс) предназначены только для профилактики заболеваний, вызванных наиболее опасными типами ВПЧ (6, 11, 16 и 18), — рака шейки матки, вульвы, влагалища, диспластических изменений и аногенитального кондиломатоза [1].

Обнадеживающие результаты были получены при фотодинамической терапии (ФДТ) дисплазии III степени, carcinoma (Cr) in situ шейки матки и вульвы у больных с ВПЧ-инфекцией [16, 17, 23]. В результате ее проведения достигнуто полное уничтожение ВПЧ в 95,1% случаев. Более высокие показатели эрадикации онкогенных типов ВПИ при ФДТ по сравнению с хирургическими, физическими и химическими воздействиями на ВПЧ и отсутствие реинфекции на протяжении длительного периода наблюдения (максимальный срок наблюдения 6 лет), по всей вероятности, указывают на санацию базального слоя плоскоэпителиального покрова, в котором происходит репликация вируса, а также на уничтожение клеток в интегрированной форме ВПЧ, когда противовирусные препараты становятся неэффективными [16].

Описание в литературе случаев ВПЧ-зависимых неоплазий дистальных отделов женских гениталий касается в основном больных первичным раком вульвы, сочетающимся с пре- и микроинвазивным раком шейки матки, раком влагалища, и составляет 9,6% [10]. Одновременное возникновение злокачественной патологии с поражением нескольких анатомических зон на фоне аногенитального кондиломатоза наблюдается довольно редко. Приводим собственное наблюдение.

Больная Д., 40 лет, поступила в МНИОИ им. П.А. Герцена в июле 2007 г. с жалобами на кондиломатозные разрастания в области вульвы, промежности, перианальной зоне и в межъягодичной складке, а также интенсивную боль в указанных областях.

Из анамнеза известно, что в 19 лет (начало половой жизни с единственным половым партнером) отметила появление обширного кондиломатоза в области вульвы, кожи промежности, перианальной области. Проводилось лечение по месту жительства. 1987 г. — хирургическое иссечение кондилом. Рецидив. 1994 г. — электрокоагуляция кондилом. Рецидив. 1999 г. — криодеструкция (7 сеансов). Рецидив. 2002 г. — противовирусное и иммуностимулирующее лечение (ацикловир, виферон). Бурный рост кондилом. 2006 г. — повторно противовирусное и иммуностимулирующее лечение со сменой препаратов (циклоферон, ридостин, имунофан, роферон, панавир). Без эффекта. 2007 г. — на фоне Cr in situ кожи перианальной области, в средней трети правой большой половой губы диагностирован микроинвазивный рост плоскоклеточного рака, в связи с чем направлена в МНИОИ им. П.А. Герцена.

При гинекологическом осмотре: вся область вульвы, промежности, перианальная зона с переходом на межъягодичную складку представлена кондиломатозными разрастаниями в виде «сплошного ковра». На этом фоне в области клитора, средней трети правой большой половой губы и в перианальной зоне — экзофитные разрастания по типу «цветной капусты» не более 2 см в диаметре. В преддверии влагалища — небольшие бляшки белого цвета. При осмотре слизистой оболочки влагалища, шейки матки патологии не отмечено. Пальпаторно в малом тазу объемных и инфильтративных образований не выявлено. Паховые лимфатические узлы с обеих сторон не увеличены.

Для уточнения границ опухолевого поражения был проведен сеанс флюоресцентной диагностики, при которой выявлены множественные очаги повышенного накопления фотосенсибилизатора, подвергшиеся многоточковой биопсии. Результаты гистологического исследования биоптатов: кожи правой большой половой губы — Cr in situ плоскоклеточного типа с началом инвазии на фоне кондиломы; кожи перианальной области и межъягодичной складки справа — фрагменты кондиломы с дисплазией III степени до Cr in situ; кожи межъягодичной складки слева — фрагменты кондиломы с дисплазией III степени; слизистой оболочки преддверия влагалища справа — поверхностные фрагменты кондиломы с дисплазией II—III степени; экзофитного образования в области клитора справа — инвазивный плоскоклеточный рак; экзофитного образования в области клитора слева — фрагмент кондиломы с дисплазией I степени.

По данным УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, органов малого таза, паховых областей — очаговой патологии нет. При ректороманоскопии патологии не выявлено.

Учитывая вирусное происхождение кондилом, пациентке провели исследование на вирусную инфекцию. Выявлено, что в сыворотке крови титр антител к ЦМВ в 18 раз выше нормы и обнаружен ВЭБ. Методом полимеразной цепной реакции диагностирован ВПЧ низкого (6-й тип) и высокого онкологического риска (16–70); методом гибридизации in situ обнаружена положительная реакция с зондом к ВПЧ типа 16/18 более чем в 70% клеток кондилом.

Необходимо отметить, что больная была инвалидом II группы по туберкулезу (снята с учета в 2006 г.) и стероидозависимой бронхиальной астме, что свидетельствовало о ее иммуносупрессивном состоянии.

Итак, длительное, более 20 лет, существование аногенитального кондиломатоза, вызванного инфекцией семейства паповирусов и вирусов герпеса, привело к возникновению рака с мультицентрическим ростом на фоне ослабленной иммунной защиты организма.

Таким образом, диагноз сформулирован следующим образом: первично-множественный синхронный рак: рак вульвы I стадии, Т1N0М0; рак кожи перианальной области I стадии, Т1N0М0; Cr in situ кожи ягодичной области. Аногенитальный кондиломатоз.

На расширенном консилиуме с участием ведущих специалистов института, учитывая наличие Cr in situ с очагами инвазивного рака на фоне обширного кондиломатозного поражения, неудачи предыдущих хирургических вмешательств, а главное, что имелось вирусоносительство, решено провести курсы ФДТ на фоне противовирусного лечения.

На фоне противовирусной терапии (валтрексом и амиксином) проведено 3 курса ФДТ (17.07.07; 21.08.07; 10.10.07) с препаратами радахлорин и аласенс.

После трех курсов ФДТ отмечена выраженная положительная динамика в виде резорбции части кондилом и экзофитных разрастаний. Оставалась небольшая полоска плоских кондилом на правой большой половой губе, единичные кондиломы вокруг ануса. В области межъягодичной складки сохранялись кондиломы в виде бархатистой поверхности. При биопсии правой большой половой губы и единичных кондилом вокруг ануса выявляли небольшие очаги инфильтративного плоскоклеточного рака с наклонностью к ороговению, глубина инвазии не более 1 мм; при биопсии кожи межъягодичной складки слева и справа на фоне кондиломатоза диагностированы тяжелая дисплазия и Cr in situ.

Проведена лучевая терапия на область вульвы с захватом перианальной области и кожи межъягодичной складки по расщепленному курсу.

Первую половину дистанционной лучевой терапии провели с 28 ноября по 12 декабря 2007 г. на линейном ускорителе электронов электронным пучком Е=12 МэВ, разовая очаговая доза (РОД) 3 Гр, поле размером 6×15 см, включающее область вульвы и перианальную зону, а также ягодичное поле размером 6×6 см, Е=9 МэВ, РОД 3 Гр. По достижении 27 Гр у пациентки развился влажный эпидермит 2—3-й степени, что не позволило продолжить лучевую терапию. Проведена симптоматическая терапия: местно — тщательная обработка вульвы с гелем Деринат, лапротом, жировые аппликации, лазерная терапия и системно — внутривенно капельно лапрот №10.

После купирования лучевой реакции проведена вторая половина облучения, с 23 января по 1 февраля 2008 г., на том же линейном ускорителе электронов. Промежностное поле: на область вульвы размером 6×10 см, Е=10 МэВ, РОД 3 Гр. Ягодичное поле с захватом перианальной зоны размером 6×10 см, Е=10 МэВ, РОД 3 Гр. Полученная очаговая доза 24 Гр.

Таким образом, суммарная очаговая доза лучевой терапии в целом составила 59 Гр. Облучение проведено на фоне противовирусной терапии амиксином.

После реализации лучевого эффекта и стихания лучевых реакций была отмечена дальнейшая положительная динамика в виде резорбции большей части кондилом и экзофитных разрастаний. Кожа промежности и межъягодичной складки очистилась. Сохранялись плоские кондиломы на правой большой половой губе и единичные кондиломы вокруг ануса. Через 4 мес после окончания лучевой терапии при биопсии правой половой губы и перианальной области слева выявлена тяжелая дисплазия с очагами Cr in situ. Таким образом, несмотря на выраженную положительную динамику, отмечена остаточная опухоль в виде Cr in situ.

Это послужило основанием для проведения четвертого курса ФДТ (14 июля 2008 г.) на область кожи вульвы, промежности и перианальной зоны с препаратами радахлорин и аласенс.

Через 2 мес (09.06.2008) после 4-го курса ФДТ на фоне плоских рубцовых изменений кожи при морфологическом исследовании биоптатов правой половой губы и перианальной области определялась дисплазия III степени, а при цитологическом исследовании мазков с перианальной области — клетки, подозрительные на раковые. Проведен 5-й курс ФДТ (16 октября 2009 г.) на зону вульвы, промежности, перианальной зоны с препаратом аласенс.

При контрольном осмотре через 4 мес после 5-го курса ФДТ, в феврале 2010 г., определяются плоскостные рубцы (мягкие и гладкие) в области вульвы и в перианальной зоне. Вокруг ануса — гиперемия с единичной кондиломой до 0,3 см. В области промежности также единичная кондилома до 0,3 см. Кожа ягодичной области чистая. При морфологическом и цитологическом исследовании элементов опухоли не выявлено, кондиломы без признаков дисплазии.

Через 8 мес, в июне 2010 г., отмечено появление кондилом с умеренной и тяжелой дисплазией в области клитора слева и в межъягодичной складке справа. Однако при проведении гибридизации in situ положительная реакция с зондом к ВПЧ типа 16/18 обнаружена не в 70% клеток, как это было до начала лечения, а только в 30—40% клеток, что свидетельствует о положительном эффекте проведенного лечения. Таким образом, у пациентки в течение 1 года признаки опухолевого роста отсутствуют.

Больная находится под наблюдением дерматовенеролога, который в зависимости от результатов анализа крови на активность вирусов герпеса проводит специфическую терапию.

Данный клинический случай демонстрирует ключевую роль вирусной инфекции, а именно семейства папиллома- и герпес-вирусов, в возникновении аногенитального кондиломатоза и на фоне длительного его существования развитие инвазивного рака нескольких анатомических зон у больной с ослабленным иммунитетом.

Приведенное наблюдение является еще одним свидетельством успешного этиопатогенетического подхода, включающего противовирусные препараты, ФДТ, в лечении ВПЧ- и герпесассоциированной онкологической патологии.