На протяжении всей истории медицины особое внимание уделялось проблемам терапии боли, хотя до сих пор так и не удалось создать универсального обезболивающего препарата. Однако на этом пути достигнут определенный прогресс, который связан с изучением патогенеза и источников возникновения боли.

В результате все разнообразные болевые реакции, являющиеся по сути сенсорным ответом на повреждение или патологический процесс, происходящий в организме, принято классифицировать с точки зрения патофизиологии на три основных типа. Типичные болевые реакции, исходящие от рецепторного аппарата (от ноцицепторов), в ответ на повреждающий фактор назвали ноцицептивной болью. Болевые реакции, возникающие в результате прямого повреждения или заболевания периферических и центральных участков нервной системы, принято называть нейропатическими. Существует еще один вид болевых ощущений — дисфункциональная боль, которая возникает в ответ на эмоциональный стресс или психологические факторы, которые вызывают особые изменения в структурах ЦНС, участвующих в контроле обработке и сенсорной информации. Боль при этом возникает при отсутствии каких-либо органных повреждений или патологии нервной системы.

Ноцицептивная боль (висцеральная или соматическая) успешно контролируется какими-либо препаратами из большой группы неопиоидных или опиоидных анальгетиков в зависимости от ее интенсивности.

Несколько другой подход выработан в отношении нейропатической боли (НБ), которая является одним из наиболее тяжелых по остроте проявлений для пациентов. До последнего времени НБ была малопонятным явлением для врачей общей практики, поскольку она не подчинялась общим стандартам терапии боли: практически не контролировалась высокими дозами ненаркотических анальгетиков (нестероидными противовоспалительными препаратами, парацетамолом, анальгином), не всегда поддавалась терапии опиоидами, сопровождалась неврологической симптоматикой — сенсорным, иногда моторным дефицитом или, наоборот, их гиперфункцией.

По сравнению с неонкологическим болевым синдромом боль в онкологии отличается наибольшей остротой, высокой скоростью нарастания, полиморфизмом и зачастую фатальным (неблагоприятным) исходом. Таким образом, нейропатическая боль, как следствие патологических процессов, происходящих в нервной системе больного со злокачественным новообразованием, является особенно тяжелым состоянием, требующим полноценного контроля и адекватной терапии. По разным оценкам, НБ в среднем встречается у 15—55% онкологических больных, и причиной ее являются не только непосредственно опухолевые и метастатические повреждения нервной системы, но и противоопухолевая терапия, и паранеопластические процессы [1—3].

Последние 40 лет в медицинской литературе идут дебаты о возможных способах контроля НБ. Так, S. Arner, B. Meyerson [4, 5] утверждали, что НБ плохо контролируется опиоидными анальгетиками.

Им возражали R. Portenoy и соавт. [6], доказывая, что восприимчивость к опиоидам является сложным, постоянно изменяющимся процессом, зависящим от многих факторов, а НБ может лишь уменьшить ее. Они считали, что резистентность НБ к опиатам не является постоянным врожденным свойством.

С тех пор прошло 35 лет, но дискуссия на эту тему продолжается. Появилось много новых препаратов, которые применялись для терапии различных видов боли. Результаты многочисленных исследований были обобщены в национальных руководствах по терапии нейропатической боли разных стран и профессиональных ассоциаций. Начиная с 2006 г., сообществом неврологов Европы были выработаны основополагающие позиции [7].

1. Препаратами первой линии в терапии периферической НБ являются антиконвульсанты габапентин и прегабалин, в отдельных случаях (локальная гипералгезия или аллодиния) — лидокаин-пластырь.

2. При тригеминальной невралгии основными препаратами являются карбамазепин, окскарбамазепин.

3. При центральной НБ следует начинать лечение с прегабалина, амитриптилина или габапентина.

4. Трамадол и другие опиоидные анальгетики (оксикодон, метадон) являются препаратами второй линии.

НБ в онкологии неврологи рассматривали как отдельные частные случаи онкологических осложнений в неврологии, поскольку все проводимые исследования эффективности фармакотерапии НБ касались только неонкологической НБ. Классической моделью для изучения НБ являются постгерпетическая невралгия и диабетическая полинейропатия.

С другой стороны, онкологи и специалисты паллиативной помощи, занимающиеся лечением боли в онкологии, относили лечение этого типа боли к варианту симптоматической терапии, что нашло свое отражение в пятом пункте основных правил ВОЗ по обезболиванию при раке, что предполагает использование индивидуального подхода к выбору анальгетика с вниманием к деталям [8].

Согласно этому руководству, НБ рассматривается как некая деталь, которую необходимо учитывать в процессе ступенчатой опиоидной терапии боли или как «отдельные неврологические нарушения в онкологии». Следует отметить, что на протяжении последних 10—15 лет этот взгляд постепенно претерпевал изменения, которые нашли отражения в различных руководствах профессиональных сообществ по терапии онкологической боли.

Так, согласно руководству EAПП (Европейской ассоциации паллиативной помощи) «Morphine in cancer pain: modes of administration» Expert Working Group of the European Association for Palliative Care, опубликованному в Британском медицинском журнале в 1996 г., основным препаратом и «золотым стандартом» для терапии боли при раке был признан только морфин [9].

В рекомендациях EAПП 2001 г. дополнительно рассматривались уже и другие опиоидные анальгетики для терапии всех типов боли и название рекомендаций звучало как «Морфин и другие опиоиды в терапии раковой боли» [10].

И только в феврале 2012 г. были опубликованы последние рекомендации ЕАПП, основанные на 18 кохрановских метаанализах исследований эффективности и переносимости различных видов фармакотерапии боли при раке [11].

В этих рекомендациях впервые содержится отдельный раздел, посвященный терапии НБ при раке, где признается, что она, как правило, имеет смешанный генез (нейропатический и ноцицептивный), что диктует необходимость использования в ее лечении патогенетических средств, таких как антиконвульсанты последнего поколения (габапентин и прегабалин), а также трициклические антидепрессанты (амитриптилин и имипрамин).

Аналогичные рекомендации в 2010 г. появились в руководстве Европейского сообщества медицинских онкологов (ESMO 2010), где отдельный раздел посвящен терапии резистентной боли и нейропатической боли. Антиконвульсанты габапентин и прегабалин, наряду с другими средствами (трициклические антидепрессанты, нейролептики, кетамин), рекомендованы для контроля этих болевых состояний [12].

В 2011 г. в Национальной онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) был опубликован алгоритм терапии НБ у больных, не получавших ранее опиоиды, в котором препаратом первой линии также является антиконвульсант прегабалин [13].

Еще недавно считалось, что онкологическая боль не может быть моделью для изучения «классических» проявлений НБ по ряду причин. Во-первых, онкологическая НБ часто сочетается с ноцицептивной болью. Во-вторых, сложно дифференцировать динамику терапии при прогрессировании злокачественных новообразований (ЗНО) на фоне полиорганных расстройств, опухолевой интоксикации и т.п., когда схема обезболивающей терапии корректируется «вдогонку» каскаду деструктивных осложнений основного процесса. В-третьих, побочные эффекты антинейропатических препаратов предшествующего поколения (сонливость, головокружение, атаксия, гепато- и кардиотоксичность, лейкоцитопения и др.) были настолько опасны для ослабленных онкологических пациентов, что их назначение в эффективной дозе для терапии НБ было невозможно (например, лечебная доза амитриптилина составляет 50—150 мг/сут). Результатами ретроспективного анализа, проведенного M. Kloke и соавт. [14], подтверждается ограниченная эффективность опиоидов в лечении НБ. При этом авторы утверждают, что высокая частота побочных эффектов при применении опиоидов в сочетании с трициклическими антидепрессантами и традиционными антиконвульсантами заставляет прерывать начатую терапию у 18—37% больных.

Таким образом, становится понятным, почему раньше исследования по терапии онкологической НБ были немногочисленны, и только в последние 10 лет с появлением антиконвульсантов нового поколения габапентина и прегабалина, обладающих значительно лучшей переносимостью, интерес к этой проблеме значительно возрос [15, 16].

Следует отметить, что дефицит чего-либо крайне необходимого всегда порождал компенсаторные пути достижения той же цели. Эта же ситуация возникла с доступностью наркотических обезболивающих препаратов для терапии боли в онкологии за последние 10—12 лет. В силу разных обстоятельств в нашей стране с 2002 по 2012 г. резко сократилось (в 2—2,5 раза и более) использование опиоидных анальгетиков в инъекционных формах (морфина, промедола, омнопона) для медицинских целей, в том числе и для лечения боли в онкологии, а неинвазивные препараты — таблетки с морфином и пластыри с фентанилом так и остались малодоступны для онкологических больных (по данным московского эндокринного завода, производителя и поставщика опиоидных препаратов в России). Столкнувшись с дефицитом наркотических анальгетиков, которые во всем мире являются основой терапии сильной боли, мы стали искать комбинации более доступных препаратов, способных заменить или снизить дозы сильных опиоидов. В 2002 г. мы выдвинули гипотезу о том, что интенсивность боли является важным, но не главным критерием выбора обезболивающего препарата для терапии хронической боли в онкологии. На первом этапе необходима диагностика патогенетического типа боли, а затем соответствующая дифференцированная терапия. Результаты наших исследований по этой проблеме публиковались с 2004 г., а впоследствии легли в основу диссертационной работы [17—20].

Так, на первом этапе наше внимание привлек новый в то время антиконвульсант — габапентин, который вначале использовался как противоэпилептический препарат, однако позже показания к нему расширились, и его стали применять для терапии НБ. Нами было исследовано и подробно проанализировано 37 больных. Диагноз НБ устанавливался на основе вопросника DN4. Препарат назначался в дополнение к имевшей место неадекватной терапии боли. Исследование показало высокую эффективность габапентина у 73% больных с НБ, начиная с 3-х суток при достижении средней дозы 883,78±282,36 мг/сут, что выражалось в снижении показателей интенсивности боли по разным оценочным шкалам в 2,7—2,9 раза по сравнению с исходным уровнем, удлинении продолжительности ночного сна без боли до 6—8 ч у 69% больных; снижении суточных доз исходно применяемых опиоидных анальгетиков (трамадола на 36%, морфина на 60%, бупренорфина на 42%). Переносимость препарата в целом расценивалась как удовлетворительная, поскольку 16,2% больных отмечали сильно выраженные побочные эффекты (преимущественно — сонливость, головокружение), которые стали причиной отмены габапентина, несмотря на достаточно медленную эскалацию лечебной дозы; 82% хорошо и удовлетворительно переносили терапию габапентином.

Высокая эффективность габапентина в терапии НБ заставила фармакологов продолжить исследования в этом направлении. Результатом длительной работы по созданию высокоселективных препаратов, воздействующих на центральные и периферические механизмы НБ, явилось появление нового препарата — прегабалина (лирика, пфайзер). В 2006 г. мы были первыми, кто начал его применять в России у онкологических больных. К этому времени мировой опыт использования прегабалина насчитывал всего 2 года. Мы предположили, что для наших пациентов, отягощенных большой фармакологической нагрузкой, очень важно, что прегабалин имеет теоретически более выгодное соотношение эффективности и безопасности, а также принимается всего 2 раза в сутки, независимо от приема пищи. Всего в исследование было включено 112 онкологических больных с НБ.

Наше исследование показало более высокую эффективность прегабалина (93,7%) в сравнении с габапентином (76%) в терапии НБ у больных исследуемой группы. Начиная с 3-х суток терапии был достигнут значимый анальгетический эффект прегабалина при приеме препарата в дозе 170,8±52,5 мг/сут, что выражалось в снижении в 2 раза (р<0,05) показателей интенсивности боли по разным оценочным шкалам (по ШВО с 2,64±0,60 до 1,23±0,68 баллов и ВАШ с 67,04±15,45 до 35,21±16,85%). Дальнейшее достоверное снижение показателей интенсивности боли по ВАШ и ШВО (р<0,001) было достигнуто при увеличении дозы прегабалина до 285,85±105,11 мг/сут (150—600 мг) на 7-е сутки терапии. Выраженный анальгетический эффект прегабалина позволил сократить дозы неопиоидных анальгетиков у 53% больных на 20—50% и полностью их отменить у 11%. Более того, у части больных через 3—7 сут применения прегабалина удалось даже снизить дозы изначально применяемых опиоидных анальгетиков: трамадола у 12%, морфина у 45%, ТТС фентанила у 22% больных.

В исследовании было показано, что основные побочные эффекты (ПЭ) прегабалина те же, что у габапентина — сонливость и головокружение, но выражены слабее. Тем не менее ПЭ ограничивали темп достижения терапевтической дозы прегабалина у всех больных, получавших опиоидные анальгетики. При сопоставлении результатов были выявлены значимые различия от вышеописанной группы: сильно выраженные ПЭ (3 балла) наблюдались только у 8% больных, а при терапии габапентином — у 16,2%. В целом ПЭ явились причиной отмены прегабалина у 6,7% больных, что в 2,5 раза ниже, чем при терапии габапентином (16,2%). Поэтому достижение эффективной терапевтической дозы прегабалина происходило в целом в 2—3 раза быстрее, чем в группе габапентина.

Терапия прегабалином способствовала расширению дневной физической активности у пациентов, не получавших сильных опиоидных анальгетиков. У больных, получавших морфин в таблетках и ТТС фентанила, она оставалась прежней, несмотря на улучшение контроля боли, за счет кумулятивных эффектов прегабалина и опиоидов. Кроме того, значительное удлинение продолжительности ночного сна без боли также способствовало улучшению качества жизни больных.

Примечательным является тот факт, что дополнение прегабалина к терапии трамадолом (при неэффективности последнего) позволило адекватно заменить назначение сильных опиоидных анальгетиков у 24 (70,1%) из 34 пациентов с сильным болевым синдромом. Таким образом, 70% больных с сильной НБ, которым теоретически, согласно алгоритму «лестницы ВОЗ», мы должны были начать терапию морфином, удалось продолжить обезболивание на основе прегабалина в сочетании с более слабым опиоидом — трамадолом, что значительно безопаснее по частоте побочных эффектов и гораздо проще в организационном плане, поскольку оба препарата не подлежат столь строгому учету, как морфин. Приводим клинический пример.

Больной Л., 51 г., с диагнозом: неопластический процесс левого легкого с метастазами во II ребре, ИБС, постинфарктный атеросклеротический кардиосклероз (2006 г.), состояние после ангиопластики правой коронарной артерии (2007 г.) НК 2А, артериальная гипертензия II степени, риск IV, язвенная болезнь желудка. Поступил в амбулаторно-поликлиническое отделение МНИОИ им. П.А. Герцена 10.08.2009. При проведении обследования боль в левой руке стала нестерпимой, пациент был направлен в кабинет противоболевой терапии института.

Жалобы на сильную, пронзающую, жгучую боль в левой руке (3—4 балла по ШВО, 80—90% по ВАШ), которая исходит от левой лопатки с иррадиацией в левую руку до безымянного пальца и мизинца, боль в левой половине грудной клетки. Проведенная скрининговая оценка по опроснику DN4 составила 6 баллов. Ночной сон — не более 3 ч. Из анамнеза: принимает только залдиар (до 8 таблеток в сутки), эффект недостаточный, ранее, до установления диагноза язвенной болезни желудка, принимал диклофенак (7 мес).

Для обезболивания на этапе уточняющей диагностики в амбулаторном режиме больному было назначено: залдиар 2 таблетки 4 раза (по часам); прегабалин 75 мг утром и 150 мг на ночь в течение 3 дней, далее 150 мг 2 раза; омепразол 20 мг 1 капсула на ночь.

Уже со вторых суток боль уменьшилась до 1 балла по ШВО, ночной сон удлинился до 5—7 ч, что позволило пациенту продолжить диагностические процедуры. Эффективное обезболивание при подобранной схеме терапии продолжалось 9 дней. За это время был проведен комплекс уточняющей диагностики, на основании которого поставлен диагноз: периферический плоскоклеточный рак верхней доли левого легкого (рак Панкоста) IV стадии (T4N3M0) с поражением плевры, мягких тканей грудной стенки, деструкцией II ребра слева. Тяжелый сочетанный соматический и висцеральный болевой синдром с нейропатическим компонентом. Подтверждены сопутствующие заболевания. Учитывая распространенность процесса, было принято решение о проведении дистанционной лучевой терапии по схеме динамического фракционирования в суммарной очаговой дозе 50 Гр с последующим обследованием.

При поступлении в стационар с 19.08.2009 пациент продолжал получать прегабалин в дозе 300 мг/сут, а залдиар был заменен на МСТ (морфин в таблетках ПД), доза которого была постепенно повышена с 30 до 120 мг/сут. При проведении лучевой терапии уже при дозе 14 Гр нарастали симптомы поражения нижней ветви плечевого сплетения (симптомы сенсорного и двигательного дефицита). Эффект разовой дозы морфина (60 мг) сократился до 6—8 ч, но присоединились запоры. Пациент был переведен на прием ТТС фентанила 50 мкг/ч, а затем 75 мкг/ч. Доза прегабалина оставлена без изменений (300 мг/сут). Прием прегабалина ослаблял жгучую, простреливающую боль, нормализовал сон. Периодически при прорывах боли в грудной клетке и в верхней конечности больной получал диклофенак 75 мг внутримышечно (не более 1 раза в сутки) в комбинации с омепразолом 20 мг/сут.

Интенсивность боли составила 1—2 балла по ШВО. Из побочных эффектов отмечал умеренно выраженную сухость во рту. Дневной сонливости, головокружения не выявлено, стул регулярный, мочеиспускание нормальное. После проведения полного курса лучевой терапии интенсивность боли начала ослабевать. Пациент выписан из клиники 30.09.2009 для реабилитации по месту жительства с подобранной схемой обезболивающей и симптоматической терапии: дюрогезик 75 мкг/ч, лирика 300 мг/сут, (1 капсула 150 мг 2 раза), омепразол 20мг (1 капсула 1 раз на ночь). Дозу дюрогезика рекомендовано постепенно снизить до 25 мкг/ч за 3 нед. Повторное плановое обследование, по результатам которого будет решен вопрос о дальнейшем лечении, назначено через 3 нед после выписки.

Приведенный нами клинический пример демонстрирует один из многочисленных видов НБ онкологического генеза. Обращает на себя внимание запущенность опухолевого процесса, который уже при первичном обращении был отнесен к IV стадии, и потеря во времени (7 мес), а также неверно выбранная тактика терапии боли. При появлении симптомов НБ схема терапии боли должна была включать антинейропатические препараты (антиконвульсанты или антидепрессанты). Запоздалое назначение трамадола в режиме монотерапии не дало ожидаемого эффекта, так как к тому времени опухоль распространилась на плевру, II ребро, в нижнюю ветвь плечевого сплетения. Болевой синдром при таком обширном повреждении костей и мягких тканей может быть купирован назначением сильных опиоидных анальгетиков (бупренорфин, морфин, фентанил). Чтобы помочь больному в день обращения и частично снять НБ был назначен прегабалин в дозе 150 мг на ночь и 75 мг утром при сохранении прежней суточной дозы залдиара (8 таблеток), что дало в результате хороший глубокий сон, уменьшение боли в 2 раза, увеличение физический активности и позволило закончить процесс уточняющей диагностики ЗНО. Надо признать, что достигнутый обезболивающий эффект был сопоставим по действию с эффектом сильных опиоидов (морфина). Достоинством этой комбинации является доступность компонентов терапии, их малая токсичность, слабо выраженные побочные эффекты, безопасность для приема на дому, в амбулаторном режиме.

Усиление боли через 2 нед было вызвано реакцией на проводимую лучевую терапию. Пациенту были назначены сильные опиоиды: МСТ (морфина сульфат таблетки ПД) 120 мг/сут, затем ТТС фентанила — дюрогезик в дозе 75 мкг/ч. Плавный подъем дозы наркотика позволил избежать выраженных побочных эффектов опиоидных анальгетиков. Попытки увеличения дозы прегабалина до 600 мг на фоне аппликации ТТС фентанила дюрогезик не приводили к явному усилению эффекта обезболивания, поэтому дозу антиконвульсанта оставили на прежнем уровне — 300 мг/сут.

В перспективе, при реализации эффекта лучевой терапии, у пациента возможно надеяться на снижение болевого синдрома и переход на обезболивание мягкими опиоидами (залдиаром) в сочетании с прегабалином.

Таким образом, приведенный клинический пример подтверждает правильность выбранной нами тактики приоритетного применения антиконвульсанта прегабалина в терапии НБ, который в дальнейшем хорошо вписался в терапию онкологического хронического болевого синдрома сильными опиоидными анальгетиками и способствовал стабилизации их дозы.

Прегабалин является высокоэффективным и безопасным препаратом для терапии НБ онкологического генеза с дозозависимыми ПЭ, число и выраженность которых напрямую зависят от темпов титрации дозы препарата. Минимальными эффективными суточными дозами в наших наблюдениях следует считать 150—300 мг (в среднем 170,8±52,5 мг), при непродолжительном периоде титрации 3—7 дней.

Сравнивая результаты исследования терапии НБ антиконвульсантами в обеих группах, мы пришли к выводу, что оба препарата показали высокую эффективность в терапии НБ у онкологических пациентов. Прегабалин в терапии НБ не уступает по эффективности габапентину, но уменьшает частоту сильно выраженных ПЭ, являющихся причиной отмены препарата. Однако более высокий профиль безопасности прегабалина делает его предпочтительным для амбулаторной практики. Применение габапентина в лечении тяжелых случаев НБ с учетом его ПЭ у больных, получающих опиоиды, требует более длительного индивидуального подбора эффективной дозы, что безопаснее осуществлять в условиях стационара под наблюдением медперсонала. Прегабалин следует считать препаратом выбора для терапии НБ у онкологических больных.

Появление в последние годы в печати новых исследований по терапии НБ у онкологических больных подтверждает правильность выбранной нами стратегии. Одним из наиболее убедительных представляется исследование E. Raptis и соавт. [21] из Центра паллиативной помощи и обезболивания госпиталя Aretaieion в Афинах (Греция) и опубликованное в начале 2013 г. в журнале «Pain Practice», издаваемом Всемирным институтом боли (World Institute of Pain).

Было проведено проспективное открытое рандомизированное сравнительное исследование прегабалина и ТТС фентанила в терапии НБ онкологического генеза. Всего в исследование было включено 120 онкологических больных с нейропатическим болевым синдромом, который выявляли аналогично нашему исследованию — с помощью опросника ДН-4. Все больные получали неадекватную терапию по поводу боли умеренносильной интенсивности (2-я ступень лестницы ВОЗ). Первая группа (n=60) получала прегабалин, начиная с 75 мг/сут, повышая дозу препарата на 75 мг каждые 3 сут, до достижения адекватного обезболивания или предельной переносимости, но не выше 600 мг/сут. Вторая группа (n=60) получала ТТС фентанила в дозе 25 мкг/ч, доза которого увеличивалась при необходимости каждые 3 сут на 25 мкг/с до достижения адекватного контроля боли или до 150 мкг/ч. В обеих группах препаратом дотации являлся раствор морфина 2% для приема внутрь. Исследование продолжалось 4 нед, по окончании которых в группе, получавшей ТТС фентанила, осталось 82% больных (n=49), а в группе с прегабалином 95% (n=57). Исследование показало достоверную разницу в числе больных, достигших адекватного обезболивания (ВАШ =30%) в группе с прегабалином 73% в сравнении с группой, получавшей ТТС фентанила, где этот показатель составил только 37%. Дополнительно для обезболивания применяли дотацию раствором морфина 38% в группе прегабалина и 52% в группе ТТС фентанила.

При оценке переносимости терапии в группе больных, получавших прегабалин, было выявлено 27% со слабыми и умеренными ПЭ (сонливость, тошнота), 5% (n=3) были исключены из исследования из-за плохой переносимости. В группе с ТТС фентанила ПЭ были выявлены слабо и умеренно у 57% (сонливость, головокружение, тошнота), у 17% (n=10) — сильно, что потребовало прекращения терапии. В результате только 22% больных, получавших опиоид, были удовлетворены терапией, в группе прегабалина этот показатель составил 53%. Авторы делают вывод, что прегабалин показал лучшую эффективность при меньших ПЭ, и, несмотря на рекомендации наращивания опиоидной терапии при раке, для клиницистов очевидна необходимость использования таких препаратов, как прегабалин до назначения сильных опиоидных анальгетиков.

Приведенные данные собственных исследований, а также результаты исследований, полученные коллегами из других стран, многочисленные иностранные профессиональные рекомендации по терапии НБ дают основание сделать вывод, что простое ступенчатое наращивание эффективности анальгетической терапии за счет увеличения дозы опиоида или ротации на более сильный опиоидный препарат при НБ необоснованно. Появление высокоэффективных направленных (таргетных) препаратов, таких как прегабалин (лирика) яркое тому подтверждение. Вероятно, не далек тот день, когда дифференцированная патогенетическая терапия будет широко использоваться не только среди специалистов по лечению боли, но и врачами первичного звена, а также войдет в новые рекомендации ВОЗ по обезболиванию при раке.