Нарушения функции печени в настоящее время занимают лидирующие позиции в ряду осложнений полихимиотерапии (ПХТ) [1]. По данным J. Floyd и соавт. [2], частота гепатотоксичности при проведении ПХТ варьирует от 14,3 до 100%, при использовании препаратов платины доходит до 15% [3], что, безусловно, требует назначения корригирующей терапии, направленной, прежде всего, на стабилизацию фосфолипидного слоя биомембран гепатоцитов и повышение антиоксидантного потенциала. Вопрос о месте гепатопротекторов в сопроводительной терапии онкологических заболеваний на российских онкологических конгрессах ежегодно признается одним из актуальных: ведущими российскими специалистами обсуждаются способы предупреждения и лечения гепатотоксичности; в частности, в 2018 г. профессором кафедры факультетской хирургии и онкологии Саратовского медицинского университета, д.м.н. О.М. Конопацковой [1] были обозначены основные требования, предъявляемые к «идеальному» гепатопротектору, среди которых полная абсорбция, наличие эффекта «первого прохождения» через печень, связывание высокоактивных повреждающих соединений, уменьшение воспаления, подавление фиброгенеза, стимуляция регенерации печени, отсутствие токсичности. По мнению ученых, в идеале гепатопротектор должен способствовать не только регенерации митохондриальной мембраны, но и восстановлению клеточного, энергетического и пластического обмена в печени [3]. Учитывая, что спутниками активации свободнорадикального (перекисного) окисления липидов являются гипоксия и ацидоз [4], вполне логично для коррекции осложнений ПХТ, индуцирующей процессы липопероксидации [5], назначение препаратов, обладающих как антиоксидантной активностью, так и способностью восстанавливать энергетический процесс, переводя последний с анаэробного (энергозатратного) на аэробное (энергопродуктивное) окисление. Это предполагает быстрое восстановление функций митохондрий за счет поступления веществ, нормализующих синтез энергии в цикле трикарбоновых кислот [6].
Препаратами, используемыми в настоящее время для защиты клеток от гипоксии, являются лекарственные средства с различным механизмом действия, в том числе направленным на улучшение транспорта электронов в цитохромоксидазной цепи. Они представлены комплексами витаминов и микроэлементов, разнообразными адаптогенными средствами [7, 8], однако последние не несут в себе субстрата, способствующего активации HIF (гипоксией индуцируемого фактора) [9]. Именно поэтому в последние годы в нашей стране наибольшее применение получили препараты, относящиеся к группе субстратных антигипоксантов. В частности, в клинической практике зарегистрирована достаточно высокая востребованность лекарственных средств, основу которых составляют натриевые соли карбоновых кислот — фумаровой и янтарной. Действие препаратов янтарной кислоты и ее солей — сукцинатов, обладающих гепатопротекторными, цитопротективными и антиоксидантными свойствами [10], направлено не только на максимальное восстановление морфологической и функциональной полноценности гепатоцитов за счет улучшения микроциркуляции паренхимы печени и защиты гепатоцитов от структурных повреждений, но и на улучшение обмена веществ во всех тканях посредством восполнения электролитного и нутриентного дефицита с последующей активацией репаративных процессов.
Известно, что сбалансированный инфузионный раствор с метаболическим действием ремаксола (НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия), в рецептуру которого входит янтарная кислота, инозин, никотинамид и метионин, снижает цитолиз, что проявляется в уменьшении уровня индикаторных ферментов, активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы, улучшает экскрецию прямого билирубина в желчь, ускоряет окисление холестерина в желчные кислоты [11]. Многочисленные доклинические и клинические исследования в онкологии свидетельствуют об уменьшении проявления лекарственного поражения печени при ПХТ у онкологических больных на фоне введения ремаксола, превосходящего в плане клинической эффективности аналогичный эффект гепатопротектора эссенциале [12], что позволило включить в клинические рекомендации поддерживающей терапии в онкологии применение ремаксола у онкологических пациентов для профилактики и лечения лекарственного поражения печени [13]. С другой стороны, учитывая рецептуру ремаксола и, прежде всего, наличие в составе препарата янтарной кислоты, антиоксидантное и антигипоксантное действие которой доказано нами ранее в доклинических и клинических исследованиях [14—16], изучение способности ремаксола осуществлять коррекцию не только изменений функциональной активности печени, индуцированных введением противоопухолевых средств, но и гематологических параметров на фоне снижения интоксикации при полихимиотерапии представляет определенный интерес.
Цель исследования — изучить клиническую эффективность ремаксола при ПХТ рака яичников.
Материал и методы
Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний (ОСТ №42-511-99 от 29.12.98), с положениями Хельсинкской декларации и Руководства по надлежащей клинической практике (Consolidated Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use), и с разрешения этического комитета ФГБОУ ВО «Амурская ГМА» (протокол №4 от 22.11.17).
В исследование включены 66 пациенток. Критерии включения в исследование: женщины старше 18 лет, верифицированный процесс (доказанный морфологически), рак яичников III стадии, отсутствие серьезных нарушений функции почек, печени и системы кроветворения, адекватные показатели деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отсутствие первично-множественных, синхронных и метахронных злокачественных опухолей, добровольное информированное согласие. Критерии исключения из исследования: острые инфекции, в том числе гепатит B и C, ВИЧ, прогрессирование заболевания на фоне специального лечения, выявление по данным контрольного клинического обследования отдаленных метастазов, наличие неконтролируемого судорожного расстройства в анамнезе, предшествующая нейропатия любой этиологии более чем 1-й степени тяжести, клинически значимые неконтролируемые нарушения: инфаркт миокарда, инсульт или транзиторная ишемическая атака, психическое заболевание/социальные обстоятельства, ограничивающие возможности пациентки выполнять требования исследования.
Пациентки были разделены на две группы: 30 человек контрольной (1-й) группы получали ПХТ с использованием препаратов платины: цисплатина, карбоплатина (цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические лекарственные препараты алкилирующего типа, содержащие в составе молекул двухвалентную платину (II)) по схеме: карбоплатин AUC6-7 внутривенно (в/в) в 1-й день 21-дневного курса или САР (цисплатин 50 мг/м2 в/в, доксорубицин 50 мг/м2 в/в, циклофосфан 500 мг/м2 в/в в 1-й день 21-дневного курса); у 36 человек в экспериментальной (2-й) группе ПХТ дополнена внутривенным капельным введением раствора ремаксола ежедневно в течение 5 дней по 400 мл/сут со скоростью 40—60 капель (2—3 мл) в 1 мин. Первое введение ремаксола проводилось в 1-й день ПХТ (после введения препаратов).
Забор крови в контрольной и экспериментальной группах пациенток осуществляли до и на 5-е сутки лечения (в процессе ПХТ). Гематологические параметры крови: лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, лейкоцитарные (относительное (LYM%) и абсолютное (LYM#) содержание лимфоцитов, относительное (MON%) и абсолютное (MON#) содержание моноцитов, относительное (GRA%) и абсолютное (GRA#) содержание гранулоцитов), эритроцитарные (средний объем эритроцита в фемтолитрах (MCV), среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците в абсолютных единицах (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроцитарной массе (MCHC)) и тромбоцитарные (средний объем тромбоцитов (MPV), тромбокрит (PCT), относительная ширина распределения тромбоцитов по объему (PDW)) индексы определяли на автоматическом гематологическом анализаторе Horiba ABX Micros ES60 (Франция). Уровень общего билирубина и его фракций, концентрацию общего белка и альбумина, аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) оценивали на биохимическом анализаторе Clima MC-15 (Китай). Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стъюдента с помощью программы Statistica v.6.0. Результаты считали достоверными при p<0,05.
Результаты и обсуждение
В результате проведенных исследований установлено отсутствие достоверно значимых отклонений в показателях клинического анализа крови у пациенток контрольной и экспериментальной групп на I этапе исследования (до лечения) (табл. 1): различия по значениям количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, а также параметров лейкоцитарных, эритроцитарных, тромбоцитарных индексов в обеих группах больных раком яичников находились в диапазоне 3—7%, что свидетельствует об идентичных изменениях, происходящих в организме в условиях опухолевого процесса.
Таблица 1. Гематологические показатели у больных раком яичников на фоне полихимиотерапии и введения ремаксола (M±m)
| Показатель | Группа пациенток | |||
| 1-я — полихимиотерапия (n=30) | 2-я — полихимиотерапия + ремаксол (n=36) | |||
| I этап (до лечения) | II этап (٥-е сутки лечения) | I этап (до лечения) | II этап (٥-е сутки лечения) | |
| Лейкоциты, 109/л | 5,1±0,3 | 3,7±0,2* | 5,2±0,3 | 4,6±0,3 |
| LYM%, % | 37,1±5,5 | 40,3±5,8 | 38,0±4,6 | 39,0±6,2 |
| MON%, % | 8,72±1,51 | 3,52±0,34* | 8,45±1,15 | 6,85±0,94** |
| GRA%, % | 48,4±3,8 | 56,6±4,0 | 50,1±3,0 | 50,2±3,5 |
| LYM#, ١٠9/л | 1,84±0,15 | 1,28±0,13* | 1,99±0,16 | 1,34±0,10 |
| MON#, 109/л | 0,39±0,05 | 0,06±0,02* | 0,36±0,05 | 0,24±0,04** |
| GRA#, 109/л | 3,43±0,92 | 2,14±0,51 | 3,40±0,75 | 3,45±0,74 |
| Эритроциты, 1012/л | 3,7±0,2 | 3,4±0,1 | 3,7±0,1 | 3,7±0,2 |
| Гемоглобин, г/л | 116,8±8,2 | 109,6±7,6 | 118,9±7,4 | 112,8±7,0 |
| Гематокрит, л/л | 0,356±0,017 | 0,319±0,012 | 0,364±0,010 | 0,354±0,020 |
| MCV, фл | 94,5±2,15 | 97,0±2,05 | 94,0±2,55 | 91,1±0,94** |
| MCH, пг | 30,88±1,05 | 32,10±1,18 | 30,22±1,11 | 30,56±1,25 |
| MCHC, г/л | 343,2±2,38 | 347,6±2,24 | 344,1±2,85 | 341,0±1,12** |
| Тромбоциты,·١٠9/л | 236,6±9,33 | 180,2±8,68* | 230,5±8,89 | 224,0±7,54** |
| MPV, фл | 7,59±0,07 | 8,06±0,13* | 7,60±0,06 | 8,03±0,18 |
| PCT, ١٠–2/л | 0,187±0,07 | 0,148±0,01* | 0,184±0,10 | 0,150±0,02 |
| PDW, % | 13,47±0,61 | 13,83±0,33 | 13,58±0,52 | 14,08±0,34 |
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * — достоверность различий показателей по сравнению с таковыми у пациенток на I этапе исследования (до лечения) (p<0,05); ** — по сравнению с таковыми у пациенток, получавших только полихимиотерапию (p<0,05).
Оценка динамики гематологических показателей в процессе ПХТ позволила установить достоверное снижение количества лейкоцитов на 27,5% от I (до лечения) ко II этапу (5-е сутки лечения), тромбоцитов — на 23,9% (p<0,05). Использование препаратов платины оказало влияние на изменение лейкоцитарных и тромбоцитарных индексов: по сравнению с этими показателями до лечения у пациенток на 5-е сутки стационарного периода отмечалось достоверное снижение относительного и абсолютного содержания моноцитов на 59,8 и 84,7% соответственно, абсолютного содержания лимфоцитов — на 30,5%, тромбокрита — на 20,9% на фоне достоверного увеличения среднего объема тромбоцитов на 6,1% (p<0,05). Увеличение последнего показателя может быть связано с компенсаторной стимуляцией выброса тромбоцитарных форменных элементов из костного мозга с последующим нарастанием в крови незрелых, более объемных форм в условиях снижения количества тромбоцитов, индуцированного введением препаратов платины. В свою очередь дополнение ПХТ ремаксолом сопровождалось достоверным увеличением относительно контрольной группы пациенток количества тромбоцитов на 24,3% (p<0,05), относительного и абсолютного содержания моноцитов (в 2 и 4 раза соответственно;p<0,05), снижением средней концентрации гемоглобина в эритроцитарной массе и среднего объема эритроцита на 6,1% (p<0,05).
Оценка концентрации общего белка и альбумина, общего билирубина у больных раком яичников при поступлении в онкодиспансер (до лечения) позволила констатировать отсутствие достоверно значимых отклонений в значениях показателей в контрольной и экспериментальной группах пациенток (табл. 2). В процессе лечения на 5-е сутки наблюдения регистрировалось увеличение относительно контроля содержания общего белка на 2,4% в группе пациенток, получавших ремаксол в составе сопроводительной терапии, уровень альбумина вырос на 11,8%, однако различия были недостоверны. К достоверным различиям показателей привело определение общего билирубина, концентрация которого при введении ремаксола увеличилась по сравнению с контрольной группой на 26,3% (p<0,05).
Таблица 2. Концентрация общего белка, альбумина (в г/л) и общего билирубина (в мкмоль/л) в крови у больных раком яичников на фоне полихимиотерапии и введения ремаксола (M±m)
| Показатель | Норма | Группа пациенток | |||
| 1-я — полихимиотерапия (n=30) | 2-я — полихимиотерапия + ремаксол (n=36) | ||||
| I этап (до лечения) | II этап (٥-е сутки лечения) | I этап (до лечения) | II этап (٥-е сутки лечения) | ||
| Общий белок | 65,0—85,0 | 70,7±5,6 | 69,8±6,0 | 71,1±5,5 | 71,5±5,2 |
| Альбумин | 35,0—45,0 | 43,0±3,1 | 41,5±3,6 | 43,4±2,5 | 46,4±2,8 |
| Общий билирубин | 8,5—22,5 | 6,9±0,6 | 11,0±0,8* | 8,0±0,7 | 13,9±0,6* ** |
Определение ферментативной активности (табл. 3) у больных раком яичников контрольной группы позволило констатировать увеличение уровня ЩФ на 5-е сутки лечения относительно показателя при поступлении в стационар в 1,7 раза (p<0,05), АлАТ — в 3,1 раза (p<0,05), что превысило верхнюю границу нормы в 3 раза, АсАТ — в 1,6 и 1,5 раза соответственно (p<0,05). Включение в сопроводительную терапию ремаксола свидетельствовало о способности последнего приводить к нормализации ферментативной активности печени у больных раком яичников в условиях ПХТ: в отличие от контроля в экспериментальной группе пациенток на 5-е сутки лечения уровень ферментов практически не претерпевал существенных изменений по сравнению с этими параметрами до лечения и был достоверно ниже относительно показателей контрольной группы, в частности АлАТ на 72,2%, АсАТ на 40,9%, ЩФ на 48,0% (p<0,05).
Таблица 3. Показатели ферментативной активности (в ед/л) у больных раком яичников на фоне полихимиотерапии и введения ремаксола (M±m)
| Показатель | Группа пациенток | |||
| 1-я — полихимиотерапия (n=30) | 2-я — полихимиотерапия + ремаксол (n=36) | |||
| I этап (до лечения) | II этап (٥-е сутки лечения) | I этап (до лечения) | II этап (٥-е сутки лечения) | |
| АлАТ | 30,2±2,8 | 93,7±5,2* | 34,1±2,6 | 26,1±2,0** |
| АсАТ | 37,7±3,3 | 60,2±4,5* | 37,9±2,8 | 35,6±2,8** |
| ЩФ | 153,7±10,8 | 258,9±21,1* | 155,2±9,5 | 134,8±9,5** |
Полученные данные согласуются с результатами исследований, проведенных в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, которые свидетельствовали о клинической эффективности ремаксола в профилактике и терапии дисфункции печени в послеоперационном периоде у онкологических пациентов, оперированных по поводу злокачественных опухолей различного гистологического типа и локализации; в частности было констатировано, что применение сукцинатсодержащего препарата способствует нивелированию биохимических показателей печеночной дисфункции: уменьшению сывороточной активности лактатдегидрогеназы, АлАТ, АсАТ и ЩФ [17]; по данным ученых Саратовского медицинского университета, применение ремаксола как в адъювантном, так и в неоадъювантном режимах ПХТ сопровождается коррекцией уровня трансаминаз, снижением почти до исходных цифр ЩФ, положительной динамикой уровня билирубина [18]. Ученые солидарны во мнении, что гепатопротекторную активность ремаксола можно объяснить не только со стороны янтарной кислоты, но и с позиции активности входящих в рецептуру ремаксола компонентов: никотинамид активирует НАД-зависимые ферментные системы, благодаря чему происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения. Метионин под влиянием метионинаденозилтрансферазы превращается в S-аденозилметионин, активно включающийся в дальнейшем в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов; инозин увеличивает содержание общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых для ресинтеза не только макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот, что дополняется способностью инозина снижать активность ксантиноксидазы и приводить к уменьшению продукции высокоактивных форм и соединений кислорода [4, 17, 18]. В целом перечисленные взаимопотенцирующие эффекты составных компонентов ремаксола обеспечивают не только гепатопротекторную активность, но и мембраностабилизирующее, антиоксидантное и антигипоксантное действие.
Таким образом, включение ремаксола в сопроводительную терапию ПХТ рака яичников способствует нормализации клинико-биохимических параметров крови и повышению клинической эффективности лечения.
Выводы
1. Внутривенное капельное введение 400 мл ремаксола 1 раз в сутки в течение 5 дней больным раком яичников, получающим ПХТ, достоверно увеличивает количество тромбоцитов, относительное и абсолютное содержание моноцитов на фоне снижения средней концентрации гемоглобина в эритроцитарной массе и среднего объема эритроцита.
2. Сукцинатсодержащий препарат ремаксол препятствует развитию печеночного цитолиза, индуцированного применением препаратов платины, нивелируя биохимические показатели печеночной дисфункции и нормализуя активность АлАТ, АсАТ, ЩФ в крови больных раком яичников.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Н.В. Симонова, Д.А. Бондаренко
Сбор и обработка материала — Д.А. Бондаренко, Д.В. Смирнов
Статистическая обработка — Н.В. Симонова
Написание текста — Н.В. Симонова
Редактирование — Н.В. Симонова, В.А. Доровских
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.