Рак молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний в мире, в том числе и в Российской Федерации, где занимает первое ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин [1]. Однако благодаря развитию таргетного, химиотерапевтического, а также совершенствованию хирургических методов лечения и радиотерапии эффективность и результаты лечения больных РМЖ значительно улучшились [2, 3]. Доказано, что онкологические результаты органосохраняющего хирургического лечения с последующей дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) эквиваленты радикальной мастэктомии (РМЭ). Многочисленные рандомизированные исследования с длительным периодом наблюдения продемонстрировали улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с РМЭ у больных ранним РМЖ [4, 6—8]. Несмотря на широкое применение органосохраняющих операций (ОСО) у больных ранним РМЖ, их выполнение при местно-распространенном РМЖ IIB, IIIA, IIIC стадий в настоящее время остается дискутабельным [9—11].
Yixuan Sun и соавт. провели метаанализ, в результате которого была изучена безопасность ОСО у больных РМЖ IIB, IIIA, IIIC стадий после неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ). В исследование вошла 3531 больная местно-распространенным РМЖ, из них 1465 выполнены ОСО и 2066 — РМЭ. В результате исследования не отмечена статистически значимая разница в частоте развития локального рецидивирования (0,83%, 95% ДИ 0,60—1,15), в то время как 5-летняя безрецидивная и общая выживаемости оказались выше в группе больных, которым выполнены ОСО (2,35; 95% ДИ 1,84—3,01) (2,12; 95% ДИ 1,51—2,98) [12]. В то же время авторы ряда исследований продемонстрировали, что ОСО являются безопасными для больных IIB, IIIA, IIIC стадий после НАПХТ [13—17].
Таким образом, цель настоящего исследования — изучение возможности выполнения органосохраняющих операций у больных местно-распространенным раком молочной железы с учетом эффективности НАПХТ.
Материал и методы
В период с 2013 по 2020 г. было проведено проспективно-ретроспективное когортное нерандомизированное контролируемое клиническое исследование на базе отделения онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ.
Объектом исследования были 55 женщин, больных РМЖ стадии cT1-3N0-3M0, которым на первом этапе комплексного лечения проведена НАПХТ. Обследованы больные в возрасте от 24 до 79 лет. Средний возраст пациенток на момент хирургического лечения в двух группах составил 49,5±9,8 года. Менструальный статус был сохранен у 45,5%, состояния менопаузы достигли 55% больных.
Подробное распределение больных по клиническим стадиям представлено в табл. 1. Всем 55 больным РМЖ на первом этапе проведена НАПХ. Распределение больных по схемам лечения НАПХТ представлено в табл. 2.
Таблица 1. Распределение больных в зависимости от клинической стадии рака молочной железы (TNM, 8-е издание)
| Стадия | абс. | % |
| IIB: | ||
| cT2N1M0 | 31 | 56,4 |
| cT3N0M0 | 6 | 10,9 |
| IIIA: | ||
| cT1N2M0 | 2 | 3,6 |
| cT2N2M0 | 2 | 3,6 |
| cT3N1M0 | — | — |
| cT3N2M0 | 1 | 1,8 |
| IIIC: | ||
| cT1N3M0 | 2 | 3,6 |
| cT2N3M0 | 11 | 20,1 |
| cT3N3M0 | — | — |
| Всего | 55 | 100 |
Таблица 2. Распределение больных с учетом схем неоадъювантной лекарственной терапии РМЖ
| Схема неоадъювантной лекарственной терапии | Абс. | (%) |
| 4AC+4T (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла) | 22 | 40,2 |
| 4AC+4TH (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + трастузумаб 6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба 12 мес) | 6 | 10,9 |
| 4AC (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день1 раз в 3 нед, 4 цикла) | 3 | 5,4 |
| 4AC+12P (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла + паклитаксел 80 мг / м2 в / в еженедельно, 12 введений) | 12 | 21,8 |
| 4AC+12PH (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла +паклитаксел 80 мг / м2 в / в еженедельно, 12 введений + трастузумаб 2 мг / кг (нагрузочная доза 4 мг / кг) в / в еженедельно 12 введений, далее — по 6 мг / кг 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба 12 мес) | 3 | 5,4 |
| 6AC (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день1 раз в 3 нед, 6 циклов) | 2 | 3,6 |
| 4T+Карбоплатин (Доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед + карбоплатин AUC6 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла) | 1 | 1,8 |
| 6T+Карбоплатин+H (доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + карбоплатин AUC6 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб 6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов; общая длительность введения трастузумаба 12 мес) | 6 | 10,9 |
| Всего | 55 | 100 |
Средний размер опухолевого узла до НАПХТ, измеренный по максимальному диаметру, согласно данным ультразвукового исследования (УЗИ) и рентгеномаммографии, составил 28,3±8,1 мм. Средний размер опухолевого узла после НАПХТ, измеренный по максимальному диаметру, согласно данным УЗИ и рентгеномаммографии, был 13,9±9,4 мм.
Таким образом, наиболее распространенной схемой НАПХТ была 4AC+4T, которую получили 39% больных, а также схема 4AC+12P, которую использовали у 26% больных РМЖ (см. табл. 2).
Всем больным проведено ИГХ-исследование, по данным которого наиболее часто (40%) встречался люминальный тип B, her2/neu-негативный. На втором месте по частоте встречаемости были люминальный тип B, Her2/neu-позитивный (21,2%) и люминальный тип A (16,4%) (рисунок).
Распределение больных в зависимости от молекулярно-биологических подтипов первичной опухоли.
На втором этапе комплексного лечения РМЖ всем больным выполнено хирургическое лечение в объеме органосохраняющих операций: в 47,3% радикальные резекции в обычном варианте, а в 52,7% онкопластические резекции с использованием различных модификаций с последующей дистанционной лучевой терапией на область резецированной молочной железы и зон регионарного лимфоттока для всех больных, которым выполнены органосохраняющие операции и при наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Более подробное распределение больных по видам ОСО представлено в табл. 3.
Таблица 3. Распределение больных по видам органосохраняющих операций
| Органосохраняющая операция | Абс. | % |
| Радикальные резекции в обычном варианте | 26 | 47,3 |
| Методика онкопластических резекций: | ||
| Z-методика треугольника | 1 | 1,8 |
| модифицированная методика E. Hall-Findlay на верхнемедиальной гландулярной ножке | 9 | 16,4 |
| комбинированная гландулярная ножка (верхнемедиальная и нижняя) | 1 | 1,8 |
| комбинированный кожно-гландулярный лоскут | 0 | 0 |
| методика T-invers на нижней гландулярной ножке | 5 | 9,1 |
| методика T-invers на верхней гландулярной ножке | 2 | 3,6 |
| методика Round-block | 0 | 0 |
| методика Batwing | 4 | 7,3 |
| BSW-методика | 4 | 7,3 |
| торакодорсальный лоскут | 2 | 3,6 |
| торакоэпигастральный лоскут | 0 | 0 |
| методика M. Lejour | 1 | 1,8 |
| Всего | 55 | 100 |
Наиболее часто (90%) встречающимся гистологическим типом РМЖ был инвазивный рак без признаков специфичности. На второй позиции (4%) по частоте встречаемости был инвазивный дольковый рак. Более редкие гистологические типы РМЖ диагностировали в небольшом количестве.
Результаты и обсуждение
Кандидатами на выполнение радикальной мастэктомии были 55 пациенток до начала НАПХТ, у которых по данным клинико-инструментальных методов исследований размер первичной опухоли был более 2 см и морфологически верифицированы метастатически измененные регионарные лимфатические узлы (N1-3) (IIB, IIIA, IIIC стадии РМЖ). Однако на фоне проведенной предоперационной полихимиотерапии клинически (на основании результатов УЗИ и рентгеномаммографии) отмечена положительная динамика в виде частичной (32/58,2%) и полной (12/21,8%) резорбции опухолевого узла и пораженных регионарных лимфатических узлов, в связи с чем для данной группы больных стало возможным выполнение ОСО, в случае отсутствия ответа на НАПХТ (11/20%) пациенткам были произведены радикальные мастэктомии.
По данным планового морфологического исследования 0-я степень лечебного патоморфоза (отсутствие эффекта от НАПХТ) по классификации Г.А. Лавниковой выявлена у 4 (7,3%) больных, 1-я степень — у 7 (12,7%), 2-я — у 20 (36,4%), 3-я у 12 (21,8%) и 4-я степень (pCR) — у 12 (21,8%).
Оценка ширины краев резекции в данной группе больных проведена на основании результатов морфологического исследования (табл. 4).
Таблица 4. Распределение больных раком молочной железы в зависимости от ширины ближнего к опухоли края резекции при органосохраняющих операциях после НАПХТ
| Ширина края резекции, мм | Абс. | % |
| Менее 1 | 2 | 3,6 |
| 1 | 6 | 10,9 |
| 1—2 | 5 | 9,1 |
| 2—5 | 11 | 20 |
| 5—10 | 20 | 36,4 |
| Более 10 | 11 | 20 |
| Всего | 55 | 100 |
Как видно из табл. 4, в 2 случаях ширина ближнего к опухоли края резекции составила менее 1 мм, опухолевые клетки в исследуемых краях отсутствовали (R0). В 6 случаях ширина ближнего края резекции была равна 1 мм, в 4 случаях выполнена интраоперационно ререзекция ближнего к опухолевому узлу края резекции. При морфологическом исследовании операционного материала опухолевых клеток не обнаружено в исследуемых и досеченных краях резекции. Наиболее часто ближний к опухоли край резекции был шириной от 5 до 10 мм (см. табл. 4).
Опухолевые клетки были выявлены в 5 (1,5%, 5/330) краях резекции, у 3 (5,5%) больных при плановом морфологическом исследовании лечебный патоморфоз был слабовыраженный (2-я степень по классификации Г.А. Лавниковой во всех случаях). Таким образом, во всех случаях потребовалась реоперация: ререзекция позитивных краев выполнена в 2 случаях, мастэктомия — в 1, при гистологическом исследовании в досеченных краях и оставшейся части молочной железы опухолевых клеток не обнаружено (табл. 5).
Таблица 5. Показатели позитивных краев резекции при раке молочной железы стадии cT1-3N0-3M0 после НАПХТ
| Край резекции | Число случаев | Гистологическое заключение позитивного края |
| Верхний | 2 | IDC, ILC |
| Нижний | 1 | ILC, DCIS |
| Латеральный | 2 | IDC, ILC |
Примечание. IDC — инвазивный неспецифический рак молочной железы, ILC — инвазивный дольковый рак молочной железы, DCIS — карцинома in situ.
Всем больным проведена ДЛТ на область резецированной молочной железы и зон регионарного лимфооттока с разовой очаговой дозой 2—2,5 Гр в суммарной очаговой дозе 45—50 Гр. При выполнении ОСО к вышеперечисленному было добавлено облучение ложа удаленной опухоли (буст) в 20% случаев с разовой очаговой дозой 2,5 Гр в суммарной очаговой дозе 10 Гр.
В качестве критериев для оценки эффективности проведенного лечения у больных РМЖ были выбраны показатели 3-, 5-летней безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемости соответственно БРВ, БСВ и ОВ.
Средний период наблюдения больных в данной группе составил 41,51±19,7 мес (медиана наблюдения — 35,5 мес).
На основании клинико-инструментальных методов, гистологического и цитологического методов исследований диагностирован один случай локального рецидива при среднем периоде наблюдения 21,3±6,7 мес.
Проанализирована 3- и 5-летняя БРВ (Каплан—Мейер). Таким образом, 3-летняя кумулятивная БРВ составила 98,5%, 5-летняя кумулятивная БРВ — 98,5%.
При оценке БСВ установлено, что в 7 случаях выявлено прогрессирование заболевания в виде метастазирования в кости скелета (4 случая), легкие (1), головной мозг (1) и печень (1). Среди них было 3 больных со IIB-стадией РМЖ, 1 с IIIA, 3 с IIIC. Распределение больных по ИГХ-типу было следующим: тройной негативный тип 2 случая, люминальный тип — 2 случая, люминальный тип B/her2-позитивный 3.
Проанализирована 3- и 5-летняя БСВ по методу Каплана—Мейера. Таким образом, 3-летняя кумулятивная БСВ составила 85,1%, 5-летняя кумулятивная БСВ — 85,1%.
Проанализирована 3- и 5-летняя ОВ по методу Каплана—Мейера; 3-летняя кумулятивная ОВ составила 89,6%, 5-летняя кумулятивная ОВ —84,9%.
Результаты исследования продемонстрировали онкологическую безопасность ОСО у больных РМЖ IIB, IIIA, IIIC стадий после НАПХТ с последующей ДЛТ. Стандартный подход, подразумевающий отсутствие опухолевых клеток в краях резекции, продемонстрировал высокий процент 3- и 5-летней БРВ, частота развития рецидива в течение 7 лет наблюдения составила 1,8%. Полученные данные подтверждают результаты международных исследований.
J. Cho и соавт. [14] на основании проведенного исследования установили, что при достижении положительного ответа на НАПХТ у больных местно-распространенным РМЖ возможно выполнение ОСО. Стадия заболевания — один из первоначальных критериев отбора больных для проведения ОСО, при этом больные ранним РМЖ являются более подходящими кандидатами для органосохраняющего лечения [12]. Y. Sun и соавт. [12] на основании проведенного исследования установили, что больные местно-распространенным РМЖ, у которых достигнут выраженный ответ опухолевого узла на НАПХТ, являются кандидатами на ОСО, а также подтверждают онкологическую безопасность данного метода лечения. Xiaodong Zhou и соавт. [18] провели систематически обзор и метаанализ, посвященный оценке частоты локального рецидива при местно-распространенном РМЖ в сравнении с РМЭ. Таким образом, авторами установлено, что после НАПХТ ОСО не ухудшают безрецидивную и общую выживаемость у больных местно-распространенным РМЖ, что подтверждает онкологическую безопасность данной опции лечения [18].
Заключение
Установлено, что органосохраняющие операции после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы IIB, IIIA, IIIC стадий безопасны с онкологической точки зрения при достижении положительной динамики на фоне проведенного лечения с последующей дистанционной лучевой терапией на область резецированной молочной железы. Безрецидивная выживаемость в течение 3 лет составила 98,5%, в течение 5 лет — 98,5%, общая выживаемость — 89,6%, 5-летняя кумулятивная общая выживаемость — 84,9%. Таким образом, данный объем хирургического лечения может быть рекомендован для практического применения при комбинированном/комплексном лечении больных РМЖ.
Участие авторов:
Разработка концепции и дизайна исследования — А.Р. Босиева, А.Д. Зикиряходжаев, Э.К. Сарибекян, Н.Н. Волченко, В.В. Ефанов, Е.А. Рассказова
Статистическая обработка данных — А.Р. Босиева
Написание текста — А.Р. Босиева
Редактирование текста — А.Д. Зикиряходжаев, Э.К. Сарибекян, А.Р. Босиева, Н.Н. Волченко, В.В. Ефанов, Е.А. Рассказова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.