Введение

Применение филлеров на основе гиалуроновой кислоты (ГК) традиционно является одной из самых востребованных и популярных процедур в эстетической медицине как среди врачей, так и среди пациентов. По данным Международного общества эстетической пластической хирургии (International Society of Aesthetic Plastic Surgery — ISAPS), в 2019 г. проведено 4 315 859 процедур с использованием гиалуроновых филлеров (прирост на 15,7% по сравнению с 2018 г. и на 50,6% по сравнению с 2015 г.) [1].

Гиалуроновая кислота представляет собой несульфатированный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся дисахаридных единиц D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина. Этот природный полисахарид играет важную роль в поддержании стабильности структуры внеклеточного матрикса и регуляции межклеточной активности (адгезия и миграция клеток) путем взаимодействия с мембраносвязанными лигандами, гликанами и белками. Кроме того, ГК обладает большим гидродинамическим объемом, что напрямую влияет на гидратацию и физические свойства тканей [2].

Экзогенная ГК обладает высоким профилем биосовместимости, что обуславливает ее широкое использование в медицине. В различных модификациях ГК успешно применяется в офтальмологии, ортопедической хирургии и ревматологии, в терапии легочной патологии, в лечении ран, в качестве эффективной системы доставки лекарств и в тканевой инженерии [3, 4].

Современные технологии производства филлеров на основе ГК позволяют максимально приблизить их свойства к идеальным параметрам эффективности и предсказуемости поведения в тканях, обеспечения долговременного эстетического результата коррекции возрастных изменений и эстетических недостатков, что возможно благодаря безопасности, отсутствию миграции, аллергенности, иммуногенности и канцерогенности [5].

Однако, несмотря на стремительно развивающиеся технологии производства филлеров, на сегодняшний день среди них нет такого, который полностью удовлетворял бы всем требованиям. Осложнения применения филлеров редки, но продолжают наблюдаться, в связи с чем возникает необходимость детального изучения этиологии и патогенеза их возникновения [6—8]. Особый клинический интерес представляют отсроченные воспалительные реакции (ОВР) — в связи с непредсказуемостью их возникновения, склонностью к рецидивированию, сложностями дифференциальной диагностики, отсутствием четкого понимания патогенеза и частой рефрактерностью к различным видам терапии.

К ОВР относят воспалительные изменения, возникающие через 2—4 нед или позже после проведения инъекционной пластики. Клинически данный тип реакций может проявляться обесцвечиванием кожи, эритемой, локальным уплотнением тканей, формированием болезненных узелков и отеком [9]. Частота их возникновения, по данным разных авторов, различна и колеблется в пределах 0,3—4,25% [5, 6, 10, 11].

По результатам экспертного консенсуса [12] не подвергается сомнению роль инфекционного триггера для многих из описанных случаев ОВР, в связи с чем было принято решение отказаться от термина «гиперчувствительность» для более расширенного определения данной проблемы. Консенсус обозначил и другие потенциальные триггеры, в частности низкое качество филлеров и некорректные способы их введения, активный синусит, стоматологическое лечение.

В научной литературе описываются клинические случаи возникновения ОВР на фоне или вследствие гриппоподобных вирусных инфекций [5, 8, 13], что регулярно наблюдаем в клинической практике и мы [14]. Во время пандемии COVID-19 стали отмечаться случаи возникновения ОВР, локализующихся в областях введения филлеров ГК не только при развитии заболевания или после него, но также на фоне вакцинации [15—17]. В своей практике с начала пандемии мы неоднократно сталкивались с проявлением подобных отсроченных реакций. В качестве иллюстрации ОВР на филлеры ГК, возникшей на фоне заболевания COVID-19, приводим характерный клинический случай.

В отделение косметологии и дерматологии АО «Институт пластической хирургии и косметологии» обратилась пациентка 49 лет с жалобами на возникновение периодического воспаления и отека в местах локализации ранее введенного филлера на основе ГК.

Из анамнеза: на протяжении более 15 лет пациентке периодически проводилось введение различных видов гиалуроновых филлеров, в область носогубных складок более 15 лет назад был введен филлер на основе полиметилметакрилата. Никаких жалоб не отмечалось. В сентябре 2020 г. была проведена инъекционная коррекция носослезных борозд, объемная коррекция скул и подбородка. Пациентке был введен препарат, не зарегистрированный в РФ. В декабре 2020 г. на фоне заболевания COVID-19, подтвержденного положительным результатом ПЦР-теста, одновременно с окончанием продромального периода и возникновением клинически выраженной симптоматики (повышение температуры, слабость, миалгия, кашель, аносмия) развились выраженный отек и воспаление в областях введения филлера ГК. Отек носил мигрирующий характер: первоначально возникший в области скул при пробуждении утром, позже он перемещался в периорбитальную область. Через сутки отек усилился и распространился на область подбородка. Выраженность отека и воспаления также менялась с течением времени, усиливаясь в одной зоне, одновременно уменьшаясь в другой. Пациентка сообщила, что «никогда не знала, с каким лицом проснется на следующее утро». Отеки сопровождались эритемой, умеренной болезненностью и постепенно нарастающим уплотнением. При этом область введения полиметилметакрилата оставалась интактной. Данный процесс наблюдался в течение месяца с выраженной тенденцией к снижению его интенсивности на фоне лечения основного заболевания (COVID-19), включающего противовирусные препараты, антибиотики и дексаметазон. После отрицательных результатов ПЦР-теста пациентка обратилась к врачу-косметологу, проводившему процедуру, для устранения оставшегося слабовыраженного отека и уплотнений. По словам пациентки, ей проводилась неоднократная резорбция филлера гиалуронидазой (более 3 раз), однако без эффекта. Также при возникновении обострений воспалительного процесса пациентка самостоятельно эпизодически проводила себе в/м инъекции дексаметазона, на фоне которых отмечался выраженный регресс негативной симптоматики.

При обращении: в области носослезных борозд, скул, подбородка отмечаются отечность и эритема. При пальпации определяются плотные, четко отграниченные очаги, не спаянные с окружающими тканями, умеренно болезненные, без флюктуации (рис. 1). По данным УЗИ в проекции носослезных борозд, щечно-скуловых областей, подбородка определялись анэхогенные включения различного размера (до 11×5 мм) с УЗ-признаками, характерными для филлеров ГК. В области носогубных складок визуализировались включения препарата и фиброзные изменения тканей с УЗ-признаками, характерными для наполнителей на основе полиметилметакрилата. Отечно-воспалительные изменения в области локализации филлера ГК без признаков абсцедирования (рис. 2). Диагноз по МКБ-10: «T81.8. Другие осложнения процедур, не классифицированные в других рубриках». Клинический диагноз: ОВР на филлер ГК, спровоцированная COVID-19.

Рис. 1. Фотография на первичном приеме. Отмечаются отечность и эритема периорбитальной области.

Рис. 2. УЗ-картина включений препарата различного размера, характерная для филлеров ГК, без признаков абсцедирования.

Назначенное лечение включало: амоксициллин + клавулановая кислота 875/125 мг 2 раза в день в течение 10 дней, флуконазол 150 мг однократно, дексаметазон внутрь 9 мг/сут с постепенным снижением дозы. Поддерживающая дозировка дексаметазона при длительном применении (3 мес) составила 1,5 мг/сут. Физиотерапия: ультразвуковое воздействие с дексаметазоном, фармафорез с лонгидазой (10 процедур) — 2 курса с интервалом один месяц. Многократная ферментативная резорбция филлера ГК: гиалуронидазу в дозе 3000 МЕ в разведении в 2 мл физиологического раствора вводили раз в неделю до полного разрешения очагов уплотнения (всего 8 процедур). Введение проводили непосредственно в область очагов с последующим массажем в течение 2—3 мин. Топическая терапия включала мазь с такролимусом (нанесение дважды в день на область введения филлеров) в течение всего периода лечения.

На момент написания статьи у пациентки не отмечается негативной симптоматики, уплотнения не пальпируются (рис. 3). От повторного УЗИ для подтверждения полной резорбции включений филлера ГК и оценки состояния мягких тканей лица пациентка отказалась. Ей рекомендована поддерживающая наружная терапия такролимусом 3 раза в неделю. Она продолжает находиться под динамическим наблюдением.

Рис. 3. Фотография на контрольном осмотре после окончания курса терапии.

Обсуждение

Этиология, патогенез, провоцирующие факторы возникновения ОВР на филлеры ГК на сегодняшний день остаются до конца не изученными. Все больше исследователей отмечают возможную триггерную роль таких факторов, как инфекции, травматизация, вакцинация, антитела к ГК или к биологическим примесям в составе филлеров, иммунные реакции на продукты деградации филлера, реакция на сшивающий агент, особенности техники инъекции (многократное введение в одну и ту же область, большой объем филлера, внутримышечное введение), а также низкое качество препаратов [7, 13, 18, 19].

Помимо структурообразующих функций ГК выполняет важные иммунные функции, действуя как главный лиганд CD44, связывание которого с ГК приводит к активации и мобилизации лимфоцитов [20]. Отмечено, что активность ГК зависит от молекулярной массы полимера и степени его сшивки. Высокомолекулярная ГК проявляет противовоспалительную и иммуносупрессивную активность, стимулирует процессы репарации тканей, подавляет ангиогенез и поддерживает стабильность сосудистой сети [21—23]. Напротив, низкомолекулярные фрагменты ГК (нГК), олигосахариды с молекулярной массой менее 200—500 кДа способны вызывать воспалительный процесс, а также стимулировать ангиогенез посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, такими как CD44 и рецептор подвижности, опосредованной гиалуроновой кислотой (RHAMM). При этом происходит мобилизация стромальных клеток и стимуляция пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [24, 25]. Также нГК активирует макрофаги и дендритные клетки, способствует костимуляторной сигнализации Т-клеток через рецепторы CD44, влияя, в свою очередь, на продукцию или деградацию ГК с участием соответственно гиалуронатсинтетаз или гиалуронидаз [26].

В недавнем исследовании показано, что препараты на основе ГК в зависимости от их структуры и модификации могут оказывать различное влияние на пролиферацию и миграцию фибробластов и эндотелиальных клеток [27].

После введения филлеров через некоторое время начинается деградация введенного материала, таким образом в тканях появляются фрагменты нГК, причем скорость их появления и количество могут зависеть от степени стабилизации ГК [5, 20, 28]. Предполагается, что системные воспалительные реакции ускоряют деградацию филлеров ГК из-за мощной продукции активных форм кислорода, влияющих на передачу сигналов CD44/ГК и приводящих к ОВР [5]. Допускается, что подобный процесс может быть одной из причин ОВР, наблюдаемых на фоне COVID-19 [15]. Роль вирусных инфекций в ОВР наглядно продемонстрирована в масштабном обзоре за 2015 г. При изучении 4702 медицинских карт отмечено возникновение ОВР у 39% пациентов на фоне или после перенесенного гриппоподобного заболевания [5]. В другом обзоре с описанием 14 пациентов также отмечено возникновение ОВР через несколько дней после начала гриппоподобного заболевания [13].

Помимо того, что вирусная инфекция активирует T-лимфоциты через CD44 [13], она может приводить к развитию аутоиммунных реакций и снижению иммунологической толерантности у генетически предрасположенных лиц [29], что служит одной из причин возникновения ОВР после введения филлеров. Новейшее исследование, посвященное выявлению генетической предрасположенности к ОВР, показало, что некоторые подтипы лейкоцитарных антигенов человека способны предрасполагать к иммунным побочным реакциям на филлеры. Исследователями обнаружено четырехкратное увеличение вероятности иммуноопосредованных нежелательных явлений у субъектов, имеющих B*08 или DRB*03 подтип человеческого лейкоцитарного антигена [30].

Обсуждается множество механизмов, объясняющих нарушение толерантности к собственным тканям вследствие вирусных инфекций [31]. Традиционно считалось, что вирусы несут структурно схожие антигены с аутоантигенами, которые активируют B-клетки и T-клетки и приводят к перекрестной реактивности в отношении как самого патогена, так и собственных клеток (этот процесс известен как молекулярная мимикрия). Другой предполагаемый механизм — т.н. активация стороннего наблюдателя, при которой неспецифический и чрезмерно реактивный противовирусный иммунный ответ создает локализованную провоспалительную среду с высвобождением аутоантигенов из поврежденной ткани. Эти аутоантигены впоследствии захватываются и представляются антигенпрезентирующими клетками, чтобы стимулировать ранее нечувствительные, но аутореактивные T-клетки, локализованные поблизости, производя, таким образом, активизацию аутоиммунитета. Родственный механизм, называемый «распространение эпитопа», предполагает, что вирусная инфекция запускает высвобождение большего количества аутоантигенов и активацию de novo аутореактивных клеток, которые могут распространяться и на дополнительные аутоэпитопы. Также вирусы могут влиять на устойчивость аутореактивных эффекторных клеток к апоптозу.

В настоящее время активно изучается вопрос взаимосвязи между COVID-19 и аутоиммунными заболеваниями. Имеющиеся данные свидетельствуют о некотором сходстве иммунного ответа при системных аутоиммунных заболеваниях и новой коронавирусной инфекции. Один из механизмов повреждения органов при COVID-19, по-видимому, является иммуноопосредованным, подобно аутоиммунным заболеваниям. Вирус SARS-CoV-2 способен приводить к нарушению аутотолерантности антигенов организма-хозяина за счет молекулярной мимикрии. Действительно, при COVID-19 периодически наблюдается формирование аутоантител с развитием органоспецифических или системных нарушений аутоиммунитета [32].

Коронавирус SARS-CoV-2 осуществляет внутриклеточную инвазию путем специфического связывания с ангиотензинпревращающим ферментом 2-го типа (АПФ2), экспрессируемым во всех тканях организма [33]. Высокий уровень экспрессии АПФ2 отмечается в легких и эндотелиальной оболочке сосудов, что подвергает их особенно высокому риску повреждения [34]. Интересно, что, независимо от пола и возраста, кожа и жировая ткань имеют умеренно высокий уровень экспрессии АПФ2 по сравнению с некоторыми другими органами и тканями [33]. В экспериментальном исследовании показано, что фибробласты дермы экспрессируют АПФ2, что, возможно, приводит к локальному повышению концентрации этого фермента в коже при очаговом фибротическом процессе [35].

Возможное объяснение возникновения ОВР на филлеры ГК при COVID-19 было предложено G. Munavalli и соавт. [16]. По мнению исследователей, в основе данного патологического процесса, предположительно, лежит отсутствие эффективного фагоцитоза введенного наполнителя ГК в сочетании с образованием биопленок и прямой активацией Т-клеток, характерной для биоимплантатов. Вследствие этого возникает фиброз и происходит формирование гранулем, что обуславливает присутствие в очаге Th1/CD8⁺ Т-клеток. Кроме того, в коже и жировой ткани присутствует достаточная концентрация АПФ2 для поддержания иммунного гомеостаза за счет обеспечения баланса уровня провоспалительного ангиотензина II и противовоспалительного ангиотензина-(1—7), образующегося из ангиотензина II под действием АПФ2. С точки зрения фармакологии сам АПФ2 обеспечивает антиоксидантное, антипролиферативное и антифибротическое действие.

Поскольку АПФ2 оказался лигандом для шиповидного белка SARS-CoV-2, при развитии коронавирусной инфекции происходит связывание фермента вирусными частицами, следствием чего становится повышение его уровня в тканях и нарушение баланса противовоспалительных и провоспалительных ангиотензинов в сторону последних. Что, в свою очередь, приводит к развитию каскада воспалительных реакций. Вторичным фактором является повреждение микрососудов кожи, опосредованное активацией системы комплемента. Так как продукты деградации филлера ГК стимулируют ангиогенез и могут поддерживать процесс неоваскуляризации, существует вероятность того, что более высокая (по сравнению с исходным уровнем) концентрация АПФ2, продуцируемого в том числе эндотелием сосудов, формируется в областях введения филлера ГК, создавая основу для возникновения ОВР именно в данной локации на фоне или после активной фазы COVID-19, а также после вакцинации.

Недавно была опубликована статья, где сообщается о серии случаев возникновения ОВР в области введения филлеров ГК после введения вакцин от COVID-19 [17]. У пациентов отмечалось возникновение выраженного отека в местах введения филлера через 24—48 ч после вакцинации. Авторы сообщили о быстром купировании негативной симптоматики с помощью приема лизиноприла (ингибитора АПФ). Данный метод лечения ОВР с учетом сроков и результатов представленной терапии, на наш взгляд, представляет особый интерес. В настоящее время стало изучаться положительное влияние приема ингибиторов АПФ на процесс заживления ран, при лечении гипертрофических и келоидных рубцов, склеродермии, дистрофического буллезного эпидермолиза, плоскоклеточного рака, меланомы и псориаза [36, 37]. Несмотря на многообещающие результаты, авторы признали, что необходимы дальнейшие исследования в этом направлении при терапии ОВР и дерматологических заболеваний.

В качестве метода терапии ОВР на филлеры ГК рассматривается прием пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) в различной дозировке [5, 6, 8, 38]. Основываясь на нашем опыте, дозу и длительность приема ГКС следует подбирать индивидуально. Перед назначением ГКС рекомендуется провести УЗИ кожи и мягких тканей лица, чтобы исключить формирующийся абсцесс. При подозрении на развитие гнойной инфекции следует предварительно назначить системную терапию антибиотиками широкого спектра действия [12, 38]. Некоторые авторы рекомендуют проводить ферментную резорбцию филлера даже после стихания негативной симптоматики в целях профилактики рецидивирования ОВР [8]. В случае возникновения гранулем, слабо реагирующих на гиалуронидазу, возможно внутриочаговое введение стероидов отдельно или в комбинации с 5-фторурацилом [5].

В связи с необходимостью массовой вакцинации против COVID-19 и задокументированными случаями возникновения ОВР на филлеры ГК, с ней связанными, возникает вопрос о том, через какое время после введения вакцины допускается имплантация филлеров. На основании новейших данных рекомендуется проводить процедуру инъекционной пластики не ранее трех недель после второго этапа вакцинации, так как для достижения пикового иммунного ответа может потребоваться 21 день [39, 40].

Заключение

В связи с продолжающейся пандемией новой коронавирусной инфекции с большой долей вероятности мы продолжим наблюдать случаи возникновения ОВР в области введения филлеров в ответ на COVID-19 и вакцинацию. Однако на сегодняшний день нет никаких доказательств того, что существует повышенный риск возникновения ОВР при COVID-19 по сравнению с другими гриппоподобными заболеваниями [15].

Опасения по поводу вакцинации также считаются неоправданными. По данным глобальных рекомендаций Международного общества дерматологической хирургии (International Society for Dermatology Surgery — ISDS), вакцинация против коронавирусной инфекции не увеличивает риска возникновения ОВР в сравнении с другими вакцинами или гриппоподобными заболеваниями [19]. Наш клинический опыт также подтверждает данную информацию. С самого начала пандемии и по сегодняшний день мы не отмечаем увеличения частоты возникновения ОВР, связанных с COVID-19, по сравнению с другими триггерами. В том числе мы не отмечаем отличий клинических и УЗ-признаков, а также динамики протекания ОВР на филлеры ГК на фоне заболевания COVID-19 по сравнению с другими клиническими ситуациями. Тем не менее, поскольку пандемия продолжается, практикующие врачи должны быть готовы к возникновению подобных ОВР на фоне новой коронавирусной инфекции. Также следует предупреждать пациентов об их возможном развитии.

Безусловно, необходимо проведение дальнейших наблюдений в этой области, а также изучение методов эффективной терапии и профилактики ОВР на филлеры ГК на фоне COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.