Синдром Прадера—Вилли (СПВ) — мультисистемное генетическое заболевание, возникающее в результате недостаточной экспрессии отцовских импринтинговых генов 15-й хромосомы (локусы 11—13) [1]. Частота встречаемости синдрома — 1:15 000—1:25 000 новорожденных [2—4]. СПВ характеризуется неонатальной мышечной гипотонией, недостаточной прибавкой массы тела на первом году жизни, а в дальнейшем — развитием гиперфагии и прогрессирующего ожирения (вплоть до морбидного), замедлением темпов роста, задержкой психомоторного развития, гипогонадизмом [5]. Для пациентов с СПВ характерны специфические фенотипические особенности: узкая височная часть черепа, долихоцефалия, акромикрия (маленькие размеры кистей, ступней). Отмечается также снижение мышечной массы, энергетического обмена, минеральной плотности костной ткани. Расстройства дыхания, включая апноэ сна, гиповентиляцияю, респираторные инфекционные заболевания, встречаются не менее чем в 50% случаев и являются главной причиной летального исхода СПВ [6—8]. Многие дети с этим заболеванием отличаются особенностями поведения (обсессивно-компульсивные расстройства, перепады настроения, упрямство), последствия которых проявляются в подростковом и взрослом возрасте, сказываясь прежде всего на качестве жизни пациентов.

Задержка роста является одним из главных признаков СПВ, включенных в перечень клинических критериев синдрома, описанного еще в 1956 г. Нарушение роста отмечается в 60—90% случаев СПВ [9, 10]. При рождении показатели роста у пациентов соответствуют норме или несколько ниже средних значений (–0,23 SDS у мальчиков и –0,53 SDS у девочек) [11, 12]. В дальнейшем может отмечаться снижение темпов роста, которое особенно заметно в препубертатном и пубертатном периоде за счет низкого ростового скачка.

Хотя у части больных с СПВ в детском возрасте может отмечаться ускорение темпов роста и нормальные ростовые показатели (в основном в связи с преждевременным адренархе), прогноз конечного роста остается неблагоприятным из-за ускоренного закрытия зон роста. Средний конечный рост взрослых пациентов с СПВ ниже среднепопуляционного на 2 SD [9, 11, 12] и составляет 159,0±5,3 см для мужчин и 148±5,5 см для женщин [13]. Перцентильные кривые роста здоровых и больных СПВ мальчиков и девочек представлены на рис. 1 и 2.

ГР синтезируется в передней доле гипофиза и, поступая через кровяное русло в печень, стимулирует образование инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), который и индуцирует рост тканей, включая кости и мышцы. При истинном дефиците ГР уровень ИФР-1 бывает очень низким, что ассоциируется со снижением линейного роста. В настоящее время имеются многочисленные данные, указывающие на сниженную секрецию ГР у пациентов с СПВ. По меньшей мере в 15 исследованиях, включавших почти 300 детей с этой патологией, наблюдали сниженную базальную секрецию ГР, ее слабую максимальную реакцию на провокационную пробу и низкую концентрацию ИФР-1 в сыворотке [10, 15, 19—23]. Степень недостаточности ГР колеблется от слабой до тяжелой [10], и у этих пациентов выявляются характерные для дефицита ГР признаки: ожирение, избыточное отложение жира на животе, нарушение состава тела с уменьшением мышечной массы и минеральной плотности костной ткани.

У части пациентов отмечается отставание костного возраста [11].

Дефицит ГР, возможно, является одним из компонентов гипоталамического синдрома при СПВ, и патофизиология этого процесса мало изучена. Различные признаки СПВ (неонатальная гипотония, отсутствие насыщения, расстройства терморегуляции, болевой чувствительности, дневная сонливость и апноэ во время сна, центральный гипогонадизм) тоже объясняют наличием гипоталамического синдрома [24].

В пользу истинного дефицита ГР при СПВ свидетельствуют следующие аргументы: задержка роста у 60—90% пациентов [9, 10], низкий уровень ГР при проведении стимуляционных тестов (58—100%) [10, 25, 26], низкий уровень ИФР-1 и ИФРСБ-3 (почти в 100%) [18, 27], тогда как при «простом ожирении» эти показатели находятся в пределах нормы или повышены [17], гипоплазия гипофиза, обнаруживаемая при МРТ головного мозга (50—60%) [28, 29], наличие гипоталамического синдрома [24].

Другой важный антропометрический критерий синдрома — акромикрия. Кисти и стопы растут медленно, и их размеры к 10 годам жизни обычно находятся ниже 5-й перцентили [5, 9]. Средняя величина стоп у мужчин составляет 22,3 см, у женщин — 20,3 см [9, 30, 31]. Этот признак является весьма важным в симптомокомплексе синдрома.

До 30% детей с СПВ рождаются маловесными [30]. Масса тела новорожденных соответствует –0,87 SDS у мальчиков и –1,17 SDS у девочек [11, 12]. Ожирение, особенно тяжелой степени, начинает развиваться позднее — на 2—4-м году жизни и в отсутствии превентивных мер способствует ранней смертности от осложнений, в основном от сердечно-легочной недостаточности. У ¹/₃ пациентов с СПВ отмечается превышение идеальных весовых параметров более чем на 200% [32]. Перцентильные кривые массы тела здоровых и больных СПВ мальчиков и девочек [9] представлены на рис. 3 и 4.

Композиционный состав тела у пациентов с СПВ отличается от такового при обычном ожирении (повышенное содержание жировой и сниженное содержание тощей массы), даже у детей до 4 лет с нормальной массой тела [33, 34]. Считается, что тощая масса снижена за счет мышечного компонента, чем может объясняться гипотония и сниженный расход энергии у таких пациентов (22,4±3,4 ккал/м²/ч по сравнению с 43,6±3,2 ккал/м²/ч) [10]. Низкая тощая масса тела характерна также для пациентов с дефицитом ГР [35, 36].

Лечение пациентов с СПВ должно быть комплексным и включать обеспечение адекватного питания с контролем пищевого поведения, дозированные физические нагрузки, симптоматическую терапию. Получение рекомбинантного гормона роста (р-ГР) произвело настоящую революцию в лечении детей с различными формами низкорослости, и в 2000 г. FDA одобрила его применение при лечении детей с СПВ.

Первоначальные исследования были сфокусированы на ростовом эффекте р-ГР и свидетельствовали о значительном повышении скорости роста на фоне терапии [37, 38]. Однако они не были контролируемыми и включали незначительное число больных. В дальнейшем стабильный ростовой эффект и улучшение прогнозируемого конечного роста на фоне длительного применения р-ГР (2—5 лет) отмечались у большинства пациентов [36, 39, 40].

Согласно результатам международного исследования роста (KIGS) [41], опубликованного в 2007 г., в течение первого года терапии у 652 детей с СПВ (368 мальчиков, 284 девочек; медиана возраста начала лечения 5,5 года) скорость роста увеличилась с 5,1 (–1,4 SDS) до 10,4 см/год (+4,0 SDS), а показатели роста возросли с –2,2 до –1,2 SDS. Спустя 8,4 года терапии р-ГР у 33 пациентов из этой группы (21 мальчик и 12 девочек) конечный рост составил –1 SDS. В этой большой мультинациональной когорте было отмечено положительное влияние р-ГР и на весовые параметры: SDS ИМТ в течение первого года терапии снизился с +1,7 до +1,3 и к пубертатному возрасту составил +1,3 [41]. В этом же году исследователи из США [42] представили результаты длительного лечения р-ГР (7,9 года) 21 пациента с СПВ (13 мальчиков, 8 девочек), конечный рост которых составил –0,3 SDS. Ряд работ свидетельствует и о положительном влиянии р-ГР на параметры акромикрии, вплоть до нормализации размеров кистей и стоп [43—46].

В контролируемом рандомизированном 5-летнем исследовании у маленьких пациентов с СПВ (возраст от 3 до 7 лет) A. Lindgren и соавт. [39] доказали положительное влияние р-ГР на массо-ростовые параметры и композиционный состав тела. Рентгеновская денситометрия на фоне терапии р-ГР в ряде работ [44, 47—49] выявила уменьшение жировой массы и увеличение мышечного компонента тощей массы. Положительное влияние на композицию тела отмечалось и при применении р-ГР у детей с СПВ до 2 лет жизни [50—52].

Терапия р-ГР детей с СПВ до 1 года (6—12 мес) оказывает положительное влияние не только на антропометрические параметры и на композиционный состав тела, но и на моторное развитие, благодаря улучшению мышечной функции [53, 54]. У детей раннего возраста нормализация композиционного состава тела, улучшение функции мышечной системы на фоне терапии р-ГР приводит к положительной динамике моторного развития [50, 51]. Параллельно с улучшением композиционного состава тела у 54 детей с СПВ отмечено и положительное влияние р-ГР на энергетический обмен [36]. Значительное повышение основного обмена (непрямая калориметрия) отмечалось и другими авторами [51, 55]. Имеются работы, указывающие на повышение физической силы и ловкости детей с СПВ на фоне терапии р-ГР [44, 50, 56]. Через 12 мес терапии р-ГР регистрировалось увеличение скорости бега, длины прыжков, количества приседаний. Положительные эффекты сохранялись и через 48 мес после отмены р-ГР [36]. При долговременном лечении р-ГР у детей с СПВ отмечалось также увеличение мышечной массы и ее функциональной активности [57].

У больных с СПВ снижена жизненная емкость легких [44]. Это может быть обусловлено мышечной гипотонией либо нарушением центральной регуляции. К настоящему времени опубликовано несколько исследований, в которых на фоне терапии р-ГР наблюдалось значительное улучшение дыхательной функции за счет увеличения силы инспираторных и экспираторных мышц [44]. A. Carrel и соавт. [36, 44] отметили значительное улучшение дыхательной функции у 20 детей с СПВ через 1 год терапии р-ГР, достигнутый эффект сохранялся спустя 24 мес после прекращения лечения.

После 6—9-месячной терапии р-ГР у 9 детей с СПВ отмечалось значительное улучшение минутной вентиляции легких, окклюзионного давления в дыхательных путях, чувствительности к СО2 [46].

В рандомизированном перекрестном исследовании выявлено увеличение максимальной объемной скорости выдоха, скорости форсированного выдоха, жизненной емкости легких и снижение количества и продолжительности эпизодов апноэ после 6-месячной терапии р-ГР [55].

Родители и опекуны детей с СПВ нередко указывают на улучшение поведения на фоне терапии р-ГР. U. Eiholzer и соавт. [56] сообщили о повышении концентрации внимания и активности на фоне терапии р-ГР. Однако результаты контролируемого исследования 27 детей с СПВ не подтвердили положительного влияния р-ГР на поведение.

В настоящее время при лечении пациентов с СПВ рекомендуют использовать те же дозы р-ГР, что и при лечении детей с СТГ-дефицитом ГР. Они составляют 1 мг/м², или 0,035 мг/кг/сут, но не более 2,7 мг/сут [58, 59]. При ожирении у пациентов с СПВ рекомендуется рассчитывать дозу р-ГР на площадь поверхности тела, чтобы снизить риск возникновения побочных эффектов терапии [60].

В контролируемом рандомизированном исследовании A. Carrel и соавт. [36] разделили пациентов на три группы, в зависимости от назначенной и получаемой в течение 2 лет дозы р-ГР: 0,3, 1 или 1,5 мг/м²/сут соответственно. Улучшение композиционного состава тела и энергетического обмена отмечалось на фоне терапии р-ГР в дозе 1 и 1,5 мг/м²/сут и отсутствовало у пациентов при использовании меньшей дозы. Считается, что для улучшения композиционного состава тела и энергетического обмена требуется доза не менее 1,0 мг/м²/сут [59].

До настоящего времени нет согласованного мнения о возрасте начала терапии р-ГР. Клинический опыт многих специалистов свидетельствует об эффективности терапии детей с СПВ, начиная с 2—3 мес жизни [1]. В ходе исследований не было выявлено осложнений терапии р-ГР, и многие эксперты рекомендуют начинать лечение р-ГР до развития ожирения, которое обычно появляется ко 2-му году жизни [61].

Показаниями для прекращения терапии р-ГР у пациентов с СПВ являются: неконтролируемое прогрессирующее ожирение; ухудшение функции дыхания во сне, несмотря на нормальные значения ИФР-1, адено- и тонзиллэктомию; достижение конечного роста (с последующим решением вопроса о заместительной терапии р-ГР в метаболических дозах); отсутствие эффекта (прирост скорости роста менее чем на 50% или менее 2 см/год на первом году лечения) [58, 60, 62].

При назначении р-ГР необходимо помнить о возможных рисках терапии.

У 50—100% детей с СПВ часто встречается остановка дыхания во сне как центрального, так и обструктивного генеза [6, 7]. Выраженное ожирение или присоединение интеркуррентных воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей могут усугубить обструктивное апноэ и даже привести к внезапной смерти [63]. С октября 2002 г. было опубликовано несколько сообщений о внезапной смерти детей с СПВ (как на фоне терапии р-ГР, так и без нее); большинство этих случаев было связано с возникновением апноэ сна, осложненным течением инфекционного поражения верхних дыхательных путей, гипертрофией аденоидов и/или небных миндалин, гиповентиляцией и аспирацией. Анализ 64 смертельных случаев детей с СПВ в возрасте от 0 до 19 лет (42 мальчика, 22 девочки), 28 из которых получали терапию р-ГР, показал, что причиной смертности в большинстве случаев (61%) явилось расстройство дыхания (дыхательная недостаточность, инфекционные поражения). У 75% пациентов, получавших терапию р-ГР, смерть наступала в первые 9 мес терапии (в среднем в первые 3 мес) [8]. Возможно, одной из причин расстройств дыхания в начале терапии р-ГР является разрастание лимфатической ткани носоглоточной области (за счет высокого уровня ИФР-1), приводящее к ухудшению обструктивного апноэ сна [1, 64].

Учитывая это, многие эксперты рекомендуют начинать терапию р-ГР при СПВ с меньших доз (0,25—0,3 мг/м²/сут, или 0,009—0,12 мг/кг/сут), с повышением доз в течение первых недель и месяцев до достижения стандартной заместительной дозы —около 1 мг/м²/сут, или 0,035 мг/кг/сут. При этом необходимо избегать высокого уровня ИФР-1 [65]. Рекомендуется оценивать наличие и тяжесть обструктивного апноэ сна («золотой стандарт» — полисомнография), а также состояние ЛОР-органов как до, так и во время терапии р-ГР (особенно в первые 3—6 мес) [59].

У детей с СПВ в 30—80% случаев встречается сколиоз, который, скорее всего, обусловлен мышечной гипотонией и ожирением. Резкое ускорение темпов линейного роста, ожидаемое при терапии р-ГР, могло бы неблагоприятно сказаться на состоянии опорно-двигательной системы. Однако терапия р-ГР не оказывает влияния на развитие сколиоза [66], и сколиоз при СПВ не считают противопоказанием к применению р-ГР [61]. Тем не менее целесообразно контролировать состояние опорно-двигательной системы на фоне терапии р-ГР.

Известно, что терапия р-ГР способствует повышению базального уровня инсулина, развитию инсулинорезистентности и, таким образом, повышает и без того не низкий риск сахарного диабета у пациентов с СПВ [67, 68]. В связи с этим рекомендуется систематическое исследование параметров углеводного обмена (контроль гликемии, стандартный глюкозотолерантный тест) как перед началом терапии, так и на фоне лечения р-ГР у пациентов с СПВ [61].

Противопоказаниями для назначения терапии р-ГР у пациентов с СПВ являются: выраженное ожирение (превышение идеальной массы тела на 200% и более или ИМТ более 95-го перцентиля) в сочетании с осложнениями (апноэ сна, неалкогольная жировая болезнь печени, нарушение углеводного обмена), а также выраженное расстройство дыхания, апноэ тяжелой степени.

Таким образом, применение р-ГР при СПВ (особенно в раннем возрасте) приводит к улучшению антропометрических параметров и композиционного состава тела, повышению физической силы и активности, что может предотвратить развитие ожирения (при условии соблюдения диеты) и улучшить респираторную функцию, минимизируя риск смерти больных и повышая качество их жизни.