Вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальных проблем современной медицинской науки и практики. Частота бесплодного брака в России составляет 15—17% при том, что показатель, равный 15%, является критическим, и проблема бесплодия приобретает государственное значение. Наряду с проблемой бесплодия в последние годы отмечается неуклонный рост ожирения. По предварительным данным, в России не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% — ожирение. Эти данные в совокупности с данными других стран позволяют говорить о существовании глобальной «эпидемии» ожирения [8].

При ожирении в 2—5 раз чаще возникают различные формы нарушений менструального цикла, такие как олигоменорея и аменорея, повышается частота маточных кровотечений и патологии эндометрия. Ожирение, особенно андроидного типа, является одним из главных факторов риска развития яичниковой гиперандрогении, при этом более чем у ¹/₃ женщин может формироваться синдром поликистозных яичников (СПКЯ). При ожирении примерно в 3 раза чаще отмечается ановуляторное бесплодие. Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела. Также значительно снижается эффективность различных видов терапии, направленной на восстановление фертильности. В случае же наступления беременности при ожирении значительно возрастает риск ранних потерь беременности, частота которых достигает 40—50%.

В основе развития метаболических и гормональных нарушений при ожирении лежит инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность выявляется у 88% больных с андроидным типом ожирения и у 32% больных при гиноидном типе ожирения (в основном, III—IV степени) [2]. Развитие инсулинорезистентности генетически детерминировано [4]. Пострецепторные дефекты передачи сигнала инсулина (нарушение аутофосфорилирования β-субъединицы инсулинового рецептора и снижение активности тирозинкиназы, усиление фосфорилирования серина в субстрате инсулинового рецептора-1 (IRS-1), уменьшение активности фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) снижают чувствительность тканей к инсулину и инсулинзависимую утилизацию глюкозы тканями, что может привести к нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету (СД) 2-го типа (СД2) [6]. Для поддержания концентрации глюкозы на нормальном уровне компенсаторно развивается гиперинсулинемия. Инсулин совместно с инсулиноподобными факторами роста -1, 2 (ИФР 1,2) приводят к повышению концентрации ЛГ и усиливают ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками. Кроме того, они независимо от ЛГ напрямую стимулируют выработку андрогенов текаклетками. Гиперинсулинемия вызывает преждевременную чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая лютеинизацию мелких фолликулов. Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии. Инсулин также способен подавлять продукцию сексстероидсвязывающих глобулинов, что приводит к повышению концентрации свободных андрогенов. В конечном итоге развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией, формируются поликистозные яичники, что и становится основной причиной бесплодия [4].

Обязательным этапом в терапии бесплодия у пациенток с ожирением и хронической ановуляцией является снижение массы тела. В некоторых странах, например в Великобритании и Новой Зеландии, многие страховые компании даже отказываются оплачивать попытки ЭКО женщинам с ожирением до тех пор, пока они не нормализуют массу тела [17].

Результаты влияния снижения массы тела на репродуктивную функцию обнадеживающие. Своевременная коррекция массы тела часто приводит к нормализации цикла, а у многих больных без применения какой-либо дополнительной терапии и к восстановлению фертильности [8]. Для восстановления цикличности менструальной функции нередко бывает достаточно снижения массы тела на 10—15%. По данным M. Hollmann [22], на фоне снижения массы тела без назначения какой-либо другой терапии у 80% женщин восстанавливается менструальная функция, у 29% из них наступает беременность без стимуляции овуляции. R. Pasquali и соавт. [35] оценивали эффекты снижения массы тела у 20 женщин с ожирением, гиперандрогенией и олиго-ановуляцией. До назначения диеты средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 32 кг/м², наблюдалась аменорея >3 мес и повышенная концентрация андростендиона, тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата. Женщинам была назначена гипокалорийная диета от 1000 до 1500 калорий в день. Средняя потеря массы тела составила 9,7 кг. При этом наблюдалось значительное снижение ЛГ, уровня инсулина натощак и тестостерона. После снижения массы тела большинство циклов стали овуляторными, а у многих из ранее бесплодных женщин наступила беременность.

Однако зачастую снижение массы тела трудно достигнуть только диетой и физическими нагрузками. В большинстве случаев после снижения массы тела она нарастает вновь. Нередко возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии.

Для лечения метаболического синдрома в настоящее время используют как препараты, направленные на снижение массы тела, так и препараты, повышающие чувствительность к инсулину (сенситайзеры инсулина). Существует мнение, что при наличии ожирения без сопутствующей гипергликемии натощак предпочтение следует отдавать препаратам, снижающим массу тела, а назначение сенситайзеров инсулина оправдано при наличии признаков инсулинорезистентности, о чем свидетельствует повышение индекса Homa более 2,5 (рассчитывают по формуле: инсулин натощак (мкЕД/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5) [3].

Упражнения, низкокалорийная диета и медикаментозная терапия, направленная на снижение массы тела и повышение чувствительности тканей к инсулину, помогают скорректировать эндокринные нарушения, сопровождающие ожирение и инсулинорезистентность, и повысить таким образом эффективность терапии бесплодия при ожирении [16].

По данным метаанализа A. Nieuwenhuis-Ruifrok и соавт. [31], использование метформина при ожирении и СПКЯ приводит к значимому снижению ИМТ, при этом больший эффект наблюдается при использовании более высоких доз (>1500 мг/сут) и при более длительном применении (более 8 нед).

В 2011 г. опубликован метаанализ по сравнению метформина и тиазолидиндионов у пациенток с СПКЯ. Результаты показали, что тиазолидиндионы лучше влияют на концентрацию свободного тестостерона и ДГЭА-сульфата, а метформин в большей степени снижает уровень триглицеридов и индекс массы тела. Препараты в одинаковой степени влияют на концентрацию ЛГ, ФСГ, общего холестерина и инсулина. Различий по частоте овуляции и частоте наступления беременности выявлено не было [27].

В случаях, когда терапия, направленная на снижение массы тела и повышение чувствительности к инсулину, не приводит к восстановлению овуляции и наступлению беременности, проводят ее стимуляцию. Препаратом первой линии при СПКЯ является селективный модулятор эстрогеновых рецепторов — кломифена цитрат. Механизм действия этого препарата основан на блокаде рецепторов эстрадиола в гипоталамусе, а возможно и в гипофизе, в связи с чем по механизму отрицательной обратной связи усиливается выброс ГнРГ и увеличивается продукция ЛГ и ФСГ, причем ЛГ в большей степени. Это соответственно стимулирует рост и созревание фолликулов в яичнике [9]. Эффективность восстановления овуляции при терапии кломифеном, по данным литературы [8], колеблется от 60 до 85%, однако частота наступления беременности невысока (35—40%). Женщины с ановуляторным бесплодием демонстрируют меньшую чувствительность к различным методам стимуляции овуляции при наличии избыточной массы тела. В одном когортном исследовании 270 женщинам с СПКЯ проводили стимуляцию овуляции кломифеном. Спустя 6 мес терапии у пациенток с ИМТ, равным 18—24 кг/м², овуляция наступила почти в 80% случаев, в то время как у пациенток с ИМТ≥35 кг/м² — лишь в 12% [11]. Пациенткам с избыточной массой тела для успешной стимуляции также требуются более высокие дозы кломифена [23, 32]. Инсулинорезистентность у пациенток с СПКЯ также приводит к нарушению синтеза прогестерона лютеинизированными клетками гранулезы, что требует обязательной поддержки лютеиновой фазы [19].

При отсутствии реакции яичников на введение кломифена в течение 3 мес терапию следует считать неэффективной, а пациентку — кломифенрезистентной. Резистентность к терапии кломифеном можно прогнозировать при наличии следующих факторов риска: возраст старше 30 лет, ИМТ >25 кг/м², увеличение объема яичников по данным УЗИ >10 мм², уровень ЛГ >15 МЕ, уровень эстрадиола менее 150 пмоль/л [1]. При добавлении метформина к кломифену у резистентных к нему женщин уровень овуляции может увеличиться. В исследовании C. Batukan и соавт. [12] при использовании кломифена у 24 женщин с СПКЯ и ожирением частота овуляции составила 28,2%, а частота наступления беременности — 4,2%. Добавление метформина привело к увеличению этих показателей до 57,9 и 65,2% соответственно. Результаты систематического обзора E. Moll и соавт. [30] подтверждают, что добавление метформина у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ повышает частоту родов живым плодом. Одно из последних рандомизированных исследований (H. Abu Hashim и соавт., [10]) показало, что у кломифенрезистентных женщин эффективность (оцениваемая по частоте наступления беременности) комбинации метформина с кломифена цитратом сопоставима с лапароскопическим дриллингом яичников.

Результаты последнего Кокрановского мета-анализа [37] показали, что использование метформина при СПКЯ в качестве монотерапии и при комбинации с кломифена цитратом повышает частоту овуляции и частоту наступления беременности, но не влияет на частоту родов живым плодом. Авторы метаанализа считают, что для уточнения влияния метформина на частоту родов живым плодом требуется проведение дополнительных крупных проспективных рандомизированных исследований.

При неэффективности непрямой индукции овуляции проводят терапию гонадотропными гормонами. Показано, что индукция овуляции гонадотропинами у пациенток с ожирением требует более высоких доз гонадотропинов [23]. При сочетании ожирения с СПКЯ суммарные дозы гонадотропинов на цикл стимуляции также выше, чем у пациенток с низкой массой тела с СПКЯ [32]. Сопутствующая инсулинорезистентность нарушает яичниковый ответ на стимуляцию с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и большей частотой отмены цикла [20].

Частота наступления беременности при использовании мочевых и рекомбинантных гонадотропинов сопоставима и равняется 43—45%. Иногда для повышения эффективности стимуляции овуляции у пациенток с ожирением, сопутствующей инсулинорезистентностью и гиперандрогенией, в комбинации с гонадотропинами также используют метформин. Мета-анализ M. Costello и соавт. [14] по назначению метформина во время прямой индукции овуляции у пациенток с СПКЯ показал, что дополнительное назначение метформина при индукции овуляции гонадотропинами не повышает частоту наступления беременности (ОШ=3,46; 95% ДИ: 0,98—12,2). Более поздние исследования (J. Cheng и соавт., [13]) показали, что добавление метформина при прямой индукции овуляции снижает потребность в гонадотропинах и повышает частоту наступления беременности. Для того, чтобы делать окончательные выводы, требуются новые крупные высококачественные исследования и их мета-анализы.

В случае неэффективности вышеуказанных методов лечения, а также при наличии трубного и/или мужского фактора бесплодия методом выбора становятся вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Однако программы ВРТ у пациенток с ожирением имеют свои особенности.

Мы изучили эффективность программ ВРТ у пациенток с избыточной массой тела и ожирением в зависимости от типа распределения жировой ткани и наличия метаболических и эндокринных нарушений [6].

У пациенток с андроидным ожирением частота имплантации, частота наступления беременности и частота родов живым плодом оказалась значимо ниже, чем у пациенток с феминным ожирением (17,6 и 28,0, 17,6 и 42,9 и 11,8 и 42,9% соответственно; p<0,05). Чрезвычайно низкой оказалась частота имплантации у пациенток с метаболическим синдромом (11,1%) и СПКЯ (16,2%), у пациенток с ожирением без метаболических и эндокринных нарушений этот показатель оказался значимо выше (26,0%). Частота наступления беременности в подгруппе пациенток с ожирением и СПКЯ составила 23%, а в подгруппе с метаболическим синдромом — 18,2%. Для сравнения частота наступления клинической беременности у пациенток с ожирением без метаболических и эндокринных нарушений оказалась равной 40,0%, что является достаточно высоким показателем. У пациенток в подгруппе с андроидным ожирением частота СГЯ оказалась значимо выше, чем у пациенток с феминным типом распределения жировой ткани. Самой высокой частота СГЯ, в том числе тяжелой степени, оказалась у пациенток с метаболическим синдромом. Сочетание с СПКЯ также оказалось неблагоприятным фактором риска СГЯ. В тех случаях, когда ожирение лишь сопутствовало бесплодию, а эндокринные и метаболические нарушения отсутствовали, частота СГЯ оказалась наименьшей.

Полученные данные согласуются с данными литературы. Так, P. Wass и соавт. [39] показали, что при лечении методом ЭКО у пациенток с андроидным типом распределения жировой ткани частота наступления беременности в 2 раза ниже, чем у пациенток с феминным ожирением. Низкая частота имплантации и, как следствие, более низкая частота наступления беременности у пациенток с метаболическим синдромом и СПКЯ, по-видимому, связаны с влиянием гиперандрогении, гиперинсулинемии и, возможно, гиперлептинемии на ранние этапы имплантации [26, 28].

В основной группе в отличие от контрольной при избыточной массе тела и ожирении отмечалось статистически значимое повышение уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) (в 1,3 раза) и лептина (в 1,4 раза). У пациенток с СГЯ эти показатели увеличились в той же степени, таким образом, уровень ИРИ и лептина в конце стимуляции не отражает риск развития СГЯ. У пациенток с прогрессирующей, замершей беременностью и при отсутствии наступления беременности степень увеличения лептина и ИРИ оказалась такой же. Таким образом, измерение этих показателей в конце стимуляции, с практической точки зрения, смысла не имеет. Однако выявление базальной инсулинорезистентности позволяет сформировать группы риска по ненаступлению беременности и прекращению ее развития (частота инсулинорезистентности, согласно индексу HOMA, у пациенток с прогрессирующей беременностью составила 14,3%, в подгруппе, где беременность не наступила, — 33,3%, а при неразвивающейся беременности — 66,6%, различий по степени гиперинсулинемии выявлено не было).

Для повышения эффективности программ ВРТ у пациенток с инсулинорезистентностью было предложено проводить стимуляцию суперовуляции на фоне сенситайзеров инсулина. Так, P. Fedorcsak и соавт. [18] назначали метформин в дозе 1500 мг/сут за 3 нед до назначения бусерелина на 21-й день цикла и в течение всей стимуляции рекомбинантным ФСГ. При использовании метформина число полученных ооцитов увеличилось на 10%, однако доза гонадотропинов не снижалась. В двух рандомизированных проспективных исследованиях использование метформина до и во время ЭКО/ИКСИ не улучшило параметры индукции суперовуляции, не изменилось число ооцитов, отсутствовало влияние на частоту наступления беременности и самопроизвольных абортов [24, 33]. Однако в рандомизированном исследовании (T. Tang и соавт., [36]), включающем 101 цикл ЭКО/ИКСИ, прием метформина до дня пункции фолликулов значимо улучшил частоту наступления клинической беременности на пункцию (38% против 16%) и на перенос (44% против 20,4%). При этом наблюдалось значимое снижение частоты тяжелого СГЯ (3,8% против 20,4%). Результаты последнего кокрановского метаанализа [38] показали, что дополнительное назначение метформина до и во время программы ЭКО/ИКСИ у пациенток с СПКЯ не повышает частоту родов живым плодом (ОШ=0,77, 95% ДИ: 0,27—2,18) и частоту наступления беременности (ОШ=0,71, 95% ДИ: 0,39—1,28), но снижает риск развития СГЯ (ОШ=0,27, 95% ДИ: 0,16—0,47).

Также изучалось назначение метформина во время беременности. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование показало двукратное снижение частоты невынашивания беременности по сравнению с лапароскопическим дриллингом яичников пациенток с ожирением и СПКЯ [34]. Однако два более поздние рандомизированные контролируемые исследования [25, 29] не подтвердили положительного влияния метформина на частоту невынашивания беременности. Одно из последних проспективных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировало, что использование метформина (в дозе 1700—3000 мг/сут) у пациенток с СПКЯ и инсулинорезистентностью до и во время беременности (до 37-й недели) позволяет снизить частоту невынашивания беременности, частоту гестационного диабета и гестационной гипертензии [15].

Результаты мета-анализа C. Gilbert и соавт. [21] показали, что использование метформина в I триместре беременности у пациенток с СПКЯ или CД не повышает частоту пороков развития. Тем не менее назначение метформина во время беременности в рутинной клинической практике пока не рекомендуется до получения окончательных результатов.

Таким образом, терапия бесплодия у пациенток с ожирением представляет определенные трудности и требует индивидуального подхода. С каждым годом появляются новые исследования и мета-анализы, позволяющие принимать взвешенное решение и проводить эффективное и безопасное лечение у таких пациенток.