АМГ — гликопротеин из суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGFβ), играющий основную роль в половой дифференцировке плода. В мужском организме АМГ выделяется клетками Сертоли с высокой интенсивностью в течение фетального периода и в детстве, однако уровень экспрессии снижается, когда половые клетки в яичках начинают процесс мейоза, в пубертатный период и во взрослом возрасте [6, 7].

В яичниках девочки первые признаки продукции антимюллерова гормона (АМГ) появляются в пренатальный период (32—36 нед беременности), и уровень этого гормона в крови медленно повышается с возрастом. Максимальный уровень АМГ наблюдается в расцвете репродуктивной функции женщины в 20—30 лет, после чего он постепенно снижается и к менопаузе равняется нулю. У женщин АМГ продуцируется клетками гранулезы преантральных и антральных фолликулов [2].

Как представитель суперсемейства трансформирующего фактора роста-β, АМГ оказывает свое действие путем связывания с гетеродимерными трансмембранными серин/треонинкиназами поверхностного рецепторного комплекса клеток, состоящего из определенного типа рецептора II (AMHRII), который затем связывается с рецептором типа I семейства активинподобных киназ (ALK2, ALK3 и ALK6). Комплекс рецептора типа II вызывает нисходящий сигнальный каскад фосфорилирования, активацию цитоплазматических медиаторов 1, 5 и 8 (Smads 1, 5, 8). После чего сигнальный комплекс Smad проникает в ядро и взаимодействует с транскрипционными факторами, вызывая экспрессию генов апоптоза.

Железистые и стромальные клетки эндометрия экспрессируют мРНК и белки для АМГ и AMHRII, что приводит к изменению уровня АМГ в культуральной среде; в соответствии с проапоптотическим эффектом при добавлении АМГ в культуру эндометриальных стромальных клеток человека происходит увеличение уровня каспазы 3/7, что приводит к снижению клеточной жизнеспособности. Влияние АМГ на пролиферацию клеток и клеточный апоптоз обнаружено также в опухолевых клетках эндометрия и шейки матки, а в большей степени в культурах клеток эндометрия пациенток с эндометриозом [1, 6].

Одной из важнейших ролей АМГ в организме женщины является участие в процессе фолликулогенеза, что определяет возможность использования данного гормона в оценке функции яичников.

Функциональная роль АМГ в фолликулогенезе яичников была выявлена в ходе анализа фолликулов в яичниках мышей разного возраста. У мышей АМГ ингибирует действие ряда факторов роста, оказывая стимулирующее действие на фолликулы. В отсутствие АМГ яичники мышей содержали большее количество растущих фолликулов, при этом АМГ-дефицитные мыши имели нормальный показатель овуляции. Повышенная дегенерация ооцитов и фолликулярная атрезия говорят о том, что АМГ может быть фактором роста для небольших растущих фолликулов, а также может снижать чувствительность фолликулов к ФСГ в естественных условиях, ингибируя ФСГ-индуцированный рост антрального фолликула. Таким образом, существуют явные доказательства того, что АМГ участвует в регуляции инициации роста фолликулов и воздействует на порог чувствительности к ФСГ [10].

Имеется подтверждение подобного механизма и у женщин. Несколько исследований показали, что экспрессия АМГ остается высокой до тех пор, пока фолликул достигает в диаметре около 8 мм. Интрафолликулярная концентрация АМГ в нормальных антральных фолликулах человека показывает постепенную редукцию увеличения диаметра фолликула, и снижение наблюдается до 8 мм. Быстрое снижение уровня АМГ соответствует отбору доминирующего фолликула, которое характеризуется переходом от низкого эстрогенпродуцирующего состояния до стремительно быстрой выработки эстрогена. Эстрадиол (Е₂) играет важную роль в этом каскаде через Е₂-рецепторы β, которые взаимодействуют с АМГ-промотором [3].

В настоящее время овариальный резерв определяется количеством и качеством фолликулов в яичниках с помощью использования соответствующих тестов. Многочисленные публикации последних лет продемонстрировали сильную корреляцию между уровнем АМГ и количеством фолликулов, в соответствии с чем АМГ может быть использован в качестве показателя овариального резерва и ответа на контролируемую овариальную стимуляцию, проводимую при вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ).

Так как АМГ сильно коррелирует с количеством ооцитов, полученных после стимуляции суперовуляции, базовые измерения его уровня позволяют определить стратегию лечения и ожидания пациенток с бесплодием. Женщины с высоким уровнем АМГ, скорее всего, чрезмерно реагируют на экзогенные гонадотропины и их тактика лечения может быть изменена с целью минимизации риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Наоборот, женщины с низким уровнем АМГ, вероятно, плохо реагируют на стимуляцию, следовательно, имеют низкую вероятность наступления беременности, в случае чего необходимо рассматривать вопрос о донорстве ооцитов. Женщины любой возрастной группы с повышенным уровнем АМГ имеют большее количество ооцитов и, следовательно, потенциально большее количество эмбрионов для отбора в цикле ЭКО [4].

Именно эту функцию АМГ использовали в исследовании H. Hipp и соавт. [5]. Они сравнивали овариальный резерв по уровню сывороточного АМГ и ФСГ после лапароскопического ушивания и биполярной коагуляции у женщин с односторонними эндометриомами. Действительно, уровень АМГ оказался полезным маркером при определении резерва яичников в зависимости от хирургического приема и выбора метода гемостаза [1]. Так, темпы снижения уровня АМГ были достоверно выше в группе женщин, которым производили биполярную коагуляцию (15,28±53,42), в группе, где производили ушивание, были получены более низкие темпы снижения уровня АМГ (15,94±18,55). Кроме того, пациентки 2-й группы имели более высокий уровень АМГ и низкий ФСГ по сравнению с 1-й группой (р<0,001) [5].

A. Sugitа и соавт. [12] провели исследование, в котором яичниковый резерв по уровню АМГ определялся после цистэктомии. В исследовании принимали участие 39 пациенток, 22 из которых имели одностороннюю эндометриому, 17 — двустороннюю. В исследовании учитывались размер кист, операционный доступ, объем кровопотерь, а также возраст и индекс массы тела пациенток. Уровень АМГ измеряли до операции, через месяц после проведения цистэктомии и по истечении 1 года. В дооперационном периоде были определены практически одинаковые значения АМГ в обеих группах. Уровень АМГ через месяц после операции оказался статистически значимо ниже в группе с двусторонним поражением, нежели в группе с односторонним поражением (1,04 нг/мл против 2,49 нг/мл). Значительного увеличения уровня сывороточного гормона через год не наблюдалось, но в группе с двусторонним поражением он снова оказался ниже: 0,90 нг/мл в 1-й группе и 2,72 нг/мл — во 2-й.

Исследователи проанализировали изменения уровня АМГ в зависимости от числа удаленных фолликулов. Уровень сывороточного АМГ через месяц после операции был относительно ниже в группе, где число удаленных фолликулов превышало 10 в сравнении с числом удаленных фолликулов менее 10. Уровень АМГ в предоперационном периоде и через 1 год после операции в группе с числом удаленных фолликулов более 10 был сопоставим с наблюдавшимся в группе числом фолликулов менее 10 (предоперационная медиана — 3,79 и 3,49 нг/мл, через 1 год после операции медиана — 2,07 и 2,10 нг/мл).

Авторы [1, 12] обнаружили, что большее количество фолликулов было удалено в группе с повышенным уровнем АМГ. Напротив, в группе с пониженным уровнем наблюдалось продолжающееся снижение сывороточного уровня АМГ, несмотря на меньшее число удаленных в ходе операции фолликулов. Эти результаты свидетельствуют о том, что удаление коры яичников в связи с цистэктомией может быть причиной снижения овариального резерва, обусловленного сосудистыми нарушениями или воспалительными процессами, возникающими вследствие оперативного вмешательства.

Интерес также представляют работы в сфере других медицинских дисциплин, в которых подтверждается диагностическая и функциональная ценность АМГ. Например, C. Mok и соавт. [13] исследовали связь уровня АМГ с возрастом и применением циклофосфамида у пациенток с системной красной волчанкой (СКВ). Исследователи не только обнаружили зависимость уровня гормона от приведенных выше параметров, они доказали, что низкий уровень АМГ напрямую указывает на состояние яичников, а именно на овариальный резерв, у женщин, получающих в качестве терапии СКВ цитостатические химиопрепараты. В результате облучения наблюдалось повреждение яичников, которое исследователи диагностировали с помощью определения уровня АМГ, являющегося чувствительным маркером.

Измерение уровня АМГ в сыворотке крови в качестве перспективного маркера сохранности овариального резерва у больных, получавших терапию по поводу онкозаболеваний в молодом возрасте, имеет большое значение. Важное преимущество измерения уровня АМГ состоит в том, что он мало зависит от дня цикла и соответственно его можно определять в любое время. Оценка уровня АМГ у пациенток с лимфомами Ходжкина после проведения цитостатической терапии позволяет определить овариальный резерв у женщин репродуктивного возраста. По результатам исследования Л.Э. Кокаевой и соавт. [16], у пациенток с лимфомой Ходжкина после цитостатической терапии уровень АМГ снизился (<1 нг/мл) вне зависимости от получения гормональной терапии с целью сохранения яичникового резерва.

В исследовании о влиянии АМГ на положительные результаты ВРТ R. Gomez и соавт. [7] определяли роль возраста пациентки и уровня АМГ в успешном проведении циклов ЭКО и ИКСИ. Все пациентки, проходившие лечение, получали стимуляцию с ФСГ и были моложе 44 лет. Исследование уровня АМГ в сыворотке крови проводили до лечения. В программе ЭКО участвовали 1287 пациенток. Средний возраст женщин составил 34,89 года (21—44 года). Пациенткам проводили от 1 до 11 циклов ЭКО. Молодые женщины имели значительно более высокий уровень АМГ (р=0,001), при этом у них отмечались значительно низкие показатели прерывания цикла (р<0,0005) и значительно большее количество ооцитов (р<0,0005). Более высокому уровню АМГ соответствовала более высокая частота наступления беременности (р=0,017), при этом у молодых пациенток (моложе 36 лет) уровень АМГ не влиял на данный показатель.

На основании результатов исследования авторы [7] сделали вывод о том, что уровень АМГ является полезным параметром, который следует измерять перед проведением ЭКО/ИКСИ с целью прогнозирования результатов процедур. Необходимо помнить о том, что у молодых пациенток уровень исследуемого гормона не прогнозирует исход беременности. У пациенток старше 36 лет уровень АМГ может быть использован в качестве прогностического фактора. Однако необходимо помнить, что даже при слишком низком уровне гормона у пациентки сохраняются шансы на возможное наступление беременности при использовании ВРТ.

Исследование уровня АМГ в сыворотке крови иммуноферментным методом у женщин с первичной олигоменореей в анамнезе, которые в подростковом возрасте не получали терапии, позволил выявить высокий уровень АМГ относительно контрольных величин, а также увеличение объема яичников за счет числа фолликулов, что является предиктором снижения функционального овариального резерва и составляет риск развития поликистозных яичников [15]. Перечисленные выше исследования подтверждают возможность использования уровня АМГ в качестве диагностического маркера определения овариального резерва.

Высокий уровень экспрессии АМГ обнаруживается в железистом эпителии как секреторного, так и пролиферативного эндометрия. Его можно зафиксировать в эктопическом очаге эндометриоза как в эпителиальных, так и в стромальных клетках. Умеренная или высокая иммунореактивность АМГ наблюдается во всех слоях эпителия шейки матки, и, наконец, высокая экспрессия АМГ была обнаружена и в эпителии молочной железы, маточных труб, яичников и миометрия [11]. Данные сведения подтверждают возможность использования определения уровня сывороточного АМГ в диагностике многих гинекологических заболеваний.

Одной из наиболее часто встречаемых проблем репродуктивной системы женского организма является дисменорея, которая характеризуется нарушением менструального цикла в сочетании с болевым синдромом разной степени выраженности. Причинами развития данного состояния могут быть различные опухолевые и воспалительные заболевания матки и ее придатков, аномалии развития органов репродуктивной системы, гормональные и психоэмоциональные нарушения. В связи с этим своевременная диагностика дисменореи и определение ее причины имеют важное значение не только для лечения нарушений менструального цикла, но и для профилактики серьезных гинекологических заболеваний. Оказалось, что и в диагностике дисменореи можно использовать определение уровня АМГ.

Японские ученые [13] обследовали группу молодых девушек в возрасте 20—22 лет с нарушениями менструального цикла. Девушки сами дифференцировали болевой синдром по 4 категориям: очень слабая (почти отсутствует), слабая, умеренная и сильная боль, а по регулярности менструального цикла были выделены три группы: регулярный цикл (средняя продолжительность цикла 22—41 день), нерегулярный (средняя продолжительность цикла 22—41 день, но 1 цикл менее 22 дней или более 41 дня) и олигоменорея (средняя продолжительность цикла более 41 дня). У всех обследуемых женщин делали анализ крови на уровень АМГ. Дальнейший статистический анализ позволил исследователям выделить корреляционную связь между характеристиками дисменореи и концентрацией АМГ в сыворотке крови пациенток. Обнаружено, что средняя концентрация АМГ у женщин с нерегулярными менструальными циклами и более слабыми менструальными болями (в среднем 7,3 нг/мл) более чем в 3 раза выше, чем у женщин с регулярным менструальным циклом и сильными болями (в среднем 2,2 нг/мл). Таким образом, уровень АМГ может быть отражением нарушения менструального цикла у молодых женщин, что, несомненно, может служить маркером не только дисменореи, но и заболеваний, которые являются ее причинами.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным состоянием, обнаруживаемым у 7% женщин детородного возраста, и в 75% случаев является причиной ановуляторного бесплодия. Причина, патофизиология и диагностика СПКЯ до сих пор остаются спорным вопросом. Однако установлено, что уровень АМГ в сыворотке крови, отражая количество преантральных и антральных фолликулов в яичнике, может быть использован в качестве диагностического маркера [2].

Диагностическую ценность АМГ у женщин с СПКЯ исследовала группа английских ученых [8]. В исследовании принимали участие 234 женщины, обратившиеся по поводу бесплодия. У 90 пациенток был диагностирован СПКЯ по критериям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) — 1-я группа, у 35 был поликистоз яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) (12 фолликулов по 2—9 мм в каждом яичнике), но без симптомов СПКЯ — 2-я группа и у 90 женщин были нормальные яичники на УЗИ — контрольная, 3-я группа. Интерес представляло различие в уровне АМГ между тремя группами.

Средний уровень АМГ у женщин с СПКЯ составил 77,6 пмоль/л (95%, ДИ 64,8—90,3) у женщин с поликистозом — 52,2 пмоль/л (95%, ДИ 40,1—64,2) и в группе контроля — 23,6 пмоль/л (95%, ДИ 20,5—26,7).

Главная практическая ценность данного исследования — доказательство возможности по концентрации АМГ в сыворотке крови диагностировать и дифференцировать поликистоз яичников и СПКЯ. Существует мнение относительно того, что поликистоз яичников — это нормальный вариант морфологического вида яичников или же это возможный предвестник прогрессирования самого синдрома. Показатели концентрации АМГ в трех группах свидетельствуют о том, что поликистоз яичников — промежуточное состояние между нормальными яичниками и СПКЯ.

P. Carrarelli и соавт. [6], изучавшие экспрессию АМГ и его рецепторов, в очагах эндометриоза обнаружили, что экспрессия мРНК АМГ и AMHRII была значительно выше в эндометрии пациенток с эндометриозом, чем в контрольной группе (АМГ 3,4 нг/мл; p<0,001; AMHRII 2,8; p<0,001).

Уровень мРНК АМГ эндометрия как в пролиферативную (3,9; p<0,001), так и в секреторную фазу (2,5; p=0,05) был значительно выше у пациенток с эндометриозом, чем в контрольных образцах; аналогично, уровень мРНК AMHRII эндометрия при эндометриозе значительно выше как в пролиферативную (2,61; p<0,01), так и в секреторную фазу (2,9; p<0,01) по сравнению с нормальным эндометрием. Иммуногистохимический анализ очагов эндометриоза также подтвердил высокую экспрессию АМГ и AMHRII в тканях по сравнению с нормальным эндометрием.

Настоящее исследование показало, что экспрессия мРНК АМГ и AMHRII эндометрия повышена у женщин с эндометриозом, при этом повышенный уровень АМГ в очагах глубокого эндометриоза исключает возможное контаминирование ткани яичников, а неизмененный уровень сывороточного АМГ у женщин с эндометриозом исключает его выделение из эндометриоидных очагов в кровь.

Диагностическую ценность АМГ в качестве предиктора эндометриоза в своей работе рассматривали C. Lipari и соавт. [9]. Они оценивали корреляцию предоперационного уровня АМГ с диагнозом и стадией эндометриоза у женщин, перенесших лапароскопию по поводу тазовой боли или бесплодия.

Клиническая стадия эндометриоза диагностировалась во время лапароскопии. В исследовании учитывались хирургические вмешательства, наличие тазовой боли, бесплодия, беременности и фертильности, наличие или отсутствие СПКЯ, наличие или отсутствие гипоталамической дисфункции и анамнез жизни до операции. В ходе исследования авторами удалось выявить, что у пациенток с эндометриозом существенно ниже уровень сывороточного АМГ, чем у пациенток соответствующего возраста, но с диагностированным эндометриозом (p=0,02). Никаких существенных изменений в уровне АМГ не было у женщин с начальной стадией эндометриоза (p=0,06).

При сравнении показателей уровня АМГ в крови у пациенток разного возраста (25—45 лет) с сочетанием эндометриоза с СПКЯ обнаружено, что уровень гормона различен.

В зависимости от возраста пациенток наблюдалось снижение уровня гормона, а сравнение показателей АМГ при наличии или отсутствии СПКЯ позволило сделать вывод, что между степенью эндометриоза и наличием данного синдрома отмечается обратная корреляция: при высокой степени эндометриоза уровень гормона ниже, чем при его отсутствии, а при наличии СПКЯ, наоборот, выше, нежели при отсутствии этого синдрома.

В итоге авторы [9] пришли к выводу, что эндометриоз связан со снижением уровня АМГ, предположительно, обусловленным с уменьшением овариального резерва, связанного с патогенезом заболевания. Однако имеются и противоречивые данные. В исследовании эндометриоза в качестве предиктора ответа яичников в программе ЭКО под наблюдением группы врачей были женщины с эндометриозом и здоровые женщины, которым проводилось ЭКО. Несмотря на то что внимание ученых было направлено на изучение частоты наступления беременности, течения беременности и ее исходов, а также ответа яичников на стимуляцию у женщин обеих групп, в ходе работы они обнаружили, что концентрация АМГ в сыворотке крови и ответ яичников на стимуляцию у пациенток здоровых и с эндометриозом оказались одинаковыми [14].

Интересны наблюдения об изменении уровня АМГ в сыворотке крови у пациенток с миомой матки и после миомэктомии. В ходе исследования гормонального статуса женщин с различными нарушениями репродуктивной функции [17] обнаружено незначительное снижение показателей АМГ (1,29 нг/мл) у женщин с миомой матки и единичными кистами. Полученные данные носят больше статистический характер, так как нарушений функций яичников у таких пациенток обнаружено не было. Изменение же уровня АМГ после миомэктомии исследовала группа канадских врачей. В исследовании принимали участие женщины 18—42 лет, которым производилась лапароскопическая миомэктомия. Уровень АМГ определяли в 1-й день после операции и на 6-й неделе, при этом учитывались операции на яичниках в анамнезе, прием гормональных контрацептивов и агонистов ГнРГ в предшествующие операции 3 мес. Обнаружено снижение уровня АМГ в 1-й день после операции, однако показатели АМГ на 6-й неделе после миомэктомии возвращались к исходному значению. Данные результаты показывают, что миомэктомия не оказывает воздействия на овариальный резерв и функции яичников, в связи с чем изменения уровня маркера овариальной функции не наблюдается [18].

Анализ многочисленных исследований последних лет по поводу диагностической ценности АМГ при заболеваниях репродуктивной системы женщин позволил определить роль данного гормона не только в патологии, но и в физиологических процессах, одним из которых является фолликулогенез.

Уровень сывороточного АМГ оказался неодинаковым при различных состояниях и гинекологических заболеваниях, таких как дисменорея, СПКЯ, поликистоз яичников, эндометриоз, миома матки, что имеет практическую ценность в их диагностике и дифференциальной диагностике.

Одно из наиболее важных проблем в гинекологии — бесплодие, которое является показанием для определения резерва яичников и проведения вспомогательных методов репродукции. Как оказалось, в определении яичникового резерва, проведении процедур ВРТ, прогнозировании их успеха принимает участие исследуемый нами гормон.

Обзор работ отечественных и иностранных специалистов позволил доказать, что определение уровня АМГ может быть использовано не только в качестве дополнительного метода диагностики, но в некоторых случаях является единственным маркером патологических состояний, что несомненно определяет его диагностическую ценность.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов .