По всему миру более 140 000 больных ежегодно умирают от рака яичников [1]. Несмотря на разработанные методы химиотерапии и хирургических вмешательств, прогноз по-прежнему остается неудовлетворительным. Выживаемость в течение года после установления диагноза составляла в 1977 г. 36%, в 1986 г. — 39% и к 2002 г. достигла 45% [2, 3].

По гистологическому типу большинство опухолей яичников (90%) имеют эпителиальное происхождение, в свою очередь они делятся на различные подтипы в зависимости от гистологического строения [4]. Согласно гистологической классификации, основными подтипами эпителиальных опухолей являются: высокодифференцированный серозный; низкодифференцированный серозный; эндометриоидный; муцинозный и светлоклеточный рак яичников [5]. Некоторое время назад в основной теории морфогенеза опухоли предполагалось ее формирование из эпителия яичников в результате повторяющихся повреждений и репараций или из так называемых кист включения [6]. В последнее время новые гистопатологические, молекулярные и генетические исследования помогли получить гораздо более точные данные о канцерогенезе опухолей яичников.

Выделяют два типа канцерогенеза яичников —типы I и II. Опухоли I типа — высокодифференцированные серозные, эндометриоидные, светлоклеточные, муцинозные карциномы и злокачественные опухоли Бреннера; они менее агрессивны, чаще выявляются на ранних стадиях развития. Опухоли II типа — высокозлокачественные агрессивные низкодифференцированные серозные, эндометриоидные карциномы, злокачественные смешанные мезодермальные опухоли (карциносаркома) и недифференцированные карциномы. Данные типы опухолей существенно отличаются друг от друга по своим гистологическим, молекулярным свойствам и клиническим проявлениям [7].

Опухоли I типа обладают более стабильным геномом, не содержат мутации TP53, при их развитии обнаруживается большое число соматических мутаций. Опухоли II типа содержат мутацию TP53 приблизительно в 80% случаев, почти половина из них содержат мутацию гена BRCA½, наблюдается высокий индекс пролиферации маркера Ki-67 (50—75% случаев), чрезмерная экспрессия HER2/neo (20—67%), активация AKT (12—30%), инактивация белка p16 (15%). Вдобавок обнаружены повышенная экспрессия лейкоцитарного антигена (HLA-G) в 61% случаев и аполипопротеина E (apoE) в 66% случаев, что встречается достаточно редко в опухолях яичника I типа [8, 9]. Имеется большое количество данных в пользу того, что опухоли II типа получают свое начало в фимбриальных отделах маточной трубы [10].

В свою очередь опухоли яичников I типа, в большей степени рак светлоклеточый и эндометриоидный, тесно связаны с эндометриозом и проходят в своем развитии стадию атипичного эндометриоза [11, 12].

Приблизительно в 0,5—1% случаев наблюдается злокачественная трансформация эндометриоза [13].

В крупном когортном исследовании, проведенном L. Saraswat и соавт. [14], принимали участие 17 834 пациентки с подтвержденным во время хирургического вмешательства диагнозом эндометриоз и 83 303 без эндометриоза (также подтверждено лапароскопическим методом); контрольную группу составили 17 834 женщины без предыдущих хирургических вмешательств и не имеющих эндометриоза. В результате исследования доказан повышенный риск развития рака яичников у женщин с эндометриозом.

Эндометриоз и рак яичников обладают общими предрасполагающими факторами риска развития, такими как: раннее начало первой менструации, поздняя менопауза, короткие интервалы между менструациями, отсутствие детей. И наоборот, нормализация указанных выше процессов, применение пероральных контрацептивов, перевязка маточных труб, гистерэктомия обратно пропорционально связаны с развитием как эндометриоза, так и рака яичников.

В исследовании, выполненном J.-Y. Park и соавт. [15], изучено влияние эндометриоза на клиническое течение светлоклеточных опухолей яичников. В выборку входили две группы пациенток: в 1-ю группу включены женщины с диагнозом светлоклеточная опухоль яичника, а во 2-ю — с диагнозом светлоклеточная опухоль в сочетании с эндометриозом. Как выяснилось, в случае сочетания данных заболеваний рак обнаруживается в более молодом возрасте, на ранней стадии развития, гораздо реже обнаруживаются метастазы. Прогнозы относительно выживаемости в отсутствие рецидивов и общей выживаемости также значительно лучше при сочетании данных заболеваний. Сделан вывод о том, что наличие эндометриоза является благоприятным прогностическим фактором для рака яичников.

Кроме эпидемиологических данных, полученные сведения о гистологических и молекулярных процессах также свидетельствуют о том, что эндометриоз имеет потенциал к озлокачествлению.

M. Davis и соавт. [16] показали, что первично-множественные злокачественные новообразования чаще встречаются у пациентов с раком, ассоциированным с эндометриозом. Диагноз первично-множественного рака либо рака эндометрия с метастазами в яичник не является редкостью и встречается у 10% больных с карциномой яичников [17]. В 41,4% случаев эндометриоидная карцинома и в 3,8% случаев светлоклеточный рак яичника сочетаются с раком эндометрия. При этом даже основываясь на патологоанатомических критериях, очень трудно определить, представляют собой опухоли две независимые друг от друга первичные карциномы либо метастатические образования; в то же время от точного диагноза зависят тактика лечения и прогноз.

Результаты недавних исследований [18, 19] показали, что состояние, которое ранее классифицировали как синхронный рак яичников и тела матки, на самом деле может представлять собой метастатическое поражение яичников (распространение из яичника в эндометрий или наоборот без участия лимфатической или сосудистой системы). Исследование R. Wu и соавт. [20] строилось вокруг случая рака брюшины у пациентки, которой за 8 лет до описываемого наблюдения произведена циторедуктивная операция — абдоминальная гистерэктомия с билатеральной сальпингоовариэктомией и оментэктомией по поводу синхронного рака яичников и эндометрия. Для того, чтобы разобраться в этиологии опухолей, произведено полное секвенирование генома из каждой опухоли и здоровой ткани. Идентифицировано 165 соматических мутаций в клетках рака эндометрия, 217 — в клетках опухоли яичника и 1573 — в клетках рака брюшины. При этом синхронно возникшие опухоли имели 72 общие соматические мутации. На основании наличия большого количества общих мутаций сделан вывод о том, что синхронно возникшие опухоли имеют общую клональную природу. В исследовании M. Anglesio и соавт. [21] изучены 18 случаев первично-множественного рака яичников и эндометрия. По результатам секвенирования генома сделаны выводы о том, что 17 из 18 опухолей имели единую клональную природу.

Недавние исследования [22] связывают возможность развития эндометриоз-ассоциированного рака яичников с сигнальными путями, отвечающими за воспалительный ответ организма, окислительным стрессом и гиперэстрогенизмом. В эндометриоидной кисте яичника обнаружены высокие уровни содержания провоспалительных цитокинов — это интерлейкины IL-1, IL-6, IL-8, факторы некроза опухоли альфа (TNF-α) и бета (TNF-β), которые играют важную роль в процессах ангиогенеза, клеточной пролиферации и продуцирования активных форм кислорода. При эндометриозе происходит торможение процессов апоптоза, а изменение состава перитонеальной жидкости усиливает инвазию метастазов опухоли, что способствует как возникновению, так и прогрессированию неопластических процессов.

Обилие свободного железа и факторов, связанных с окислительным стрессом, включая лактозодегидрогеназу, липидпероксидазу и 8-гидроксиэтокси-2-дезоксигуанозин в содержимом эндометриомы, ассоциированы с непосредственным повреждением ДНК. Ретроградные менструации и повторные кровоизлияния в эндометриоидной кисте индуцируют накопление свободного железа, которое может играть роль в канцерогенезе. Кроме того, более высокая активность ароматазы и локальные концентрации эстрадиола внутри эндометриоидной кисты стимулируют образование циклооксигеназы (COX-2) и простагландина (PGE₂), которые участвуют в прогрессировании опухоли [23].

Точный механизм злокачественной трансформации при эндометриозе еще не выяснен. Тем не менее W. Xiao и соавт. [24] сообщили, что потеря экспрессии белка BAF250a, повышение активности ядерного фактора гепатоцитов 1-β (HNF-1β) и потеря рецепторов эстрогенов являются общими признаками атипичного эндометриоза. Почти у 42% пациенток со светлоклеточным раком яичников наблюдается потеря экспрессии белка BAF250a, кодируемого геном ARID1A. Также доказано влияние HNF-1β на регуляцию роста светлоклеточной аденокарциномы яичника. Потеря экспрессии гена ARID1A также наблюдается в эндометриоидных гетеротопиях, расположенных вблизи первичного очага злокачественности (смежный эндометриоз) [25].

В очагах глубокого инфильтративного эндометриоза, в которых не визуализируются признаки малигнизации, при тщательном генетическом исследовании в 26% случаев обнаруживаются соматические драйверные («driver») мутации [26].

Предполагается, что мутация в гене ARID1A происходит в начале опухолевого генеза; это в сочетании с другой генетической мутацией приводит к болезни. Мутации ARID1A обнаружены у 41—57% пациентов со светлоклеточной опухолью яичников, у 30—48% — с эндометриоидной опухолью яичников, приблизительно у 40% — при эндометриозе и у 15—20% с доброкачественной эндометриоидной овариальной кистой [27].

Высказано предположение, что пациенты с мутациями гена ARID1A при доброкачественном эндометриозе подвержены риску дальнейшей малигнизации. Потеря функциональной активности данного гена, в дополнение к изменениям в γH2AX, активации pAKT являются ранними молекулярными процессами в патогенезе эндометриоз-ассоциированного рака яичников. Предположение, что светлоклеточный и эндометриоидный рак яичников имеют разную этиологию, основано на различиях в экспрессии BAF250a, сложной роли этого белка в ремоделировании хроматина и его участии в регуляции транскрипции некоторых других генов [28].

Предположительно патогенетические механизмы развития эндометриоз-ассоциированного рака также связаны с мутациями в генах β-catenin, PTEN, PI3K, KRAS, CTNNB1 [22, 25].

В исследовании Y. Shibuya и соавт. [27] с помощью секвенирования генома изучен характер соматических мутаций при светлоклеточном раке яичников. Наиболее часто были подвержены мутациям гены: ARID1A, PIK3CA, PPP2R1A, KRAS.

При эндометриоидном раке в свою очередь гораздо чаще встречаются мутации PTEN, KRas и β-catenin [28].

В исследовании S. Burghaus и соавт. [29] изучены однонуклеотидные полиморфизмы гена HNF1B, характерные для эндометриоза и рака яичников. Наличие полиморфизма rs11651755 значительно повышает риски развития как рака яичников, так и эндометриоза и, как предполагается, может служить одним из звеньев патогенеза перехода от эндометриоза к раку. Экспрессия гена HNF1B повышена при светлоклеточном раке яичника и понижена при серозных опухолях, что в очередной раз подтверждает разное происхождение данных опухолей. Таргетом для гена HNF1B является остеопонтин, содержание которого повышено в плазме крови больных эндометриозом [30]. Метилирование RUNX3 и снижение его экспрессии чаще наблюдались при эндометриоз-ассоциированном раке яичников, чем при доброкачественном эндометриозе яичников. Тем не менее высокий процент мутаций RUNX3 обнаружен у женщин с доброкачественным эндометриозом яичников. Метилирование RUNX3 является ранним событием в патогенезе эндометриоз-ассоциированного рака яичников.

M. Suzuki и соавт. [31] указали, что частота метилирования промотора RUNX3 выше у пациентов с эндометриозом, чем у пациентов без заболевания.

Гиперметилирование RUNX3 тесно связано с метаболизмом эстрогенов, эпигенетическая инактивация этого гена жизненно важна для злокачественной трансформации эндометриоидного рака яичника. Молекулярные изменения в эутопической ткани эндометрия могут быть источником злокачественных изменений эктопического эндометрия, и как эктопический, так и эутопический эндометрий могут синхронно влиять на гиперметилирование RUNX3.

Гены eEF1A2, PTCH2, PPP1R1AB и XRCC5 чрезмерно экспрессированы в образцах эндометриоза от больных со светлоклеточным раком яичников по сравнению с образцами эндометриоза от больных без рака.

Ген StAR слабо экспрессирован, а гены SPINT1, Keratin 8, FoxM1B, FOLR1, CRABP1 и Claudin-7 более выражены при эндометриозе в сочетании с раком яичников, чем при эндометриозе или доброкачественных поражениях яичников. Такие гены рассматривают как потенциальные биомаркеры, используемые для дифференцировки доброкачественных и злокачественных поражений яичников и прогнозирования развития рака яичников у женщин с эндометриозом.

Следует отметить, что наличие только одной мутации гена, отвечающего за канцерогенез, недостаточно для злокачественной трансформации эндометриоза. По теории двойного удара, для возникновения опухоли в клетке должны произойти две последовательные мутации, а по современным данным, от 3 до 6 последовательных генетических повреждений. Это наглядно показал эксперимент на мышиной модели, результаты которого свидетельствуют о том, что наличие только одной мутации гена-драйвера, в данном случае гена K-ras, не является достаточным для трансформации эндометриоза и не указывает на вероятную прогрессию рака [32].

В дополнение к генетическим факторам, играющим роль в процессе онкогенеза, целесообразно прокомментировать опухолевые маркеры и белковые изменения, характерные для канцерогенеза эндометриоз-ассоциированных опухолей яичников.

Уровень маркера h-KIM-1, как сообщается, значительно выше в светлоклеточной опухоли, нежели в нормальной ткани или эндометриоидной кисте яичника. Хотя такой маркер более специфичен для светлоклеточной опухоли, не выявлено различий в его экспрессии при всех подтипах рака яичников. Его чрезмерная экспрессия упоминается как одно из заключительных событий в канцерогенезе [25]. Экспрессия белков pAKT, γH2AX, BIM и BAX увеличена в эндометриоидной карциноме и в смежном с ней эндометриозе; экспрессия pATM, pCHK2 и Bcl2 в то же время уменьшена. При этом экспрессия проапоптотических факторов активации, таких как BAX, BIM и γH2AX, более выражена в смежных гетеротопиях эндометриоза, чем в очаге канцерогенеза и должна рассматриваться в качестве барьера, защищающего прединвазивные эндометриотические поражения от канцерогенеза [33]. Экспрессия фактора роста тератокарциномы TDGF1 значительно снижена при эндометриозе и эндометриоидной карциноме, его роль связана с трансформацией клеток и онкогенезом [22].

Рак яичника является гетерогенным заболеванием с различными вариантами механизма развития. Эндометриоз ассоциирован с появлением эндометриоидного и светлоклеточного рака яичника, а также рака эндометрия. Необходимы дальнейшие исследования для понимания механизмов канцерогенеза при эндометриозе с целью разработки правильной тактики лечения и предотвращения рака.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Адамян Лейла Владимировна — акад. РАН, проф., д.м.н., зам. дир. по научной работе НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова, Москва, Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон 8 (495) 438 23 11; e-mail: marti-yana@yandex.ru; orcid.org/0000-0001-8739-5209 (Leila V. Adamyan — professor, academician of RAMS, head specialist in obstetrics and gynecology, deputy director of the Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov (Russia, Moscow). Address: 117997, Moscow, Akademika Oparina Str, 4 Phone 8 (495) 438 23 11; e-mail: marti-yana@yandex.ru; orcid.org/0000-0001-8739-5209

Мартиросян Яна Ованнесовна — студентка VI курса лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). Москва, Россия. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Телефон: 89251249999; https://orcid.org/0000-0002-9304-4410 (Yana O. Martirosyan – medical student of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8/2. Phone 89251249999; e-mail: marti-yana@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9304-4410

Асатурова Александра Вячеславовна — канд. мед. наук, ст.н.с. патологоанатомического отделения НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова. 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон 8 (495) 438 23 11; e-mail: a_asaturova@oparina4.ru; orcid.org /0000-0001-8739-5209 (Alexandra V. Asaturova — MD, pathologist, Senior scientific assistant, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov (Russia, Moscow). Address: 117997, Moscow, Akademika Oparina Str, 4 Phone 8; (495) 438 23 11; e-mail: a_asaturova@oparina4.ru; orcid.org/0000-0001-8739-5209