Распространенность ожирения неуклонно увеличивается по всему миру [1]. В России частота этой патологии среди женщин достигает 30—40% [2]. Ожирение повышает риск развития артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома обструктивного апноэ сна, заболеваний дыхательной системы, остеоартрита и онкологических заболеваний. Частота смертности среди людей с ожирением выше, чем в популяции людей с нормальной массой тела [1]. Лишняя масса тела также влияет на репродуктивную функцию мужчин и женщин. У пациенток с ожирением чаще регистрируются нарушения менструального цикла, ановуляция, бесплодие и невынашивание беременности [1, 2]. Даже у женщин с сохраненной овуляцией и индексом массы тела (ИМТ) более 29 кг/м2 частота наступления спонтанной беременности снижается на 4% с каждым кг/м2 (отношение рисков (ОР) 0,96 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,91 до 0,99) [3]. Поскольку частота избыточной массы тела и ожирения в мире растет, увеличивается и доля женщин с этой патологией, которые планируют лечение бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В более ранних исследованиях не выявлено связи между ИМТ и результатами программ ВРТ, однако последние результаты показывают снижение частоты наступления беременности при наличии избыточной массы тела и ожирения. Таким образом, сегодня влияние ожирения на результаты программ ВРТ остается предметом дискуссии, в то время как его негативное действие на здоровье и течение беременности не вызывает сомнений [3, 4].
Цель настоящего обзора литературы — анализ современных данных о влиянии ожирения и различных методов снижения массы тела на исходы программ ВРТ.
Патогенез репродуктивных нарушений при ожирении
Сниженная фертильность при ожирении может быть обусловлена ановуляцией или прямым влиянием жировой ткани на стероидогенез, качество яйцеклеток и эндометрий. Ожирение часто сопровождается гиперинсулинемией и гиперандрогенемией яичникового генеза. В жировой ткани происходит периферическая ароматизация андрогенов с трансформацией их в эстрогены, приводящей к повышению концентрации последних. Высокая концентрация эстрогенов в свою очередь по механизму отрицательной обратной связи подавляет активность гипоталамо-гипофизарной оси, вызывая нарушение секреции гонадотропинов с повышенным уровнем лютеинизирующего гормона. В результате у пациентки развивается ановуляция и отмечаются нарушения менструального цикла [2, 5].
У женщин с сохраненной овуляцией негативное влияние ожирения на наступление беременности может быть реализовано через воздействие на качество ооцитов и эндометрия. Повышается концентрация жирных кислот и адипокинов (например, лептина), что влияет на плацентацию, приводя к повышению частоты невынашивания беременности, развитию преэклампсии и антенатальной гибели плода [5].
Качество ооцитов у женщин с ожирением изучено в исследовании D. Shah и соавт. [6]. По данным этих авторов, у таких пациенток уровень эстрадиола на фоне стимуляции суперовуляции был ниже, чем у женщин группы контроля. Кроме того, у женщин со II и III степенями ожирения уровень оплодотворения ооцитов был статистически значимо ниже на 18 и 17% соответственно (р<0,03). Корректировка данных по типу бесплодия, наличию или отсутствию синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и суммарной дозе гонадотропинов не повлияла на полученные результаты. Ооциты женщин с выраженным ожирением имеют отличия и на генетическом уровне: в них статистически значимо чаще встречаются 2 веретена деления (58,9 по сравнению с 35,1%; ОР 2,68 при 95% ДИ от 1,39 до 5,15; р=0,003). При наличии 1 веретена деления в ооците при ожирении чаще регистрировались разобранное веретено деления и свободные хромосомы (28 по сравнению с 8,6%, ОР 4,58 при 95% ДИ 1,05—19,68; р=0,04) [7]. По данным другого исследования [8], ооциты женщин с избыточной массой тела и ожирением имеют меньший размер по сравнению с ооцитами пациенток с нормальной массой тела. У таких клеток меньше диаметр оолеммы и толщина зоны пеллюцида (zona pellucid). Авторы провели многофакторный анализ и показали, что диаметр оолеммы ооцита напрямую коррелирует с частотой наступления беременности. В исследовании, выполненном C. Leary и соавт. [9], получены схожие данные о меньшем диаметре ооцитов. Эмбрионы, полученные из таких ооцитов, реже достигали стадии бластоцисты, а те, которые достигали, демонстрировали ускоренное развитие. На стадии бластоцисты у таких пациенток отмечено меньшее количество клеток, особенно в области трофэктодермы. Кроме того, у эмбрионов изменен метаболический профиль: снижено потребление глюкозы, нарушен метаболизм аминокислот, повышено содержание триглицеридов.
Описанные изменения ооцитов могут быть связаны с нарушением состава фолликулярной жидкости. Ее состав, как правило, зависит от системных биохимических параметров. В фолликулярной жидкости пациенток с избыточной массой тела и ожирением определяется повышенное содержание инсулина, триглицеридов и экспрессии рецепторов к липотротеинам. Кроме того, в жидкости повышены содержание провоспалительных факторов и индекс чувствительности к андрогенам. Изменение любого из этих параметров может приводить к ухудшению качества ооцитов, перепрограммированию ранних стадий развития эмбриона и нарушению стероидогенеза, который необходим для успешной имплантации [10].
Рецептивность эндометрия у женщин с ожирением ниже, чем у пациенток, имеющих нормальную массу тела. В исследовании J. Bellver и соавт. [11] проведен анализ 9587 циклов с переносом эмбрионов, полученных из донорских ооцитов. При этом доноры имели нормальную массу тела, а реципиенты разделены на группы с недостатком массы тела, с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением. Результаты переносов оказались статистически значимо хуже у пациенток с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2): у них снижены частота имплантации (ОР 0,77 при 95% ДИ 0,72—0,82; р<0,01), частота клинической беременности (ОР 0,81 при 95% ДИ 0,78—0,84; р<0,11) и частота рождения живого ребенка (ОР 0,73 при 95% ДИ 0,66—0,8). Показано также, что механизм снижения рецептивности эндометрия может заключаться в нарушении процессов экспрессии генов в период «окна имплантации». Исследование показало, что у пациенток с ожирением нарушена экспрессия 151 гена (в том числе отвечающих за имплантацию эмбриона) как в естественном цикле, так и в циклах, сопровождаемых стимуляцией суперовуляции. Наиболее выраженные изменения отмечены у пациенток с сопутствующим бесплодием и СПКЯ [12].
Ожирение и результаты лечения бесплодия с помощью ВРТ
Для пациенток с ожирением характерна более высокая частота отмены цикла ВРТ на этапах стимуляции суперовуляции, пункции и переноса эмбрионов, в том числе в связи с «бедным ответом» на стимуляцию суперовуляции. Риск отмены цикла ВРТ прогрессивно возрастает от 1,05 у пациенток с избыточной массой тела до 1,8 у пациенток с ИМТ≥50 кг/м2 [13]. Одной из причин более частой отмены цикла ВРТ может быть снижение овариального резерва. E. Freeman и соавт. [14] продемонстрировали, что у женщин с ожирением уровень антимюллерова гормона ниже, чем у женщин с нормальной массой тела, причем эта разница прогрессивно увеличивается, достигая 65% к старшему репродуктивному возрасту. Вторым механизмом, приводящим к неудачам лечения, может быть формирование резистентности к гонадотропинам за счет ингибирующего эффекта высокого уровня лептина и повышенного метаболизма препаратов в жировой ткани [15].
Исходя из механизмов снижения фертильности у женщин с ожирением, можно предположить, что частота наступления беременности будет снижена и в циклах ВРТ. Однако когортные исследования дают противоречивые результаты, как подтверждающие снижение частоты наступления беременности [13, 14], так и опровергающие это утверждение [15—18]. Результаты систематического обзора и метаанализа говорят о негативном влиянии ожирения на частоту наступления беременности в циклах ВРТ.
В метаанализе, проведенном V. Rittenberg и соавт. [19], рассмотрены результаты 33 исследований с 1966 до 2010 г. (всего 47 967 циклов ВРТ), изучены частота родов живым ребенком, частота наступления клинической беременности, частота невынашивания беременности, а также характеристика циклов ВРТ (суммарная доза гонадотропинов, длительность стимуляции суперовуляции, количество полученных ооцитов). По данным результатов исследования, частота рождения живого ребенка снижена не только у пациенток с ожирением (ОР 0,8 при 95% ДИ 0,71—0,90; р=0,0002), но и у женщин с избыточной массой тела (ОР 0,91 при 95% ДИ 0,85—0,98; р=0,01). Аналогичные данные получены при определении частоты наступления клинической беременности: она снижена у женщин с избыточной массой тела (ОР 0,91 при 95% ДИ 0,86—0,96; р=0,0003) и с ожирением (ОР 0,87 при 95% ДИ 0,80—0,95; р=0,002). Анализ частоты невынашивания беременности показал, что у пациенток с ИМТ≥25 кг/м2 риск потери беременности выше, чем у женщин с нормальным ИМТ (ОР 1,31 при 95% ДИ 1,18—1,45; р<0,00001). При стимуляции суперовуляции у пациенток с ИМТ≥30 кг/м2 требовалась большая суммарная дозировка гонадотропинов (средневзвешенная разница СВР 406,77 МЕ при 95% ДИ 169,26—644,2; р=0,0008), стимуляция длилась дольше (СВР 0,27 при 95% ДИ 0,26—0,28; р<0,00001), однако количество полученных ооцитов не различалось у пациенток исследуемых групп.
В 2016 г. опубликованы результаты одного из крупнейших когортных исследований: проанализированы исходы 239 127 циклов ВРТ в зависимости от массы тела женщины. Средний возраст женщин в исследованных группах не различался, более чем в ½ циклов пациентки имели нормальную массу тела. Результаты исследования согласуются с данными метаанализа: у женщин с ожирением частота имплантации, частота наступления клинической беременности и частота родов живым ребенком были статистически значимо ниже, чем у женщин с нормальной массой тела. Исследование интересно тем, что авторы выделили в отдельные подкатегории пациенток с СПКЯ и изолированным мужским фактором бесплодия. Единственный показатель, который различался у женщин различных групп, это частота невынашивания беременности (выше у женщин с СПКЯ), в то время как частота имплантации, клинической беременности и родов живым ребенком имели сравнимые уровни. На основании полученных данных авторы пришли к заключению, что метаболические нарушения при СПКЯ не имеют такого же решающего влияния на результаты программ ВРТ, как масса тела женщины [16].
В то же время есть публикации, опровергающие негативный эффект ожирения на исходы программ ВРТ. Одно из относительно недавних исследований проведено на когорте женщин, которым выполняли перенос размороженных эмбрионов в полость матки (криоперенос). В исследование включен 461 цикл криопереноса, которые проводили по единому протоколу подготовки и с единой техникой переноса. Во всех случаях эмбрионы криоконсервированы на стадии бластоцисты и оценены как эмбрионы хорошего и отличного качества. Частота имплантации, клинической беременности и родов живым ребенком статистически значимо не различалась у пациенток с нормальной и избыточной массой тела или ожирением, при этом отмечена тенденция к более высокой частоте имплантации и клинической беременности в группе женщин с ИМТ ≥25 кг/м2. Частота невынашивания беременности также была одинаковой у женщин обеих групп. Авторы [20] предполагают, что отсутствие негативного влияния ожирения в их исследовании связано именно с проведением криопереноса, гормональные и биохимические характеристики которого отличаются от «свежего» цикла ВРТ.
Все предыдущие исследования анализировали исходы программ ВРТ в зависимости от массы тела пациентки. Систематический обзор и метаанализ, проведенные R. Mushtaq и соавт. [21], посвящены влиянию массы тела мужчины на исход программ ВРТ. В исследование включены результаты 14 372 циклов ВРТ (всего 11 работ). Проведенный анализ показал, что ожирение у мужчины также оказывает негативное влияние на частоту рождения живого ребенка (ОР 0,88 при 95% ДИ 0,82—0,95; р=0,001) и частоту наступления клинической беременности (ОР 0,78 при 95% ДИ 0,63—0,98; р=0,03). Причинами могут быть повреждение ДНК сперматозоида и нарушение сперматогенеза, поскольку стандартные параметры спермограммы статистически значимо не различались у мужчин с нормальной массой тела и ожирением. Авторы подчеркивают, что результаты метаанализа имеют ряд ограничений: во-первых, большинство включенных исследований имели ретроспективный характер, во-вторых, не все исследователи учитывали массу тела женщины как фактор, влияющий на результаты программ ЭКО.
Коррекция массы тела перед лечением бесплодия у женщин с ожирением
Большинство авторов рекомендуют коррекцию массы тела у пациенток с ожирением перед планированием беременности. Это позволяет снизить частоту осложнений после проведения анестезиологического пособия (в том числе при пункции ооцитов) и частоту осложнений беременности. У пациенток с ановуляторным бесплодием снижение массы тела повышает вероятность восстановления овуляторного цикла и улучшает результаты индукции овуляции. В то же время опубликовано немного данных об изучении эффективности лечения ожирения перед планированием программ ВРТ. К тому же коррекция массы тела может занимать достаточно долгое время, приводя к отсрочке проведения цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). С учетом данных о снижении овариального резерва у пациенток с ожирением это может негативно сказаться на результатах лечения бесплодия [1].
Для коррекции массы тела используют модификацию образа жизни, медикаментозное лечение и бариатрическую хирургию. Традиционно модификация образа жизни является первой линией терапии; текущие рекомендации включают в себя снижение массы тела на 7% и умеренную физическую активность, по крайней мере, 150 мин в 1 нед. Фундаментальным принципом рекомендаций является ограничение калорийности пищи. К сожалению, целевого снижения и поддержания массы тела в течение 1 года и более достигают лишь 20% пациентов [1].
В 2017 г. опубликован систематический обзор, посвященный эффективности различных методов снижения массы тела у пациенток с бесплодием и ожирением. В обзор включено 40 исследований, из которых 14 были рандомизированными. Изучены возможности диетического питания, сочетания диетического питания с физической активностью, а также медикаментозных методов (препарат Орлистат) при коррекции массы тела в процессе подготовки к ВРТ. Оценивали частоту родов живым ребенком и частоту наступления клинической беременности в результате спонтанного зачатия и в программах ВРТ. По результатам исследования, единственным методом, который позволяет повысить частоту наступления беременности, оказалось сочетание диеты с физической нагрузкой. Такое вмешательство повышает шанс на наступление спонтанной беременности (ОР 1,59 при 95% ДИ 1,01—2,5) и рождение живого ребенка (ОР 1,86 при 95% ДИ 1,25—2,77), но не влияет на результаты циклов ВРТ (ОР 1,06 при 95% ДИ 0,53—2,13). Применение препарата Орлистат изучено только в одном контролируемом исследовании; показано повышение частоты спонтанной беременности (ОР 12 при 95% ДИ 1,66—85,59). Ни один из исследуемых методов не привел к снижению частоты невынашивания беременности [22].
Рандомизированное контролируемое исследование посвящено характеристикам цикла ВРТ после соблюдения диеты с ограничением углеводов. У пациенток группы вмешательства достигнуто снижение массы тела, ИМТ, жировой массы и уровня лептина. При пункции фолликулов получено на 85,4% клеток больше, чем у пациенток группы контроля (7,77 по сравнению с 4,15, р=0,039) [23].
В указанных выше исследованиях оценивали влияние снижения массы тела на частоту наступления беременности и результаты циклов ВРТ. В ретроспективной работе S. Palomba и соавт. [24] изучено влияние физической активности на результат ВРТ у пациенток с ожирением и стабильной массой тела. По данным авторов, у женщин, которые занимались спортом, частота наступления клинической беременности и родов живым ребенком была статистически значимо выше, чем у пациенток, которые не практиковали физическую активность (ОР 3,22 при 95% ДИ 1,53—6,78; р=0,02 и ОР 3,71 при 95% ДИ 1,51—9,11; р=0,004 соответственно).
Обнадеживающими выглядят результаты применения бариатрической хирургии. В настоящее время разработано 4 типа бариатрических вмешательств: баллонирование желудка, бандажирование желудка, продольная резекция желудка и гастрошунтирование. Хирургическое лечение ожирения у женщин позволяет восстановить спонтанную овуляцию, укорачивает фолликулярную фазу цикла, снижает уровень тестостерона и улучшает сексуальную активность [1].
Систематический обзор, изучающий влияние бариатрической хирургии на частоту наступления спонтанной беременности, опубликован в 2016 г. В исследование включены 589 пациенток с ожирением и бесплодием, которые прошли хирургическое лечение. Средняя потеря массы тела составила 47,3 кг (14,2 ед. ИМТ). У 58% пациенток спонтанная беременность наступила после лечения ожирения (ОР 0,58 при 95% ДИ 0,539—0,621). При этом вероятность наступления беременности зависела от исходного ИМТ и вида хирургического вмешательства. У пациенток с умеренно повышенным ИМТ описаны положительные результаты лечения путем баллонирования желудка: частота наступления беременности составила 70% (ОР 0,7 при 95% ДИ 0,54—0,823). Пациенткам, имеющим более высокий ИМТ, проводили гастрошунтирование; результаты лечения оказались хуже: забеременели только 28% женщин (ОР 0,289 при 95% ДИ 0,194—0,406; p=0,001) [25].
Данных о применении бариатрической хирургии перед циклом ВРТ немного. В ретроспективном исследовании, проведенном M. Milone и соавт. [26], сравнивали результаты циклов ВРТ до и после хирургического лечения. В связи с особенностями планирования беременности после бариатрической хирургии в исследование вошли женщины до 38 лет включительно, с хорошим овариальным резервом и нормальным ответом в предыдущей попытке ВРТ (более 3 ооцитов). В результате лечения у пациенток ИМТ снизился с 40,7 до 35 кг/м2 (р<0,001). Между циклами ВРТ в среднем прошел 1 год, за который показатели овариального резерва не изменились. В цикле ВРТ, выполняемом после хирургического лечения, требовались более низкие дозы гонадотропинов (р=0,01), получено большее количество ооцитов (МII), в том числе хорошего качества. Также отмечены более высокие уровень фертилизации ооцитов (р=0,02) и число эмбрионов высокого качества (р=0,003). Частота наступления беременности после лечения составила 37,5%, а частота родов живым ребенком — 35%. При этом наилучшим предиктором благополучного исхода оказался исходный ИМТ<34,5 кг/м2.
Основным ограничением широкого применения бариатрической хирургии у женщин с бесплодием является необходимость восстановления нутритивного статуса. Поскольку дефицит нутриентов может приводить к патологии оплодотворения и нарушению развития эмбрионов, рекомендовано достижение оптимального баланса нутриентов перед планированием беременности, что занимает около 12—24 мес. Во время беременности, наступающей в период после хирургического лечения, существует риск развития осложнений (непроходимость кишечника, грыжа, язва желудка, стриктуры). Это связано с повышением внутрибрюшного давления, изменением расположения органов и возможной рвотой беременных, однако вероятность развития указанных осложнений достаточно низкая. В то же время снижается риск развития гестационного сахарного диабета, преэкламсии, гипертензивных нарушений и макросомии плода. В ряде исследований отмечен риск задержки внутриутробного развития плода и преждевременных родов.
Заключение
Ожирение — это хроническое заболевание, которое может оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию мужчин и женщин. Механизмы снижения фертильности у женщин включают формирование ановуляторного бесплодия, негативное действие на ооциты и эндометрий. Вопрос о влиянии ожирения на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий остается открытым. По результатам большинства исследований, у пациенток с ИМТ >25 кг/м2 ниже частота наступления беременности, родов живым ребенком и выше частота невынашивания, чем у пациенток с нормальной массой тела. В то же время некоторые авторы говорят об отсутствии негативного эффекта ожирения на исходы циклов ВРТ (например, в криопротоколах). Коррекция массы тела перед планированием беременности является стандартной рекомендацией, выполнение которой позволяет снизить количество акушерских, анестезиологических и перинатальных осложнений. Методы снижения массы тела включают модификацию образа жизни, медикаментозную терапию и бариатрическую хирургию. При консультировании пациенток с бесплодием следует учитывать как позитивный, так и негативный эффекты снижения массы тела. С одной стороны, это позволяет предотвратить осложнения беременности, с другой — требует времени, которого может быть недостаточно у пациенток со сниженным овариальным резервом. Влияние коррекции массы тела на эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий остается предметом дискуссии в связи с небольшим объемом исследований на данную тему.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Горелова Инга Вадимовна — ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова», ул. Аккуратова, д.2, Санкт-Петербург, 197341. e-mail:ivmosyagina@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6098-1491
Рулёв Максим Викторович — ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова», ул. Аккуратова, д.2, Санкт-Петербург, 197341. e-mail:rulev@almazovcentre.ru, https://orcid.org/0000-0002-7906-4634
Попова Полина Викторовна — ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова», ул. Аккуратова, д.2, Санкт-Петербург, 19734. e-mail:pvpopova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-3697-7791
Автор, ответственный за переписку: Горелова Инга Вадимовна — e-mail: ivmosyagina@gmail.com; +7 (911) 948-93-78
Corresponding autor: Gorelova Inga Vadimovna —
e-mail: ivmosyagina@gmail.com; +7 (911) 948-93-78