Эндометриоз — эстрогензависимое гинекологическое заболевание, встречающееся примерно у 6—10% женщин репродуктивного возраста всех этнических групп и национальностей. В последнее время отмечен рост распространенности эндометриоза. По данным Федеральной службы государственной статистики (Росстат), за последние 15 лет заболеваемость эндометриозом в России выросла почти вдвое. Похожие тенденции наблюдаются и в мире: эндометриозом болеет в среднем каждая 10-я женщина репродуктивного возраста [1]. Эндометриоз — это процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, близкой к эндометрию по морфологическим и функциональным свойствам [2]. Эктопические очаги эндометриоидной ткани могут иметь разнообразную локализацию в брюшной полости: в ретроцервикальном пространстве, на ретровагинальной перегородке, в мочевом пузыре, брюшине, матке, прямой кишке, аппендиксе и яичнике [3].

Прогрессирование заболевания приводит к развитию осложнений, связанных с нарушением физиологических функций поражаемых органов, болевым синдромом и бесплодием, которые сопровождаются выраженными психологическими переживаниями, значительно влияющими на качество жизни пациенток. Поэтому поиск методов ранней диагностики эндометриоза и его рецидивов является актуальной проблемой современной гинекологии. На сегодняшний день лапароскопия остается наиболее информативным инструментом в диагностике эндометриоза; однако маловероятно, чтобы женщины репродуктивного возраста подвергали себя этой инвазивной процедуре только с целью диагностики, особенно в тех случаях, если можно временно ослабить симптомы заболевания с помощью имеющихся терапевтических средств.

Несмотря на то что исследования патогенеза эндометриоза в течение десятилетий привели к пониманию гормональных и негормональных механизмов, участвующих в развитии и персистенции заболевания, эффективные терапевтические схемы лечения и методы ранней неинвазивной диагностики эндометриоза по-прежнему отсутствуют.

В данном обзоре представлен анализ современных направлений научного поиска неинвазивных диагностических биомаркеров эндометриоза в различных биологических средах.

В течение последних 50 лет разработано более 10 классификаций эндометриоза, но ни одна из них не признана универсальной. Существуют клиническая классификация эндометриоза [4], а также классификация Американского общества репродуктивной медицины, в соответствии с которой эндометриоз имеет следующие стадии: минимальную, легкую, умеренную и тяжелую [5]. В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» на протяжении многих лет применяют клинико-анатомическую классификацию эндометриоза тела матки, эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза, предусматривающую выделение 4 стадий распространения патологического процесса [6].

Для внутреннего эндометриоза:

— cтадия I — патологический процесс ограничен подслизистой оболочкой тела матки;

— cтадия II — патологический процесс переходит на мышечные слои;

— cтадия III — распространение патологического процесса на всю толщу мышечной оболочки матки до ее серозного покрова;

— cтадия IV — вовлечение в патологический процесс, помимо матки, париетальной брюшины малого таза и соседних органов.

Аденомиоз может быть диффузным, очаговым (или узловым) и кистозным. Характерное отличие от миомы матки — отсутствие капсулы и четких границ.

Для эндометриоидных кист яичников:

— cтадия I — мелкие точечные эндометриоидные образования на поверхности яичников, брюшине дугласова пространства без образования кистозных полостей;

— cтадия II — эндометриоидная киста одного яичника размером не более 5—6 см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине малого таза; незначительный спаечный процесс в области придатков матки без вовлечения кишечника;

— cтадия III — эндометриоидные кисты обоих яичников (диаметр кисты одного яичника более 5—6 см и небольшая эндометриома другого); эндометриоидные гетеротопии небольшого размера на париетальной брюшине малого таза; выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника;

— cтадия IV — двусторонние эндометриоидные кисты яичников больших размеров (более 6 см) с переходом патологического процесса на соседние органы — мочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку; распространенный спаечный процесс.

Для эндометриоза ретроцервикальной локализации — клиническая классификация, определяющая объем вмешательства и тактику лечения [7]:

— стадия I — эндометриоидные очаги располагаются в пределах ректовагинальной клетчатки;

— стадия II — прорастание эндометриоидной ткани в шейку матки и стенку влагалища с образованием мелких кист, в серозный покров ректосигмовидного отдела и прямой кишки;

— стадия III — распространение патологического процесса на крестцово-маточные связки, серозный и мышечный покров прямой кишки;

— стадия IV — вовлечение в патологический процесс слизистой оболочки прямой кишки с распространением процесса на брюшину прямокишечно-маточного пространства с образованием спаечного процесса в области придатков матки.

Несомненно, истинную степень тяжести заболевания определяют на основании той клинической картины, которая характеризует течение ее конкретного варианта.

Формирование и распространение эндометриоидных гетеротопий стимулирует процессы неспецифического воспаления с последующим фиброзированием очагов эктопического эндометрия и образованием фиброзных спаек с окружающими тканями, что может быть причиной ряда серьезных осложнений, влияющих на качество жизни пациенток. К ним относят ассоциированный со спаечным процессом болевой синдром тазовой локализации, а также ряд функциональных нарушений, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия, не поддающихся медикаментозному лечению. Не только медицинской, но и социальной проблемой является бесплодие, нередко возникающее как осложнение эндометриоза. Таким образом, своевременное обнаружение данной патологии исключительно важно для предотвращения тяжелых осложнений.

Ранние этапы развития эндометриоза протекают, как правило, бессимптомно. При первичной диагностике обращают на себя внимание жалобы на периодические или хронические тазовые боли, при которых возникает необходимость однократного или регулярного приема анальгетиков, а также продолжающееся более года бесплодие при наличии регулярного менструального цикла и полового партнера с нормальной спермограммой.

Сочетание приведенных выше симптомов с обнаруженными в результате ультразвукового исследования (УЗИ) узелковыми образованиями и кистами является достаточным основанием для назначения лапароскопического вмешательства с удалением всех видимых очагов. Это помогает установить окончательный диагноз и осуществить лечение эндометриоза. Остается обязательным гистологическое исследование гетеротопий для подтверждения характерной морфологии и наличия стромальных и эпителиальных клеток эндометрия. Таким образом, в настоящее время в основе диагностики эндометриоза лежат инвазивные методы. Следует отметить, что если женщину беспокоит хроническая тазовая боль, но при этом клинические показатели и данные УЗИ органов малого таза остаются в норме, то диагностическая лапароскопия в данном случае не показана, поскольку с клинической точки зрения маловероятно, что будет обнаружена умеренная или тяжелая стадия эндометриоза. При этом сохраняется вероятность наличия у женщин распространенного наружногенитального эндометриоза минимальной или легкой стадии, который в дальнейшем может манифестировать и привести к развитию осложнений. Также дифференциальный диагноз необходим при наличии спаечного процесса в малом тазу после предыдущей операции или после воспалительных заболеваний малого таза. Отсутствие эндометриоза в этом случае может быть основанием для лечения спаечного процесса хирургическим путем.

В связи с этим крайне важно иметь в арсенале неинвазивные или малоинвазивные методы обследования, которые помогли бы установить диагноз на ранних стадиях заболевания, а также прогнозировать течение, в первую очередь на доклиническом этапе, и вероятность рецидива заболевания после проведенных оперативных вмешательств.

До сих пор диагностика ранних стадий эндометриоза затруднена из-за отсутствия специфических симптомов и чувствительных молекулярных биомаркеров. Исследования показали, что клиническая симптоматика эндометриоза появляется только на III—IV стадиях развития заболевания [8]. На начальном этапе одним из наиболее важных методов диагностики остается бимануальное гинекологическое обследование, поскольку позволяет выявить опухолевидное образование в области придатков матки, уплотнения в ретроцервикальной области и болезненность стенок малого таза. Однако влагалищного исследования может быть недостаточно для выявления эндометриоза, поэтому его проводят в сочетании с лапароскопией. На сегодняшний день диагностическая лапароскопия с прицельной биопсией вызывающих сомнение очагов является наиболее эффективным методом выявления эндометриоза. Поскольку эндометриоз может прогрессировать бессимптомно у 50% женщин, ранняя неинвазивная диагностика способствует своевременному лечению и предотвращению развития осложнений.

Наряду с лапароскопией информативным методом диагностики является трансвагинальное УЗИ, которое считается оптимальным, общедоступным и информативным в алгоритме обследования больных с разными формами образований яичников, однако не позволяет выявить эндометриоз брюшины, спаечный процесс в малом тазу или очаги глубокого инфильтративного эндометриоза. Для диагностики эндометриоза используют магнитно-резонансную томографию и компьютерную томографию, однако в случае эндометриоза брюшины таза I и II стадии распространения диагностическая ценность данного метода исследования минимальна. Тщательный анализ жалоб пациентки и традиционный гинекологический осмотр позволяют лишь предположить наличие эндометриоза, для подтверждения диагноза в большинстве случаев требуется углубленное обследование. Необходимо отметить, что после хирургических вмешательств сохраняется вероятность возникновения рецидивов заболевания. Частота рецидива наружного генитального эндометриоза сильно варьирует в различных исследованиях — от 6 до 67% [9, 10]. По данным Л.В. Адамян и соавт. [10], рецидив эндометриоза обнаруживается у 20,5% пациенток при хирургическом лечении, тогда как при комбинированном лечении — у 16,2%. Вероятность рецидива, как правило, зависит от распространенности патологического процесса, радикальности удаления патологических очагов, наличия и качества послеоперационного лечения. Поэтому необходима разработка новых подходов для диагностики и прогнозирования возникновения рецидивов.

Сложившаяся ситуация диктует необходимость разработки достоверных, статистически обоснованных критериев ранней диагностики эндометриоза с применением малоинвазивных тестов, которые позволили бы как диагностировать, так и прогнозировать рецидив заболевания, в первую очередь на амбулаторно-поликлиническом этапе.

В настоящее время активно ведется поиск различных молекулярных маркеров, которые могли бы стать основой для малоинвазивных диагностических тестов. Основанием для исследований в данном направлении явились данные, свидетельствующие о том, что существуют значительные различия молекулярного состава эндометриоидных гетеротопий, эутопического эндометрия женщин с эндометриозом и без него [11]. Одним из первых в качестве диагностического маркера рассматривался гликопротеин СА-125. Однако определение данного гликопротеина имеет низкую специфичность, поскольку изменение его содержания наблюдалось при неэндометриоидных кистах яичника и онкологических заболеваниях репродуктивных органов [12]. Интерес к проблеме поиска в образцах крови, мочи и эндометрии пациенток специфических молекулярных маркеров, ассоциированных с эндометриозом, сохраняется до сих пор, о чем свидетельствуют проводимые в ряде исследовательских лабораторий работы. На данном этапе рассматривается широкий спектр представителей различных классов молекул: гликопротеины, цитокины, нейрональные белки, факторы роста, метаболиты, кодирующие и некодирующие РНК-транскрипты (мРНК, микроРНК) [12—16]. В литературе описано более 120 потенциальных молекулярных маркеров, изменение содержания которых обнаружено в тканях и биологических средах при эндометриозе. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для применения этих данных с целью создания эффективного диагностического теста.

Как указано выше, в качестве одного из первых потенциальных маркеров в периферической крови рассматривался гликопротеин СА-125. Данный белок продуцируется клетками эндометрия и мезотелиальными клетками и попадает в кровоток через эндотелиальную оболочку капилляров в ответ на воспаление. Концентрация СА-125 повышается преимущественно в крови женщин на поздних стадиях заболевания, на ранних же стадиях уровень СА-125 зачастую остается в пределах нормальных значений. Однако показано, что изменение содержания в периферической крови данного гликопротеина наблюдалось у здоровых женщин во время менструации, при воспалительных процессах в придатках, неэндометриоидных кистах яичника и онкологических заболеваниях репродуктивных органов [17]. Помимо определения уровня CA-125, проводились исследования комбинации маркеров, в состав которой также входил данный онкомаркер. Получены многообещающие данные по изменению содержания в периферической крови CA-125 в совокупности с рядом цитокинов, ангиогенных факторов и факторов роста у женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами контрольной группы. Так, в исследовании, включающем 28 кандидатных маркеров, проведен многофакторный анализ содержания в плазме крови таких соединений, как аннексин V, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), CA-125, растворимая форма молекулы межклеточной адгезии 1-го типа (sICAM-1), гликоделин-А и нейрональный белок гамма-синуклеин. Результаты исследования позволили подтвердить предварительно установленный на основании показателей маркеров диагноз эндометриоза с помощью УЗИ (с чувствительностью от 81 до 90% и специфичностью от 63 до 81%); у женщин группы контроля отсутствие эндометриоза по данным маркеров подтверждено с помощью лапароскопии [17]. Однако эти данные требуют дополнительной валидации, и результаты исследования до сих пор не внедрены в практику.

Исследовали также онкомаркеры СА-19−9, СА-15−3 и СА-72, которые показали более низкую специфичность при диагностике эндометриоза по сравнению с СА-125.

В качестве маркеров предлагались и другие гликопротеины плазмы крови. Показано, что уровень гликоделина-A повышается в крови у пациентов с эндометриоидными кистами яичника и больных эндометриозом III—IV стадии [17]. Считается, что гликоделин — белок, идентифицированный в эндометрии, обладающий ангиогенным, иммуносупрессивным и контрацептивным эффектом, может способствовать развитию эндометриоза и связанного с ним бесплодия. Кроме того, гликоделин не только продуцируется и секретируется клетками железистого эпителия эндометрия, но и выделяется эндометриоидными гетеротопиями в перитонеальную жидкость и кровь. Эти данные согласуются с результатами исследования, показавшими повышение уровня гликоделина в плазме крови пациенток с эндометриозом [17].

Аннексин V является маркером апоптоза, и, по мнению ряда авторов, может служить достоверным маркером для диагностики минимальной и умеренной стадий эндометриоза. Действительно, нарушения в регуляции апоптоза в эутопическом и эктопическом эндометрии у женщин с эндометриозом могут способствовать выживанию клеток эндометрия в брюшной полости и развитию очагов эндометриоза. Аннексин V включен в группу достоверных маркеров при проведении неинвазивного теста для диагностики эндометриоза. Ранее никто не исследовал аннексин V в качестве биомаркера эндометриоза [18].

Молекулы межклеточной адгезии интегрального мембранного белка (ICAM) регулируют межклеточные взаимодействия и обеспечивают адгезию и инвазию клеток эндометрия в местах их новой локализации. Повышение экспрессии белков или ICAM зафиксировано в клетках эктопического эндометрия [12]. В крови больных эндометриозом отмечалось изменение содержания ICAM-1, однако рядом авторов получены противоречивые данные относительно зависимости его содержания от стадии заболевания. Тем не менее в исследовании ICAM-1 включен в панель маркеров [19]. В качестве возможного маркера рассматривали sICAM-1, которая, как известно, ингибирует цитотоксичность, вызванную клетками — естественными киллерерами (клетки NК), приводит к дефектному иммунному ответу, участвует в имплантации и развитии эндометриоидных гетеротопий. На сегодняшний день существуют противоречивые данные о диагностической ценности данной молекулы: одни исследования показали увеличение, а другие — снижение уровня sICAM-1 (в плазме/сыворотке крови) у женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами контрольной группы.

Важную роль в ремоделинге межклеточного матрикса играют матриксные металлопротеиназы (ММР). В ряде работ отмечено повышение уровня металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9 в крови больных эндометриозом, а также повышение уровня микроРНК (мкРНК) ММР-3 [20]. В системе регуляции ангиогенеза ключевым компонентом является VEGF, кроме того, этот фактор способствует развитию эндометриоидных гетеротопий [19]. Определение уровня VEGF в периферической крови показало либо его увеличение при эндометриозе [21], либо отсутствие изменений [21, 22].

В качестве потенциальных маркеров рассматривались пролактин, эстроген, прогестерон, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Установлены характерные изменения уровня этих гормонов в крови пациенток с эндометриозом [23]. Несмотря на высокую специфичность при сравнительном анализе исследуемых групп, полученные данные демонстрировали низкую чувствительность, в связи с чем в настоящее время не рекомендуется проводить исследования гормонов с целью диагностики эндометриоза.

Ранние исследования клеточного состава эндометриоидных гетеротопий выявили высокое содержание иммунокомпетентных клеток: активированных макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, что позволило высказать гипотезу об иммунологическом факторе в этиологии эндометриоза. В связи c этим разнообразные иммунорегуляторные молекулы, такие как IL-1, IL-6, IL-8, фактор некроза опухоли (TNF), хемокин CCL-2 и интерферон-гамма рассматривались в качестве возможных маркеров. По данным одних авторов, измерение цитокинов в плазме с высокой чувствительностью и специфичностью (95%) выявляет эндометриоз у пациенток с нормальными результатами УЗИ органов малого таза. Однако в других исследованиях подтвердить эти данные не удалось [23—26]. Кроме цитокинов, изучались также компоненты системы комплемента и хемокины. Установлено повышение уровня белков системы комплемента С3с, С4 и протеинового комплекса SC5b-9 в перитонеальной жидкости и крови женщин, больных эндометриозом.

Хемокины представляют собой семейство белков, высвобождаемых лимфоцитами и способных индуцировать хемотаксис иммунокомпетентных клеток [27]. В ряде работ отмечено достоверное повышение уровня хемокина CXCL8 у пациенток с эндометриомами по сравнению с пациентками группы контроля [17], тогда как в других исследованиях не отмечено подобного статистически значимого различия [18]. Получены также данные о выраженном увеличении концентрации IL-8, хемокинов MCP-1 и RANTES у больных эндометриозом на 46, 50 и 75% соответственно по сравнению с пациентками контрольной группы [24]. В работе А. Mihalyi и соавт. сообщалось об изменении содержания IL-8, TNF-α и CA-125 в плазме крови больных эндометриозом в лютеиновую фазу цикла. Исследование проведено на 2 группах: 201 женщина с эндометриозом и 93 — без этого заболевания. Установлено, что определение 3 указанных факторов позволяет с чувствительностью 89,7% и специфичностью 71,1% различать пациенток этих групп [28]. Однако как в данной работе, так и в других исследованиях, не указано, позволяет ли описанная комбинация цитокинов проводить дифференциальную диагностику эндометриоза с патологией малого таза.

В последнее время активно развивается направление исследований, связанное с изучением роли мкРНК в патогенезе различных заболеваний, а также их диагностического потенциала. Эндометриоз является многофакторным и полигенным заболеванием, результаты последних исследований указывают на то, что в патогенезе эндометриоза важную роль может играть дисрегуляция экспрессии мкРНК, которые обладают способностью контролировать экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Синтез мкРНК происходит за счет транскрипции определенных участков генома, в результате чего образуются мкРНК-предшественники, которые после процессинга трансформируются в зрелые формы, имеющие длину 18—24 нуклеотида [29]. Биологическая роль мкРНК заключается в регуляции экспрессии генов на уровне трансляции за счет взаимодействия с транскриптами матричной РНК, в результате которого происходит остановка синтеза соответствующих белков. Работами последних лет установлено, что мкРНК принимают участие практически во всех аспектах жизнедеятельности клетки. Поэтому нарушения экспрессии мкРНК могут приводить к изменению экспрессии регулируемых ими белков и последующему нарушению клеточных функций. В связи с этим изучение экспрессии мкРНК при эндометриозе является перспективным подходом для выявления патогенетических механизмов данного заболевания. МкРНК могут секретироваться в кровь в составе различных микровезикул, в частности экзосом, которые защищают их от действия нуклеаз, что обеспечивает их стабильность в кровотоке. Секретируемые мкРНК можно рассматривать в качестве диагностических маркеров.

Сравнительный анализ состава мкРНК в эктопическом и эутопическом эндометрии выявил значительные отличия их экспрессии в исследуемых тканях. Обнаружено повышение уровня экспрессии miR-17−5p, miR-23a/b, miR-542−3p; miR-9, miR-34 и miR-21 в эутопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом по сравнению с пациентками группы контроля [30—32]. Установлено повышение экспрессии miR-135b в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами группы контроля в пролиферативной и секреторной фазах менструального цикла [33]. Полученные данные указывают на весомый вклад эпигенетической регуляции мкРНК в патогенетических процессах, ассоциированных с эндометриозом. Диагностический потенциал мкРНК оценивали разные исследователи при проведении анализа содержания мкРНК в периферической крови больных эндометриозом. Так в работе S. Jia и соавт. проведено сравнительное исследование содержания мкРНК в плазме крови больных эндометриозом с использованием технологии гибридизации на чипах. Авторы выявили 27 мкРНК с различным направлением изменений у пациентов сравниваемых групп. Для валидации данных, полученных на 1-м этапе, отобраны 6 мкРНК (miR-15b-5p, miR-17−5p, miR-20a, miR-21, miR-22, miR-26a). Из них уровни 3 мкРНК (miR-17−5p, miR-20a и miR-22) существенно снижались у больных эндометриозом; различия с показателями у пациентов группы сравнения были статистически значимыми [33]. S. Suryawanshi и соавт. провели анализ экспрессии 1113 мкРНК в 20 образцах плазмы женщин здоровых (n=6), больных эндометриозом (n=7) и раком эндометрия (n=7) для выявления потенциальных маркеров этих заболеваний. В результате анализа экспрессии выбрано 23 мкРНК, совместное определение 3 мкРНК из них (miR-16, miR-191, miR-195) позволило надежно дифференцировать здоровых женщин и больных эндометриозом (площадь под кривой AUC 0,90) [34].

В еще одной работе исследовали состав мкРНК в образцах сыворотки крови здоровых и больных женщин. В общей сложности профилировано 765 мкРНК. Показано повышение содержания miR-199a и miR-122, а также уменьшение содержания miR-145, miR-141 miR-542−3р и miR-9 у пациенток с эндометриозом. Также авторы отметили, что относительная экспрессия miR-199a и miR-122 в сыворотке крови может быть использована для выявления различий между тяжелыми и легкими формами эндометриоза. Предложено оптимальное сочетание нескольких мкРНК: miR-199a, miR-122, miR-145 и miR-542−3р, которое позволяет с 93,22% чувствительностью и 96% специфичностью определить больных эндометриозом и может служить потенциальным диагностическим маркером заболевания.

Следует отметить, что данные исследования проведены с небольшим числом наблюдений, в связи с чем требуется подтверждение полученных данных на большей выборке. Тем не менее обнаруженные различия обозначили перспективу идентификации мкРНК в крови для диагностики эндометриоза. Приведенные результаты исследований свидетельствуют не только о важной роли мкРНК в патогенезе эндометриоза, но и о потенциальной возможности использовать информацию об их экспрессии для диагностических целей.

Оригинальный подход использовали исследователи из Китая, которые разработали метод определения циркулирующих клеток эндометрия (CD45) в крови пациенток с эндометриозом, оценивали также результаты DAPI-позитивного окрашивания, наличие рецепторов к виментину/цитокератину и эстрогену/прогестерону [35]. Авторы показали, что у всех пациенток с эндометриозом определяются CD45. Количество этих клеток значительно превосходило таковое у пациенток с доброкачественными опухолями яичников, аденомиозом и пациенток группы контроля. Предполагается, что в сочетании с определением уровня СА-125 в крови данный метод может стать эффективным в отношении ранней диагностики эндометриоза.

Большинство исследований подтверждает, что эндометриоз связан с состоянием бессимптомного, неинфекционного перитонеального воспаления. В недавнем исследовании проведена оценка концентрации в перитонеальной жидкости у больных эндометриозом белков острой воспалительной фазы: гаптоглобина и церулоплазмина. В исследовании участвовали 229 женщин, которым выполняли диагностическую или лечебную лапароскопию. Эндометриоз минимальной, легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести, согласно классификации Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), подтвержден у 119 женщин (группа исследования), тогда как у 110 пациенток групп сравнения установлены простая серозная киста или дермоидная киста яичника.

Концентрация гаптоглобина в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом была значительно выше по сравнению с пациентками с серозными и дермоидными кистами яичников. Более высокий уровень гаптоглобина наблюдался у больных с эндометриозом тяжелой и умеренной степени тяжести по сравнению с женщинами обеих групп сравнения. Различий в содержании церулоплазмина в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом и женщин из контрольной группы не выявлено. Однако отмечено, что уровень церулоплазмина выше у пациенток подгруппы с эндометриозом тяжелой степени по сравнению с женщинами контрольных групп и пациенток с заболеванием легкой степени. Данные результаты подтверждают гипотезу о том, что эндометриоз связан с бессимптомным воспалением в брюшной полости. Это может доказать, что провоспалительные стимулы достаточно сильны, чтобы вызвать увеличение концентрации белков в острой фазе воспаления, которое наблюдается только на поздних стадиях болезни [36].

Поиск биомаркеров эндометриоза проводился и в образцах мочи пациенток. В исследовании B. Yun и соавт. выявлено значительное увеличение концентрации энолазы 1-го типа (NNE) в моче пациенток с эндометриозом III—IV стадии [37]. Авторы полагают, что использование комбинации показателей уровня данного маркера и уровня СА-125 в крови может эффективно использоваться в ранней диагностике эндометриоза. S. Cho и соавт. выявили повышение уровня белка, связывающего витамин D, в моче пациенток с эндометриозом во время лютеиновой фазы менструального цикла [38]. Однако для более точного определения эффективности маркера необходимо обследовать большее число пациенток и провести оценку данного параметра на протяжении всего менструального цикла.

В образцах мочи пациенток с эндометриозом также выявлена повышенная концентрация фрагмента цитокератина 19-го типа (онкомаркер uCYFRA 21−1), однако дальнейшие исследования не выявили связи полученных данных с наличием эндометриоза [39].

В недавнем исследовании G. Grande и соавт. впервые проведено полное профилирование протеома цервикальной слизи пациенток с эндометриозом, в результате которого описан ряд дифференциально экспрессированных белков [40]. Выявлено, что экспрессия 6 белков, 4 из которых ассоциированы с воспалением, выше у пациенток с эндометриозом и бесплодием, чем у женщин группы контроля. Это следующие белки: полимерный иммуноглобулиновый рецептор (PIGR), нейтрофильный ассоциированный с желатиназой липокалин (NGAL), тканевый ингибитор металлопротеиназ 1-го типа (TIMP1), фибулин 1-го типа (FBLN1), α₁-кислый гликопротеин (орозомукоид-A1AG2), белок системы комплемента C3 (CO3). Экспрессия 9 белков (азуроцидин 1-го типа (CAP7), инволюкрин (INVO), альдолаза-А (ALDOA), богатый цистеином секреторный белок 3-го типа (CRISP3), белок теплового шока 1-го типа (HSPB1), гистоны (H2A1H, H2A2C, H2A1B), белок S10A8) наоборот, снижена у пациенток с эндометриозом. Авторы отмечают, что, несмотря на полученные данные, для их валидации необходимо провести более масштабное исследование с качественно отобранными группами сравнения и контроля.

Вариантом неинвазивной диагностики является определение биомаркеров в слюне. В исследовании M. Wingeld и соавт. проводили забор проб слюны и определяли уровень прогестерона у пациенток с подтвержденным эндометриозом и бесплодием в фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла. Обнаружено повышение уровня прогестерона в слюне в 45% случаях. Однако исследование включало только 23 женщины, поэтому для более точного определения эффективности прогестерона в качестве маркера эндометриоза необходимо провести обследование большего числа пациенток на протяжении всех фаз менструального цикла [41]. В работе K. Petrelluzzi и соавт. в качестве потенциального биомаркера эндометриоза в слюне изучали кортизол. Выявлено повышение уровня кортизола у пациенток с эндометриозом, причем данный эффект наблюдался при заборе слюны в утренние часы. Полученные данные позволяют предположить, что определение уровня кортизола в сочетании с анализом изменений других биомаркеров может стать эффективным методом ранней диагностики эндометриоза [42]. Кроме того, получены положительные результаты определения эстрогена в комбинации с уровнем СА-125 в слюне. Повышение обоих биомаркеров отмечается у пациенток с эндометриозом. Но исследования слюны для выявления маркеров эндометриоза являются малочисленными. Необходимо отметить, что цитируемые работы не получили продолжения. Это может быть связано с длительным отсутствием рутинных высокочувствительных методов анализа и профилирования. С распространением методов масс-спектрометрического детектирования и идентификации аналитов можно ожидать возобновления исследований в данном направлении.

В последние годы большое количество исследований сосредоточено на поиске неинвазивных диагностических маркеров, а также на выявлении потенциальных мишеней для воздействия лекарственными препаратами. Обращает на себя внимание явное несоответствие данных, полученных разными авторами. Статистически значимые изменения того или иного маркера у пациенток групп сравнения не подтверждаются результатами работ других авторов. Во многом это может быть связано с малой мощностью выборки в большинстве исследований, различиями в подборе пациентов, в методах исследования и обработки данных. Кроме этого, расхождение данных также может быть связано с различиями в используемых реактивах, типах образцов (сыворотка, плазма) и их сбором в разное время и разные фазы менструального цикла.

Возможно, этим объясняется тот факт, что большинство исследований маркеров эндометриоза остановились на уровне I фазы, и лишь немногие из них дошли до II фазы. Очевидно, что для достижения прогресса в этой области нужны хорошо продуманные испытания на всех этапах разработки диагностического теста. Для этого необходимо тесное и координированное сотрудничество исследователей и клиницистов в области стандартизации процедур, касающихся формирования групп пациентов, использования однородной классификации стадий заболевания, сбора и хранения биоматериала, применения общих лабораторных методов и технологий, общий доступ и совместное участие в анализе данных. Необходимо отметить, что работа в данном направлении уже начата. Так, Всемирный фонд исследований эндометриоза в серии статей, опубликованных в 2014 г., рекомендовал врачам-гинекологам и исследователям в качестве приоритетов в изучении эндометриоза стандартизировать методы отбора проб и анализа данных [43, 44]. Действительно, для оптимизации анализа данных методы иссечения тканей и жидкостей организма, их сбора, хранения и транспортировки должны быть согласованы во всех учреждениях, занимающихся исследованиями эндометриоза. В 2016 г. в Европе запущена многоцентровая онлайн-система ведения документации в 5 медицинских учреждениях для оптимизации сбора данных и обмена ими, а также для улучшения клинической и молекулярной оценки потенциальных неинвазивных биомаркеров [45]. Движение в направлении гармонизации действий на всех этапах исследований, использование высокочувствительных методов молекулярного профилирования, а также анализ данных, основанный на понимании патофизиологии заболевания, представляются перспективными для значительного прогресса в обнаружении надежных диагностических маркеров эндометриоза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Автор, ответственный за переписку: Межлумова Наталья Арсеновна — ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия. e-mail: mej_natalia@mail.ru

Corresponding autor: Mezhlumova Nanalya Arsenovna — FSBI Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov» Ministry of Healthcare of the Russia, Moscow, Russia.