Одним из важнейших достижений в репродуктивной медицине за последние три десятилетия явилось лечение бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), и прежде всего экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с последующим переносом эмбрионов в полость матки. Несмотря на развитие ВРТ, частота наступления беременности остается ниже ожидаемой и составляет 33—35%. Согласно мнению ряда специалистов [1, 2], низкий уровень успешных попыток ЭКО связан с эмбриональными и эндометриальными факторами.

Необходимыми условиями для успешной имплантации и поддержания беременности являются рецептивный эндометрий, функционально нормальная, жизнеспособная бластоциста и тонкий «молекулярный диалог» между бластоцистой и эндометрием.

При переносе эмбрионов высокого качества по морфологическим и хромосомным критериям показатели имплантации остаются на низком уровне, достигая 25—35%. В ретроспективном когортном исследовании, проведенном с 2011 по 2015 г. в США, изучали 998 циклов с преимплантационным генетическим исследованием плода. Установлено, что частота имплантации оставалась ниже 60% после генетического скрининга [3].

Известно, что функциональной единицей яичников являются фолликулы, поддерживающие развитие и созревание ооцитов, которые затем подвергаются овуляции и оплодотворению. Залогом жизнеспособного эмбриона является морфологически и функционально нормальный ооцит. В наше время многие женщины стремятся к материнству в возрасте 35—40 лет, когда начинает снижаться овариальный резерв яичников, а у 1—12% женщин в популяции высок риск развития преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), которая обычно диагностируется поздно и приводит к бесплодию [4]. У данной категории пациенток для реализации репродуктивных планов на первом месте стоит ЭКО с донацией ооцитов, но ее эффективность не превышает 6% [5]. Однако большинство пациенток с ПНЯ желают иметь генетически родного ребенка. Таким образом, проблема ПНЯ на сегодняшний день чрезвычайно актуальна и важна, поэтому продолжается научный поиск инновационных методов ранней диагностики и лечения данного заболевания.

Впервые в России в 2019 г. под руководством Л.В. Адамян проведена операция, направленная на активацию функции яичников у пациенток с ПНЯ. Суть метода состоит в том, что после забора коркового слоя овариальной ткани проводят его фрагментацию, а затем производят его реимплантацию. Важным моментом является одноэтапное выполнение данной операции. Благодаря этой технологии активизируется рост первичных фолликулов, повышается уровень эстрадиола, что дает возможность в дальнейшем провести стимуляцию суперовуляции в программе ЭКО и иметь генетически родное потомство. Данный метод также приводит к улучшению качества жизни у данной категории пациенток [5].

Следует отметить, что описаны различные этиологические факторы развития ПНЯ, но этиопатогенез остается неясным на молекулярно-генетическом уровне, и большинство случаев являются идиопатическими.

Считается также, что причина низких показателей беременности в циклах ЭКО во многом обусловлена нарушением восприимчивости эндометрия. Для успешного наступления имплантации и дальнейшего поддержания беременности развитие эндометрия должно быть синхронным с развитием эмбриона. Улучшение восприимчивости эндометрия может повысить результаты ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ) [1, 6, 7].

Рецептивность эндометрия представляет собой физиологическое состояние, при котором возможна имплантация бластоцисты. Этот период восприимчивости эндометрия, также известный как «окно имплантации» («window of implantation» — WOI), длится ограниченное время, в течение которого эпителий эндометрия благоприятен для адгезии эмбриона, последующей инвазии в эндометрий и плацентации. Предполагаемое «окно имплантации» человека теоретически совпадает с 20—24-м днем 28-дневного менструального цикла [1, 6] или 6—10-м днем после пика уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови [8].

Эндометрий является достаточно динамичной тканью, которая подвергается циклической пролиферации, дифференцировке, транспорту клеток, особенно клеток иммунной системы, дегенерации и регенерации под воздействием эстрогенов и прогестерона в соответствии с циклическими изменениями их концентрации в течение менструального цикла. Основная цель этого сложного процесса — успешная адгезия, инвазия и плацентация плода с последующей послеродовой регенерацией [9]. Перед имплантацией в тканях железистого и покровного эпителия эндометрия, стромальных клетках и сосудах, внеклеточном матриксе происходят различные межклеточные, молекулярные и морфологические взаимодействия, экспрессия молекул адгезии, матриксных металлопротеиназ, факторов роста и цитокинов, осуществляющих паракринную, аутокринную, интракринную, юкстакринную регуляцию, необходимую для успешной имплантации [9].

«Молекулярный диалог», который происходит между эмбрионом и эндометрием до и в процессе имплантации, приводит к синтезу и высвобождению молекул в эндометрий. Экспрессия этих молекул временно связана с фазой развития эндометрия. В период секреторной фазы менструального цикла эндометриальный секрет богат углеводами, гликопротеинами, липидами, связывающими и питательными транспортными белками, ионами, глюкозой, цитокинами, ферментами, гормонами, факторами роста, протеазами и их ингибиторами и другими веществами [10]. Состав секрета эндометрия меняется в течение менструального цикла в результате изменений концентрации стероидов яичника в сыворотке крови. Все эти субстраты являются важными источниками питательных веществ, необходимых для протекания метаболических процессов в фетоплацентарной системе, регулируют развитие плаценты, а также модулируют материнские иммунологические реакции к тканям плаценты [9].

Однако роль эндометрия не ограничивается имплантацией эмбрионов. В постимплантационном периоде он создает адекватную «среду обитания» для дальнейшего развития эмбриона на основе сигнальных молекул и обеспечения непрерывного источника питательных веществ растущего эмбриона. Таким образом, ученые пришли к выводу, что микроокружение эмбриона в эндометрии необходимо для успешной имплантации, адекватного питания эмбриона и обеспечения его развития [11].

Важной проблемой остается идентификация периода максимального соответствия развития эмбриона и восприимчивости эндометрия. В последнее десятилетие проведено много исследований, направленных на выявление биомаркеров рецептивности эндометрия. Такие маркеры, как морфология биоптата эндометрия или субэндотелиальный кровоток, широко используются в практике, но, как оказалось, имеют низкую прогностическую значимость [12].

В настоящее время для оценки рецептивности эндометрия используют как инвазивные, так и неинвазивные методы исследования. В качестве инвазивных методов проводится оценка биоптата эндометрия. К неинвазивным методам относятся исследования цервикальной слизи, секрета эндометрия, полученных путем аспирации и/или лаважа. Для исследования материалов используются следующие методы: иммуногистохимический с определением экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона и пиноподий [13], тонкослойная хроматография секрета матки [14], ДНК-микрочип [15], исследования микроРНК [16] и протеомный анализ секреции эндометрия или слизи шейки матки с помощью масс-спектрометрии [17], изучение секретомики эндометрия [16].

С помощью этих методов исследования определяют следующие молекулярные маркеры: интегрин ανβ3 [18, 19]; фактор, ингибирующий лейкемию (LIF) [19]; фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [3]; гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста (HB-EGF) [13, 20]; интерлейкины IL-1, IL-6, IL-11 [18]; матриксные металлопротеиназы (ММРs) и их тканевые ингибиторы (ТIMPs) [21]; гликоделин A [22]; кадгерины и MUC1 [7] и др.

В настоящее время также используют Endometrial Receptive Array (ERA), который позволяет определить экспрессию генов, представленных в микрочипе. Каждый из этих генов имеет диагностическую значимость для определения рецептивности эндометрия [23]. Ограничением теста являются необходимость проведения биопсии эндометрия, потенциальная вариабельность экспрессии генов, вызванная сбором небольшого образца ткани эндометрия из конкретной локальной области, что, вероятно, не сможет характеризовать общее состояние восприимчивости эндометрия, а также отсутствие целесообразности переноса эмбриона в этом же цикле. С развитием технологии альтернативой диагностике восприимчивости эндометрия стало использование протеомных методов исследования секрета эндометрия или слизи цервикального канала шейки матки [12].

Таким образом, высокотехнологичные достижения дали возможность ученым провести исследования в области протеомики, эпигенетики, микроматрицы ДНК для мРНК и микроРНК, а также получить данные, основанные на иммунологических факторах, для выявления потенциальных «кандидатов» в биомаркеры восприимчивости эндометрия. Однако сами ученые, которые занимаются этой проблемой, отмечают, что рост числа биомаркеров еще более усложнил понимание состояния рецептивности эндометрия, так как ни одно исследование не подтверждает высокую специфичность биомаркера и не представляет четких данных о факторах, обеспечивающих гомеостаз в эндометриальных клетках и бластоцисте, и об их взаимодействии [1].

Обязательно нужно отметить, что в циклах ЭКО при проведении суперовуляции яичников из-за высоких концентраций гормонов изменяются состав и экспрессия перечисленных факторов, которые приводят к нарушению гомеостаза в клетках эндометрия и эмбрионов. И есть данные, что частота имплантации намного выше в естественных циклах с переносом криоэмбрионов, чем в непосредственно стимулированных циклах при проведении ЭКО [1].

Известно, что инвазия эмбриона в базальную мембрану эндометрия опосредуется через апоптоз, в результате чего происходит тесный контакт трофоэктодермы с эпителием эндометрия. Спонтанный периодический апоптоз в нормальном эндометрии в менструальном цикле является ключевым фактором в поддержании нормальной структуры и функции эндометрия, в то время как в апоптозе клеток эндометрия в различных фазах эндометриального цикла решающую роль играет клеточная аутофагия [24].

Апоптоз — это запрограммированная гибель клетки. Однако одним из альтернативных механизмов, способствующих деградации и гибели клеток под влиянием ряда неблагоприятных факторов, является аутофагия. Термин «аутофагия» означает «самоедение». Хотя аутофагию изучают в течение 50 лет, прогресс в понимании данного процесса на молекулярном уровне значительно ускорился за последние два десятилетия [25].

Аутофагия является эволюционным процессом, который направлен на поддержание клеточного гомеостаза путем деградации крупных белковых агрегатов, рециркуляции аминокислот, уменьшения количества поврежденных белков или посторонних органелл, переработки питательных веществ и регулирования уровня белка в ответ на внеклеточные сигналы, что способствует выживанию клеток в стрессовых условиях [26]. Индукторами аутофагии могут быть голодание, гипоксия, окислительный стресс, патогенная инфекция, гормональная стимуляция и пр. [27].

Известны три основных типа аутофагии: макроаутофагия, микроаутофагия и аутофагия, опосредованная шаперонами [19]. Макроаутофагия — это путь, который приводит к массовой деградации цитоплазматических компонентов, таких как белки и органеллы, через лизосому. Индукция аутофагии приводит к образованию двухмембранной структуры, известной как изолирующая мембрана (фагофор), которая развивается и поглощает цитоплазматические компоненты, по мере ее удлинения образуя структуру, называемую аутофагосомой. Внешняя мембрана аутофагосомы затем сливается с лизосомой, образуя аутолизосому, а лизосомальные ферменты разрушают цитоплазматические компоненты, выделенные аутофагосомой. В отличие от других органелл жизнь аутофагосомы короткая. Аминокислоты, образующиеся при разложении цитозольных компонентов, могут повторно использоваться клеткой. Аутофагосомы участвуют во многих процессах независимо от лизосомальной деградации, включая фагоцитоз, экзоцитоз, секрецию, презентацию антигена, индукцию и модуляцию воспалительной реакции [28]. При микроаутофагии лизосома поглощает поврежденные макромолекулы и органеллы путем инвагинации мембраны лизосомы [29]. Аутофагия, опосредованная шаперонами, способствует транспортировке цитозольных белков в лизосомы. Интенсивность аутофагии, опосредованной шаперонами, и макроаутофагическая активность с возрастом снижаются [30].

Таким образом, аутофагия, как и апоптоз, является механизмом гибели клеток. При нарушении механизмов индукции апоптоза происходит индукция аутофагии. Однако механизмы взаимодействия этих двух процессов изучены недостаточно. В условиях «голодания» клетки гомеостаз внутри нее в первое время поддерживается аутофагией, но при расходе белков и органелл происходит запуск необратимой гибели клетки посредством апоптоза [17].

В процессе аутофагии участвуют фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K)/Akt, AMP-зависимая протеинкиназа (AMPK), митоген-активируемые протеинкиназы, инозитолтрифосфаты и кальций [27].

Наиболее известным молекулярным путем — регулятором аутофагии является путь mTOR (Target of Rapamycin), который находится в комплексе mTOR 1 (mTORC1) и ингибирует аутофагию в условиях повышенного питания для обеспечения гомеостаза. Путь mTOR образует ядро двух различных сигнальных комплексов — mTORC1 и mTORC2 [31]. mTORC1 может способствовать биогенезу липидов и энергетическому метаболизму путем индукции факторов транскрипции и подавления аутофагии [31]. Однако в условиях голодания активность mTOR снижается, что приводит к активации UNC-51-подобной киназы 1 (ULK1), это является начальной стадией аутофагии. Беклин 1, состоящий из комплекса беклина 1, семейства Bcl-2, класса III PI3K (везикулярный белок 34, VPS34) и ATG14L, также играет роль в регуляции аутофагии [32]. Стимуляция этого комплекса увеличивает выработку фосфатидилинозитол-3-фосфата, который регулирует образование аутофагосом. Между тем сигнальный путь PI3K/Akt негативно регулирует комплекс беклина 1 и стимулирует mTOR, тем самым ингибируя аутофагию. Элонгация аутофагосом происходит через две убиквитин-подобные системы конъюгации: систему конъюгации Atg5-Atg12 и систему конъюгации LC3. LC3-II, который образуется путем конъюгирования фосфатидилэтаноламина из LC3-I, включается в аутофагосомы и таким образом распознается как маркер образования аутофагосом [33].

Аутофагия играет важную роль в менструальном цикле, эмбриогенезе, имплантации и развитии беременности [34, 35].

Недавно проведенные исследования выявили наличие апоптоза и аутофагии в эпителиальных клетках эндометрия во время поздней секреторной фазы и в менструальном эндометрии, тогда как низкая активность этих процессов обнаружена во время пролиферативной фазы и в начале секреторной фазы. В исследовании в качестве биомаркера аутофагии клеток эндометрия оценивали уровень экспрессии MAP1LC3A-II (Microtubule associated protein 1 light chain 3), который играет важную роль во время этапа элонгации аутофагосомы. Экспрессия MAP1LC3A-II увеличивалась и достигала максимального уровня в железистых клетках эндометрия во время поздней секреторной фазы менструального цикла. Кроме того, в MAP1LC3A-позитивных железистых клетках секреторного эндометрия наблюдалась интенсивная иммунореактивность расщепленной каспазы 3, маркера апоптоза [36]. Согласно данным исследований, апоптоз эндометриальных желез и стромальных клеток во время менструального цикла контролируется стероидами яичников — эстрогеном и прогестероном. В пролиферативную фазу происходят эстроген-индуцированная активация антиапоптотических генов и ингибирование проапоптотических генов. С другой стороны, прогестерон ингибирует вызванные эстрогеном антиапоптотические эффекты в эпителии эндометрия [22]. Если не развивается беременность, наступает менструация, которая характеризуется активацией проапоптотических факторов и индукцией апоптоза. Следовательно, аутофагия клеток эндометрия может быть непосредственно вовлечена в регуляцию цикла эндометрия и тесно связана с индукцией апоптоза [37].

В течение I триместра беременности плацента развивается в условиях физиологической гипоксии, при которой кислородное напряжение составляет примерно 2%, и низкого уровня глюкозы [38]. Гипоксия и низкое содержание питательных веществ, которые обычно вредны для других клеток, для трофобластов оказались предпочтительными на ранних сроках беременности (до 11 нед гестации), в результате чего экстравиллярные трофобласты проникают в эндометрий до 1/3 миометрия матки и мигрируют вдоль просвета спиральных артериол [35]. Таким образом, трофобласты эволюционно получают механизмы приспособления к стрессу, которые основаны на аутофагии. Трофобластная инвазия и ремоделирование сосудов необходимы для правильной перфузии плаценты и поддержания роста плода [35]. Это подтверждено в исследовании с использованием мышиной модели, в которой ген Atg7, необходимый для аутофагии, удален в клетках трофобласта. Плаценты, нокаутированные по Atg7, характеризовались меньшими размерами, степенью инвазии трофобласта и недостаточностью ремоделирования сосудов по сравнению с контрольной группой. Это указывает на нарушение плацентации в отсутствие индукции аутофагии, которое характерно также для беременности, осложненной преэклампсией. Таким образом, авторы [39] показали, что физиологическая гипоксия вызывает аутофагию, регулируя инвазию первичных трофобластов и обеспечивая тем самым адекватную плацентацию.

Существует гипотеза относительно этиологии преэклампсии, которая объясняет ее развитие недостаточной инвазией трофобласта и нарушением ремоделирования сосудов [20]. В некоторых исследованиях проведена оценка инвазии трофобласта в зависимости от активности аутофагии, которая показала несколько противоречивые результаты. Согласно результатам исследования, растворимый эндоглин, который в достаточных концентрациях присутствует в сыворотке беременных с преэклампсией, подавляет активность аутофагии, вызывая недостаточную инвазию в экстравиллезных трофобластах. Экспрессия маркера ингибирования аутофагии p62 в экстравиллезных трофобластах у decidua basalis значительно увеличена у беременных с преэклампсией по сравнению с беременными с нормотензией [40].

При преимплантационном развитии эмбриона активируется аутофагия, которая приводит к массовой деградации материнских белков, а продукты распада становятся питательными веществами и сырьем для последующего эмбрионального развития. Существует две системы деградации: убиквитин-протеасомный путь и система аутофагии—лизосомы. Считается, что эти системы поддерживают раннее эмбриональное развитие [41].

Протеасомная деградация избирательно распознает убиквитинсвязанные белки, которые живут недолго. Лизосомально-опосредованная деградация направлена на долгоживущие белки. Цитозольные компоненты, поврежденные органеллы, а также убиквитин-положительные белки доставляются в лизосомы через аутофагосомы, тогда как внеклеточные материалы доставляются через эндоцитоз [42].

Беременные женщины с донорскими ооцитами подвержены большему риску преэклампсии и гестационной гипертонии, чем беременные женщины с собственными ооцитами. Накопление p62 в экстравиллезном трофобласте значительно выше у беременных с донорскими ооцитами, это означает, что ингибирование аутофагии коррелирует с преэклампсией [40]. Но есть и противоречивые данные, в которых авторы предполагают высокую активность аутофагии в преэкламптических плацентах. Электронно-микроскопическое исследование показало наличие аутофагических вакуолей как в синцитиальных слоях, так и в эндотелии в плацентах беременных с преэклампсией [43]. Увеличение MAP1LC3-II и снижение p62 зарегистрированы в плацентах женщин с гипертонической болезнью по сравнению с таковыми при нормотензивной беременности, что указывает на активацию аутофагии [44].

Нарушения в процессе аутофагии приводят к накоплению амилоидных белковых агрегатов, которые способствуют также развитию нейродегенеративных заболеваний [45]. Недавно высказано предположение о важной роли амилоидных белков в развитии преэклампсии. Амилоидные белковые агрегаты обнаружены в более высоких уровнях в моче женщин с преэклампсией, чем у здоровых беременных женщин [46]. Таким образом, аутофагия предотвращает агрегацию белка в трофобластах. Эти белки могут нарушать развитие плаценты через индукцию апоптоза и клеточного старения. Известно, что клеточное старение вызывается апоптозом или подавлением аутофагии в трофобластах и приводит к укорочению или дисфункции теломер. Этот процесс наблюдается при преэклампсии и связан со старением плаценты. Стареющие клетки также изменяют свое микроокружение путем секреции провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз, известных под общим названием «секреторный фенотип, ассоциированный со старением» [47].

S. Tsukamoto и соавт. [48] в 2008 г. провели исследование и предположили, что аутофагия не играет важной роли в фолликулогенезе или оогенезе, так как ооциты без Atg5 оплодотворяются in vivo. После оплодотворения материнские белки в ооцитах разлагаются и синтезируются новые белки, кодируемые зиготическим геномом. Аутофагия быстро активируется в течение первых 3—4 ч после оплодотворения и продолжается в течение короткого периода времени, затем происходит снижение ее активности, начиная от одноклеточной стадии до ранней двуклеточной стадии. Возможным объяснением снижения аутофагической активности на этом этапе является необходимость избежать случайного расщепления ядерных факторов, имеющих решающее значение для эмбрионального развития. Аутофагия реактивируется в середине двуклеточной стадии и поддерживает высокий уровень активности от 4- до 8-клеточной стадии, прежде чем ее активность опять уменьшается на последующих стадиях. Основные качественные изменения в характере синтеза белка происходят на 4—8-клеточной стадии у мышей. Белки, полученные от матери, хранящиеся в ооците, могут быстро распадаться и заменяться белками, происходящими из эмбрионального генома [48].

В 2013 г. E. Latz и соавт. [49], проведя исследование, пришли к выводу, что эмбрионы с дефицитом аутофагии, полученные из ооцитов без Atg5, останавливаются на стадиях от 4 до 8 клеток при оплодотворении сперматозоидами без Atg5, но эмбрионы, полученные из ооцитов без Atg5 со сперматозоидами Atg5+, переходят к фазе бластоцисты. Эти результаты показывают, что полный дефицит аутофагии может иметь летальный исход для эмбрионов. Кроме того, в эмбрионах с дефицитом аутофагии отмечается снижение скорости синтеза белка из-за накопления материнских белков в ооцитах. Таким образом, аутофагия разлагает материнские факторы, необходимые для преимплантационного развития.

В другом исследовании авторы [4] показали, что дефицит гена индукции аутофагии Atg7, специфический для половых клеток, приводил к уменьшению числа первичных фолликулов яичников на 79% по сравнению с контрольной группой, обусловливая развитие преждевременного истощения яичников. Продемонстрировано также, что дефицит Atg7 приводил к избыточной потере фолликулов в 49% случаев и ооцитов в 52% случаев в неонатальном периоде. Авторы пришли к выводу, что аутофагия может защитить фолликулы и ооциты от чрезмерной атрезии в результате апоптоза в яичниках новорожденных в условиях голодания, которое наблюдается после рождения, т. е. аутофагия необходима для выживания половых клеток во время неонатального периода. Авторы также показали, что сразу после рождения и в течение первых 3—6 ч после рождения происходила немедленная индукция аутофагии, которая подтверждена высокой экспрессией маркера аутофагии LC3 при иммунном окрашивании. А при ингибировании аутофагии в яичниках новорожденных мышей, культивируемых in vitro, наблюдалась потеря зародышевых клеток в условиях голодания. Следовательно, половые клетки весьма чувствительны к состоянию голода, а во время неонатального периода происходит массовая потеря половых клеток. Во время перехода от жизни плода к жизни новорожденного клеткам грозит сильное голодание до тех пор, пока питание не будет восстановлено с помощью питательных веществ молока. Большинство органов приспосабливается к этому послеродовому голоданию путем аутофагии, которое может производить аминокислоты для поддержания энергетического гомеостаза путем аутофагической деградации «собственных» белков.

Относительно недавно обнаружена селективная аутофагия [19]. В определенных условиях аутофагосомы могут избирательно изолировать и разлагать митохондрии, эндоплазматический ретикулум, эндосомы, липидные капли, секреторные гранулы, цитоплазматические агрегаты, рибосомы, патогенные микроорганизмы и вирусы. Например, известно, что аутофагия, включая ксенофагию (селективная аутофагическая деградация микробов), является механизмом уничтожения патогенных микроорганизмов, которые проникли в клетку, что позволяет предположить, что индукторы аутофагии могут быть новым классом антибактериальной терапии [50].

После оплодотворения у большинства видов эукариот рецепторы аутофагии p62 и белок, ассоциированный с рецептором гамма-аминомасляной кислоты (GABARAP), удаляют митохондрии сперматозоидов через митофагию. Митохондриальные белки сперматозоидов разлагаются в основном системой убиквитин—протеасома, но также в этом процессе участвует и селективная аутофагия [51].

Экспериментальная отсроченная имплантация бластоцисты на мышиной модели с помощью овариэктомии показала, что аутофагия в бластоцистах активируется 17β-эстрадиолом (E₂), который обеспечивает длительное выживание «спящих бластоцист» [52].

В другом исследовании впервые обнаружено значительное увеличение экспрессии белка LC3-II, связанного с аутофагией, в эндометрии пациенток с рецидивирующей недостаточностью имплантации в сочетании с хроническим эндометритом по сравнению с контрольной группой. Увеличение количества LC3 указывает на активное образование аутофагосом. У пациенток с хроническим эндометрием аутофагия в основном присутствовала в строме эндометрия, где находятся лимфоциты, но не в железах эндометрия. Эти данные могут свидетельствовать о том, что аутофагия оказывает важное влияние на индукцию воспалительной реакции при хроническом эндометрите и последующие изменения в местной цитокиновой среде [53].

Маркеры аутофагии присутствуют в цитотрофобласте, синцитиотрофобласте, экстравиллезном трофобласте и децидуальных клетках стромы и физиологически участвуют в течении ранней беременности. Значительное снижение экспрессии mTORC1 обнаружено у пациенток с хроническим эндометритом, также отмечена аномальная экспрессия IL-10, TGF-β (transforming growth factor-β) и IL-17 у женщин с рецидивирующей недостаточностью имплантации в сочетании с хроническим эндометритом. Сообщалось, что mTOR модифицирует воспалительные реакции путем модулирования иммунопротеасомной деградации [54]. Следовательно, снижение mTORC1 при хроническом эндометрите вызывает усиление аутофагии и местных провоспалительных иммунных реакций, опосредованных цитокинами [49].

В заключение следует отметить, что аномальная экспрессия IL-10, TGF-β и IL-17 у женщин с рецидивирующей недостаточностью имплантации, с хроническим эндометритом в сочетании со сниженным уровнем аутофагии демонстрирует наличие провоспалительных иммунных реакций эндометрия, что связано со снижением восприимчивости эндометрия и частоты наступления беременности [49].

В последнее время начали изучать роль аутофагии в развитии эндометриоза [55, 56]. В исследованиях, проведенных Л.В. Адамян и соавт. [57, 58], обнаружено, что при эндометриозе в клетках наблюдается нарушение антиоксидантных защитных механизмов вследствие окислительного стресса, что приводит к повреждению клеток. Эти данные подтверждаются исследованием, проведенным H. Liu и соавт.[56], которые установили, что в эктопическом эндометрии отмечается экспрессия гипоксия-индуцибельного фактора-1α (hypoxiainducible factor 1-alpha — HIF-1α) и маркера аутофагии белка LC3.

Оценивая полученные результаты, исследователи [56] пришли к выводу, что выраженность процесса аутофагии влияет на механизм образования эндометриоидных гетеротопий, а подавление механизмов аутофагии может стать новой терапевтической мишенью в лечении эндометриоза.

Таким образом, изложенные данные позволяют предположить, что аутофагия играет важную роль в обеспечении гомеостаза в репродуктивной системе и организме в целом. Современные данные об этиологии многих заболеваний репродуктивной системы в настоящее время до конца не ясны, а, как известно, лечение должно быть этиопатогенетическим для профилактики рецидивов заболеваний. На сегодняшний день используемые биохимические и морфологические маркеры недостаточно специфичны и являются показателями «поломок» в репродуктивной системе. Дальнейшее изучение аутофагии, более глубокое понимание этиопатогенетических механизмов нарушений откроют новые возможности для разработки методов диагностики, терапии и профилактики многих заболеваний репродуктивной системы человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of onterest.

Сведения об авторах

Адамян Л.В. — акад. РАН, д.м.н., проф., заслуженный деятель науки РФ, главный внештатный специалист Минздрава России по акушерству и гинекологии, заместитель директора по научной работе, руководитель отделения оперативной гинекологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», зав. кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия; e-mail: adamyanleila@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3253-4512

Геворгян А.П. — асп. каф. репродуктивной медицины и хирургии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-2765-232X; e-mail: anahitluiza@yandex.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Адамян Л.В., Геворгян А.П. Аутофагия как новое звено в механизме развития нарушений репродуктивной системы (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(5):-14. https://doi.org/10.17116/repro201925051