Результаты ТМ с живым донором

По опубликованным данным, в настоящий момент в мире осуществлено более 40 попыток ТМ с получением трансплантата от живого донора. Первая попытка ТМ в современной истории предпринята в Джидде (Саудовская Аравия) в 2000 г. [8]. В этом случае женщина в перименопаузе пожертвовала свою матку 26-летней женщине — реципиенту с бесплодием, обусловленным гистерэктомией в анамнезе. Первоначальная операция прошла успешно, но на 99-е сутки трансплантат пришлось удалить в связи с острым двусторонним тромбозом. По мнению авторов, вероятно, это произошло из-за резкого изменения геометрии сосудов (их перегиба) и неполноценной фиксации связочного аппарата трансплантата при пересадке.

Следующие 9 попыток ТМ от живого донора выполнены в рамках первого клинического исследования ТМ, которое проведено группой ученых из Швеции. Исследование начато в 2012 г. с психологического и медицинского скрининга всех участников [9, 10]. В рамках подготовки к нему выполнены тщательные и систематические исследования и отработка основных хирургических техник на животных в течение более чем 10 лет [11]. Следует отметить, что исследование соответствовало рекомендациям IDEAL по внедрению инновационных хирургических вмешательств [12].

В группу реципиентов вошли 8 больных СРКМ и 1 пациентка после радикальной гистерэктомии, произведенной по поводу рака шейки матки [10]. Группа доноров состояла из 9 женщин, связанных с реципиентами родственными или дружескими отношениями, 5 из которых — матери; помимо близких родственников, в качестве доноров участвовали подруги семьи и в 1 случае свекровь. Все женщины, пожертвовавшие матку для трансплантации, имели в анамнезе нормальную беременность, 5 доноров находились в постменопаузальном периоде. Операция по изъятию трансплантата у донора проводилась лапаротомным доступом, через срединную лапаротомию. В ходе изъятия трансплантата проводилась диссекция маточных артерий, глубоких вен, а также внутренних подвздошных сосудов [10]. Выделение маточных вен оказалось самой технически сложной частью операции в связи с фиксацией вен к матке, вариациями их топографического расположения, а также частым ветвлением вен на 2—3 притока, каждый из которых анастомозировал с подвздошной веной. Общая продолжительность операции по изъятию трансплантата составляла 10—13 ч, что обусловлено осложненной хирургической техникой диссекции сосудов. После изъятия трансплантат «проливали» во время обработки на препаровочном столике. Операция по трансплантации включала наложение двусторонних анастомозов типа конец в бок маточных сосудов донорского органа и внутренних подвздошных артерий и вен реципиента. Кроме того, накладывался анастомоз с влагалищем реципиента, проводилась фиксация связочного аппарата трансплантата — круглых и крестцово-маточных связок. Общая продолжительность операции у реципиента составляла от 4 до 6 ч. Иммуносупрессивная терапия у реципиентки начиналась с индукции тимоглобулином и стероидами, а затем поддерживалась такролимусом и микофенолата мофетилом [10].

Через 6 мес 7 (77,7%) из 9 трансплантатов оставались жизнеспособными и функциональными, что подтверждалось восстановлением менструальной функции у реципиенток и наличием регулярных менструаций. В течение первого полугодия удалено 2 из 9 трансплантатов, у одной пациентки в связи с тромбозом, у другой — из-за хронического инфекционного процесса, в результате которого сформировался абсцесс. Психологическое наблюдение реципиентов показало общее благополучие и стабильность у 9 реципиенток и их партнеров в течение одного года. Однако в течение первых 2—4 мес после операции у реципиенток отмечалось некоторое беспокойство по поводу выживаемости трансплантата [13]. Все доноры через 1 год после донорства имели хорошее состояние здоровья как с медицинской, так и с психологической точки зрения [14].

Концепция ТМ как эффективного метода лечения АБМГ доказана в сентябре 2014 г. с появлением на свет живого ребенка, рожденного женщиной после ТМ, проведенной в 2013 г. шведской группой исследователей во главе с M. Brännström [1]. Показанием для этой трансплантации стал СРКМ, а донором являлась 61-летняя женщина, друг семьи. В соответствии с международными рекомендациями по трансплантации со́лидных органов между хирургическим вмешательством и попытками переноса эмбрионов прошло 12 мес [15]. Беременность наступила после первого переноса эмбриона и протекала удовлетворительно в I и II триместрах, за исключением одного эпизода легкого отторжения на 18-й неделе беременности [1, 16]. У реципиента появились симптомы преэклампсии на 31-й (+5 дней) неделе, на следующий день беременная родоразрешена путем операции кесарева сечения, родив первого живого ребенка после ТМ.

Следующий ребенок родился в ноябре 2014 г. от женщины после ТМ, проведенной проф. M. Brännström с коллегами [2]. В данном случае донором была мать реципиентки.

Результатом работы шведской группы исследователей стало рождение 8 детей от 7 матерей, которым проведена ТМ, следует особо подчеркнуть использование трех этапов достижения беременности у указанных женщин: экстракорпоральное оплодотворение, ТМ и перенос эмбрионов. На сегодняшний день результаты, полученные шведскими исследователями, показывают, что частота появления живого ребенка после ТМ составляет 85%, а частота наступления клинической беременности в случае удачной трансплантации — 100%.

После первого исследования по ТМ шведской исследовательской группы в мире предпринято около 30 попыток ТМ от живого донора. Об 11-й попытке ТМ сообщила китайская группа в ноябре 2015 г. [17]. В этом случае мать пожертвовала свою матку дочери с СРКМ. Хирургическая техника отличалась от шведской модели и включала полное роботизированное изъятие трансплантата с формированием единственного пути венозного оттока по яичниковым венам. Данная модификация значительно проще в отношении сосудистой диссекции, так как маточные вены, которые прочно прикреплены к шейке матки и мочеточникам, можно оставить нетронутыми, тем самым значительно сократить время оперативного вмешательства и снизить вероятность утраты трансплантатом жизнеспособности и функциональной активности. Тем не менее использование яичниковых вен требует проведения оофорэктомии у донора, которая может быть не всегда приемлемой в случае, если донор находится в репродуктивном возрасте [18]. Сообщалось, что у реципиентки восстановилась менструальная функция через 2 мес после трансплантации [17]. На сегодняшний день нет никаких новых опубликованных данных о наступлении или исходе беременности, хотя трансплантация проведена более 3 лет назад.

В 2016 г. группа чешских ученых начала клиническое исследование, в котором запланировано 10 случаев ТМ от живого донора и 10 случаев ТМ от мертвого донора. Первичные результаты ТМ от живого донора недавно опубликованы [19]. Реципиенткам с СРКМ в возрасте 18—25 лет в 4 случаях пересажены матки их матерей, в 1 случае — от близкой родственницы. Возраст доноров составил 49—58 лет, 3 из них находились в постменопаузе, но все они имели подтвержденную фертильность. В большинстве случаев в качестве венозного русла использовались только яичниковые вены. Это потребовало проведения оофорэктомии, но поскольку доноры пациенток находились либо в постменопаузе, либо в пременопаузе, это не создавало спорных моментов. В 1 случае трансплантированная матка удалена примерно через 2 нед после пересадки из-за сосудистого тромбоза и проблем с венозным оттоком. У 2 реципиенток развился стеноз вагинального анастомоза, который пришлось корректировать хирургическим путем. В 1 случае операцию пришлось повторить, после чего у пациентки сформировался влагалищно-пузырный свищ, который впоследствии закрыт. Первоначальные попытки переноса эмбрионов еще не дали результатов.

Еще 3 попытки ТМ выполнены в Германии начиная с осени 2016 г. [20]. Одна из попыток прервана во время операции из-за высокой резистентности одной из маточных артерий и полной окклюзии другой, что выяснилось во время «проливки» трансплантата на препаровочном столике. Исследователи предположили высокий риск тромбоза сосудов, и даже в случае жизнеспособности трансплантата кровоток в органе вряд ли позволял бы обеспечить развитие беременности [20]. В 2 других случаях трансплантат остается жизнеспособным и у реципиентов отмечаются регулярные менструации.

Первое исследование ТМ от живого донора в США начато в 2016 г. Сосудистые осложнения привели к удалению трансплантата в первых 3 случаях. В 2 последующих случаях операция прошла без осложнений, сохранность и функциональная активность трансплантата отмечались через 3—6 мес после оперативного вмешательства [21]. Перенос эмбрионов осуществляли через 6 мес после трансплантации. В 1 случае это привело к наступлению беременности, которая удачно завершилась рождением здорового ребенка в ноябре 2017 г. [3]. Донором стала 32-летняя женщина-доброволец. Как и в случае ТМ, проведенной группой китайских исследователей, потребовалось выполнение оофорэктомии у донора, влекущей за собой преждевременное наступление менопаузы и ухудшение общего состояния его здоровья. Мотивом для сокращения продолжительности между ТМ и переносом эмбрионов с установленных 12 до 6 мес служило сокращение времени действия иммуносупрессивной терапии [15]. Это улучшило долгосрочный прогноз здоровья реципиента, но опыт шведского исследования показал, что у 4 из 7 пациентов с жизнеспособными графтами через 6—12 мес отмечались реакции отторжения (пограничной или I степени), в то время как через 1 год после трансплантации зарегистрирован только один такой эпизод [14].

ТМ от мертвого донора

Первая попытка ТМ от мертвого донора выполнена в Анталье (Турция) в 2011 г. [22]. Женщине с СРКМ трансплантировали матку от 22-летней нерожавшей женщины-донора с установленной смертью мозга. Изъятие трансплантата заняло 2 ч, а трансплантация с билатеральным наложением анастомозов типа конец в бок между внутренними подвздошными сосудами трансплантата и наружными подвздошными сосудами реципиента — 5 ч. Однако, несмотря на предпринятые попытки переноса эмбрионов, в данном случае не зарегистрировано рождения живых детей.

Второй случай ТМ от мертвого донора выполнен в Кливленде (США) в феврале 2016 г. К сожалению, трансплантат пришлось удалить 2 нед спустя после трансплантации из-за развития грибковой инфекции [23].

Самая большая серия попыток ТМ от мертвого донора проведена в Чешской Республике, где выполнено 4 таких пересадки с момента первого случая в первой половине 2016 г. [19]. Реципиентами были женщины с СРКМ (в возрасте от 17 лет до 21 года), донорами — женщины с зарегистрированной смертью мозга. В 2 случаях доноры были в постменопаузе (56 и 57 лет) с подтвержденной фертильностью в анамнезе. Два других донора были молодого возраста (20 лет и 24 года) и не имели детей, поэтому оценить фертильную функцию не представлялось возможным. Продолжительность операции ТМ на этапе реципиента не отличалась от таковой при пересадках от живого донора. В качестве русла оттока использовались две маточные вены во всех случаях с дополнительными двумя яичниковыми венами в 2 случаях. Один трансплантат удален через 1 нед из-за тромбоза, а другой — через 7 мес из-за рубцовых изменений эндометрия вследствие инфекции вируса простого герпеса. Первоначальные попытки переноса эмбриона еще не привели к беременности у 2 женщин с сохранившимися трансплантатами [19].

Седьмой случай ТМ от мертвого донора выполнен в Сан-Паулу (Бразилия) в сентябре 2016 г., операция прошла успешно, у реципиента менструальная функция возобновилась в течение 2 мес после операции [24]. Беременность наступила после первой попытки переноса эмбриона, в декабре 2017 г. родился здоровый ребенок (неопубликованные данные W. Andraus). Этот случай продемонстрировал состоятельность концепции ТМ от мертвого донора.

Перинатальные исходы после ТМ

Сообщение о первом случае живорождения после ТМ опубликовано в 2014 г. Группа шведских исследователей во главе с M. Brännström описала успешно завершившуюся беременность у женщины после ТМ, проведенной по поводу СРКМ. Родоразрешение путем операции кесарева сечения проведено на 33-й неделе беременности в связи с развитием холестаза. Ребенок извлечен на 29-й минуте (такая длительность обусловлена анатомическими особенностями матки после трансплантации). Оценка состояния ребенка по шкале Апгар была 9—10—10 баллов, масса тела — 1775 г, рост — 44 см, окружность головы — 33 см. Гистологическое исследование плаценты не выявило каких-либо патологических отклонений. Масса плаценты — 495 г. Последующее развитие ребенка протекало нормально, к 12 мес масса ребенка составляла 9,3 кг [1, 2].

Впоследствии M. Brännström и соавт. опубликовали данные еще о 7 детях, рожденных от 6 женщин после Т.М. Во всех случаях дети рождались живыми, здоровыми, их развитие в течение первого года жизни соответствовало норме (см. таблицу),

данные более длительного наблюдения на сегодняшний день не опубликованы.

Американская группа исследователей опубликовала данные о первом случае рождения живого ребенка в 2018 г. в США после Т.М. Родоразрешение проводилось путем операции кесарева сечения в сроке 36 нед. Ребенок родился с массой тела 2520 г, ростом 46 см [3].

Заключение

Метод трансплантации матки все еще находится на ранней экспериментальной стадии. Шведские исследователи доказали эффективность трансплантации матки для лечения абсолютной формы маточного бесплодия. В результате проведенных пересадок в Швеции родились 8 живых и здоровых детей от 7 женщин с трансплантированной маткой. Этот результат воспроизведен в США и Бразилии. Поскольку трансплантация матки все еще находится на экспериментальной стадии, все случаи трансплантации в обозримом будущем должны проводиться в рамках клинических испытаний. В настоящее время создается международный реестр трансплантаций матки. Реестр будет фиксировать данные о донорах, реципиентах, а также хирургическую технику и результаты. Ведение такой регистрационной работы позволит получить качественные данные исследований перед будущим клиническим внедрением данного метода. В настоящее время наиболее сложным хирургическим аспектом трансплантации матки от живого донора является изъятие трансплантата. Будущее развитие хирургической техники может включать роботизированную донорскую хирургию. Это может уменьшить продолжительность операции по изъятию, снизить ее травматичность, а также минимизировать время послеоперационного восстановления.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Курцер М.А. — акад. РАН, д.м.н., заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0003-0175-1968; SPIN-код: 5753-1439

Полстяной А.М. — директор центра здоровья супружеской пары, заведующий гинекологическим отделением, ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр» Федерального медико-биологического агентства, Красноярск, Россия; e-mail: al-polstyanoy@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-7402-9277; SPIN-код: 9980-4124

Губарев К.К. — к.м.н., рук. Центра ЭКМО ФМБА России, ФГБУ«Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0001-9006-163X; SPIN-код: 6055-7414

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Автор, ответственный за переписку: Полстяной А.М. —
e-mail: al-polstyanoy@yandex.ru