Введение

Широко распространенный синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — это полисиндромное заболевание, часто ассоциирующееся с бесплодием. СПКЯ является наиболее частой эндокринной патологией у женщин репродуктивного возраста как в России, так и за рубежом. СПКЯ характеризуется сложным каскадом биохимических процессов, нарушением гормонального баланса, избытком андрогенов, развитием гирсутизма, акне, поликистозом яичников, нерегулярным менструальным циклом, нарушением овуляции и, как следствие, бесплодием. СПКЯ диагностируют почти у 50% женщин с нарушениями менструальной и овуляторной функции, у 5—10% пациенток с бесплодием, причем более чем у 40% женщин СПКЯ является причиной ановуляторного бесплодия.

Цель работы — провести анализ данных, представленных в современной литературе, о взаимосвязи инсулинорезистентности (ИР) и СПКЯ.

Материал и методы

В обзор включены данные отечественных и зарубежных исследований, опубликованных в электронных базах Medline, PubMed, eLibrary за последние 10 лет.

Результаты

Согласно данным Роттердамского консенсуса (2003 г.), СПКЯ — это синдром овариальной дисфункции, к специфическим проявлениям которого относятся ановуляция, гиперандрогения и поликистозная морфология яичников, подтвержденная с помощью ультразвукового исследования. У женщин с СПКЯ имеется высокий риск развития гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа и дислипидемии, абдоминального и висцерального ожирения, возникновения осложнений при родовой деятельности и психологического стресса [1—4]. На сегодняшний день патогенез СПКЯ изучен недостаточно и считается мультифакторным, хотя достоверно известно, что среди главных причин этой патологии — генетическая предрасположенность и образ жизни пациентки [5, 6]. В патофизиологических процессах развития СПКЯ, как и ряда других заболеваний, проявляющихся нарушением метаболического профиля, основная роль отведена развитию ИР тканей организма [2, 4, 7]. Повреждение рецепторного аппарата провоцирует увеличение выброса гормона в кровяное русло, вызывая гиперинсулинемию. Вследствие повышенного сывороточного уровня инсулина происходит нарушение нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы: повышение частоты пульсации гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона, что в свою очередь увеличивает уровень продукции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Инсулин влияет на стероидогенез, вызывает ингибиторную реакцию на белок SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны) и провоцирует продукцию IGFBP-1 (белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста) [8, 9]. Последний дополнительно способствует синтезу андрогенов яичниками. Описанные изменения в биохимическом профиле «рисуют» клиническую картину пациенток с СПКЯ [10, 11]. Таким образом, ИР, способствующую гиперинсулинемии, считают важным фактором, который влияет на дисбаланс гормонального профиля организма и является «ключом» в терапевтических вопросах решения проблем эндокринного бесплодия, снижения риска развития метаболических нарушений, гестационного сахарного диабета, сахарного диабета 2-го типа и ряда кардиоваскулярных заболеваний [2, 4, 10, 12]. СПКЯ является не только причиной эндокринного бесплодия у женщин, но и представляет угрозу здоровью женщин в целом [8, 13]. Лечение женщин с СПКЯ осуществляется на основании комплексного подхода, включающего в себя изменение образа жизни, пищевого рациона, нормализацию массы тела и медикаментозное лечение [11, 14]. Прегравидарная подготовка позволяет выявить факторы риска репродуктивных потерь и обеспечить их устранение в начале лечения бесплодия [7]. Дефект сигнальных инсулиновых рецепторов тесно связан с недостаточностью фосфогликановых медиаторов (инозитолсодержащих веществ), которые действуют как вторичные мессенджеры в регулировании гормонов, в том числе инсулина [8]. Учитывая это, единственным теоретически оправданным подходом к коррекции подобных сдвигов остается использование инсулиносенситайзеров. Применение в клинической практике последних способствует не только нормализации уровня инсулина, но и восстановлению баланса продукции гормонов половой системы и снижению проявлений метаболического синдрома [3, 5, 10]. В медицинских рекомендациях для повышения чувствительности тканей к инсулину предлагают использовать положительное действие метформина [15]. Вместе с тем с позиций доказательной медицины высказан ряд сомнений относительно эффективности применения этого препарата, особенно если речь идет не о терапевтическом эффекте, в результате которого снижается ИР и модулируется липидный профиль, а о случаях, в которых использование препарата нежелательно, или существуют противопоказания с угрозой возникновения побочных реакций [13, 16, 17].

В статьях зарубежных исследователей, опубликованных в 2019 и 2021 гг., неоднократно поднимался вопрос об ИР как недооцененном факторе СПКЯ [9, 14]. Однако в руководстве Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) переключено внимание с репродуктивных проблем, связанных с СПКЯ, на метаболические последствия, следовательно, по-прежнему имеет место недооценка важности ИР. Фактически специалисты ESHRE рекомендуют оценивать гликемический статус пациентов с СПКЯ, выполняя пероральный глюкозотолерантный тест, который подходит для диагностики нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2-го типа, но не для ИР (уровень инсулина не измеряется одновременно с уровнем глюкозы). Это рекомендация содержит противоречия, так как большинство женщин с СПКЯ, включая пациенток с пониженной массой тела, не болеют сахарным диабетом 2-го типа, но у них выявлена ИР. Следовательно, нормальные результаты пероральных тестов на толерантность к глюкозе могут создать ложное чувство безопасности у пациента и врача, препятствуя инициированию целенаправленного изменения образа жизни [15].

По данным рандомизированных контролируемых исследований с оценкой биохимической панели пациентов, положительному эффекту метформина, в тех случаях, когда его можно применять, не уступает эффект, вызываемый инозитолом [16, 17]. Оценку проводили по уровню гликемии натощак, уровню сывороточного инсулина, лептина и адипонектина, глюкозоинсулиновому соотношению, индексу HOMA, а также липидному профилю [11, 13]. В последние годы все большее количество исследований направлено на изучение влияния инозитола в прегравидарной подготовке у женщин с СПКЯ. Инозитол (витамин B8) — это циклический шестиатомный спирт циклогексана (C6 H12O6), который имеет 9 стереоизомеров [14]. Впервые открыт в 1848 г. немецким ученым Ю. Либихом. Мио-инозитол и D-хиро-инозитол являются двумя основными стереоизомерами инозита, которые образуются после эпимеризации гидроксильных групп инозитола и обладают инсулиносенситайзерными свойствами [8, 11]. Самым распространенным видом, как в природе, так и в клетках человека является мио-инозитол, именно его недостаточность влияет на патогенетические процессы развития СПКЯ [13]. В организме запасы последнего возобновляются вместе с поступлением пищи, однако, когда экзогенные источники инозитола отсутствуют, или существует их дефицит, нарушается чувствительность специфических рецепторов к инсулину [5]. Мио-инозитол — одна из наиболее широко используемых форм инозитола. Он является субстратом для многих инозитолопроизводных, образующихся под действием эпимеразных реакций, фосфорилирования и метилирования гидроксильных групп [6]. Именно в нарушении достаточного уровня синтеза коферментов-конвертеров заключается суть изменения концентрации одного или другого активного инозитола и их производных. В организме человека мио-инозитол синтезируется из глюкозо-6-фосфата в мио-инозитол-1-фосфат с помощью фермента инозит-3-фосфат-синтазы, который в дальнейшем дефосфорилируется, образуя свободный мио-инозит под действием фермента инозит-монофосфата. NAD/NADH эпимераза — инсулинозависимый кофермент — конвертирует мио-инозитол в D-хиро-инозитол в зависимости от специфических потребностей тканей в этих молекулах. Различные ткани организма проявляют разную потребность в количественном соотношении мио-инозита к D-хиро-инозитолу (в яичниках это соотношение равно 100:1) [5, 8]. Вследствие вызванной ИР недостаточности инсулинозависимых коферментов-конвертеров у пациентов с СПКЯ снижается коэффициент отношения концентрации мио-инозитола к D-хиро-инозитолу [2, 10]. D-хиро-инозитол регулирует синтез пируватдегидрогеназы, поддерживая уровень продукции АТФ в цикле Кребса. Таким образом, в организме мио-инозитол активирует работу глюкозных транспортеров и утилизацию глюкозы, а D-хиро-инозитол активизирует синтез гликогена. Последний локально, на овариальном уровне, регулирует синтез андрогенов, индуцированный инсулином, в то время как мио-инозитол влияет на синтез ФСГ. Оба стереоизомера используют в комплексном лечении у женщин с поликистозом яичников в качестве инсулиносенсибилизирующих агентов [5].

Уникально то, что ткани яичников, в отличие от других тканей организма, никогда не бывают инсулинорезистентными. С этого момента возможно искажение информации о том, что пациенты с СПКЯ и гиперинсулинемией имеют повышенный уровень эпимеразной активности, а соответственно повышены концентрации D-хиро-инозитола и дефицит мио-инозитола. Хорошо известный «парадокс D-хиро-инозитола» поддерживает право на существование гипотезы о том, что только мио-инозит имеет качественное значение для функционирования яичников. Эта теория позже подтверждена рядом зарубежных научных исследований. Констатирован факт, что качество ооцитов и ответ яичников значительно ниже при изолированном экзогенном введении только D-хиро-инозитола вследствие токсического действия его высоких концентраций на ткани организма [5, 6, 14]. Инозитол с кровью попадает во все клетки организма в достаточно высокой концентрации и скапливается в клеточной мембране. Доказана важная роль инозитола в воздействии на качество яйцеклеток и результаты беременности [1, 3, 13]. Как структурная основа мио-инозитол играет важную роль для синтеза многих вторичных мессенджеров, в том числе фосфатидилинозитол-3-киназы как ключевого мессенджера чувствительности к инсулину.

Производный мио-инозитола — фосфоинозитол-3-фосфат способствует транспорту глюкозы внутрь клетки, индуцируя транслокацию глюкозного транспортера GLUT-4 на мембрану клетки. Еще один производный мио-инозитола — инозитол фосфогликан привлекает особое внимание, регулируя релиз свободных жирных кислот в постоянный режим депрессии [13]. В результате дефицита мио-инозитола с последующей недостаточностью его производных увеличивается окисление жирных кислот, что уменьшает использование глюкозы вследствие развития ИР тканей организма и повышения уровня синтеза триглицеридов [8, 11]. Поглощение свободного инозитола клетками осуществляется натрий-зависимым котранспортом. Доказано выраженное влияние инозитола на реализацию репродуктивной функции женщин и развитие эмбриона [12]. Инозитол играет немаловажную роль в матурации и оплодотворении яйцеклеток посредством регуляции сигнальных путей кальция.

Показано, что уровни мио-инозита в крови и фолликулярной жидкости находятся в прямой зависимости с качеством яйцеклеток и частотой наступления беременности. Использование мио-инозита в прегравидарной подготовке способствует влиянию на мейоз ооцитов, что приводит к образованию ооцитов и эмбрионов лучшего качества [12].

В работе F. Caprio и соавт. (2015) представлено, что введение инозитола женщинам в процессе прегравидарной подготовки к началу индукции суперовуляции в циклах экстракорпорального оплодотворения способствует повышению качества ооцитов и эмбрионов, а также снижает необходимую дозу ФСГ и количество дней, которые необходимы для протекания процесса суперстимуляции [2].

По результатам многих рандомизированных исследований эффективности применения мио-инозитола доказано достоверное улучшение работы яичников у женщин с СПКЯ, при этом снижались уровни тестостерона и увеличивались уровни прогестерона, а побочные эффекты отсутствовали [3, 8]. Согласно данным Международного консенсуса 2015 г., посвященного применению мио-инозитола в программах вспомогательных репродуктивных технологий, получены данные о том, что мио-инозитол является важной составляющей фолликулярной микросреды.

Гиперинсулинемия косвенно связана с СПКЯ, поэтому цель лечения пациенток с СПКЯ — восстановление овуляторных менструальных циклов. Таким образом, использование инозитол-содержащих препаратов в качестве прегравидарной подготовки перед программами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) способствует улучшению ожидаемых результатов в вопросе лечения бесплодия.

Согласно клиническим рекомендациям, утвержденным в 2021 г., пациенткам с СПКЯ рекомендуется использовать модификацию образа жизни, включающую физические упражнения и рациональное сбалансированное питание, для достижения и поддержания нормальной массы тела, общего состояния здоровья и качества жизни на протяжении всей жизни.

Достижение целей, таких как снижение массы тела на 5—10% в течение 6 мес. у пациенток с избыточным весом, приводит к значительным клиническим улучшениям. Снижение массы тела на фоне модификации образа жизни у пациенток с СПКЯ способствует нормализации менструальной функции и улучшению ряда метаболических показателей (преимущественно углеводного обмена), однако ответ имеет индивидуальный характер.

Если пациентка не планирует беременность, рекомендуется проводить терапию комбинированными гормональными контрацептивами: применять комбинированные оральные контрацептивы (по анатомо-терапевтическо-химической классификации препаратов (АТХ) — прогестагены и эстрогены, фиксированные сочетания), пластырь, интравагинальное кольцо. Для лечения пациенток с СПКЯ, нарушениями менструального цикла и клиническими проявлениями гиперандрогении (гирсутизм и акне) эти средства применяют в качестве терапии первой линии.

Согласно международным клиническим рекомендациям, препаратом первой линии для лечения ановуляторного бесплодия назван нестероидный ингибитор ароматазы — летрозол, однако в России этот препарат может быть назначен только с подписанием информированного добровольного согласия.

Рекомендуется использовать кломифен у пациенток с СПКЯ в качестве терапии первой линии для лечения ановуляторного бесплодия.

Женщинам с СПКЯ, не заинтересованным в беременности, разрешены любые методы контрацепции с учетом критериев приемлемости контрацепции ВОЗ.

Основные показания к лапароскопии у женщин с СПКЯ и бесплодием — это резистентность к кломифену, другие показания к лапароскопической операции (эндометриоз, трубно-перитонеальный фактор бесплодия), невозможность мониторинга при использовании гонадотропинов.

Завершающим этапом лечения бесплодия при СПКЯ является ВРТ. У пациенток с данной патологией имеется высокий риск гиперстимуляции яичников, поэтому в настоящее время чаще всего применяют длинный протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона и рекомбинантным ФСГ, рекомендуется перенос одного эмбриона.

Использование инозитола способствует балансу показателей метаболического профиля и нормализует содержание гормонов. В связи с этим наибольшее внимание специалистов привлекают исследования, касающиеся влияния инозитола на повышение фертильных возможностей пациенток с СПКЯ. Доказано, что использование инозитол-содержащих препаратов в качестве прегравидарной подготовки перед программами ВРТ способствует улучшению результатов лечения бесплодия.

Заключение

Синдром поликистозных яичников остается актуальной проблемой современного акушерства, гинекологии и репродуктологии. Инсулинорезистентность, гиперандрогения, дислипидемия, характерные для синдрома поликистозных яичников, вероятно, являются критическими факторами для процессов инвазии трофобласта и плацентации, а также могут повлиять на здоровье матери и ребенка. Поэтому важен поиск новых подходов и оптимизация методов прегравидарной подготовки женщин с этим заболеванием. На основе анализа современной зарубежной и отечественной литературы установлено, что инозитол:

1) играет важную роль в устранении метаболических нарушений и нормализации гормонального фона у женщин с синдромом поликистозных яичников, его применение способствует повышению уровня липопротеинов высокой плотности, снижению уровня тестостерона и увеличению уровня эстрадиола и прогестерона;

2) оказывает влияние на репродуктивную функцию женщины (способствует нормализации регуляции менструального цикла, восстановлению овуляции);

3) оказывает значительное влияние на результаты вспомогательных репродуктивных технологий (улучшает качество яйцеклеток и эмбрионов, повышая частоту наступления беременности).

Прегравидарная подготовка перед программами вспомогательных репродуктивных технологий, которая включает препараты инозитола, дает возможность снижать дозы рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и продолжительность стимуляции суперовуляции. Перспективы дальнейших исследований заключаются в развитии относительно нового, эффективного и вспомогательного направления лечения синдрома поликистозных яичников, который ассоциируется с эндокринным бесплодием, в процессе прегравидарной подготовки и в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.