Эпидемия ожирения и сахарного диабета (СД) 2-го типа за последние 20 лет явилась основанием для проведения многочисленных исследований, касающихся механизмов развития этих заболеваний. Благодаря экспериментальным, клиническим и особенно эпидемиологическим исследованиям были определены различные факторы, связанные с образом жизни, окружающей средой и генетическими особенностями человека, способствующие развитию и прогрессированию ожирения и СД 2-го типа. Однако, несмотря на активное изучение проблемы регулярное обновление международных и национальных рекомендаций по ведению пациентов, увеличение количества людей с избыточной массой тела, ожирением, метаболическим синдромом и СД 2-го типа, а также связанными с ними заболеваниями можно считать одной из главных проблем современного мира [1, 2].

Проблема ожирения актуальна не только в развитых, но и в развивающихся странах [3]. По данным ВОЗ, более 1,4 млрд людей в возрасте 20 лет и старше страдают от избыточной массы тела. Из этого числа свыше 200 млн лиц мужского пола и почти 300 млн женщин страдают ожирением. Выявлено, что 65% населения мира проживают в странах, где избыточная масса тела и ожирение приводят к смерти большее число людей, чем дефицит массы тела [4].

По данным Международной диабетической федерации (IDF), более 382 млн человек во всем мире больны диабетом (из них 90% — СД 2-го типа), при этом более половины из них не знают о своем заболевании. По прогнозу IDF и ВОЗ, к 2030 г. число таких больных составит 556 млн человек, и это заболевание станет седьмой по значимости причиной смерти [2, 5]. Несбалансированное питание, нарушение пищевого поведения (нездоровое питание) и низкая физическая активность, формируя образ жизни большого количества лиц трудоспособного возраста, являются основными эпидемическими факторами, приводящими к ожирению и СД 2-го типа [6].

Многочисленными исследованиями [7—11] показано, что связывающим звеном между ожирением, метаболическим синдромом и СД 2-го типа является инсулинорезистентность (ИР). Известно, что ожирение ведет к развитию хронического воспаления в жировой ткани, выраженность которого коррелирует со степенью ожирения.

Исследования, проведенные за последние 10 лет, показали, что в патогенезе ИР важную роль играют провоспалительные цитокины (хроническое вялотекущее воспаление), адипоцитокины и факторы транскрипции [12—15]. В последнее десятилетие в аспекте патогенеза развития ожирения обсуждается не только роль инсулиночувствительности, но и изменения кишечной микробиоты (КМ). Роль К.М. как фактора, определяющего инсулиночувствительность тканей, выявлена в исследованиях последних 5 лет. КМ имеет как генетические, так и экологические аспекты влияния [16—20].

В целом КМ считается стабильной системой [21, 22], однако различные факторы, такие как диетические, климатические изменения, могут оказать на нее влияние. Изменения количественного и качественного состава КМ, приводящие к повышению бактериальных липополисахаридов, могут также влиять на экспрессию провоспалительных цитокинов, вызывая развитие хронического вялотекущего воспаления [16, 17]. Показано, что пища влияет на состав К.М. Например, при переходе с диеты, обогащенной жирами и углеводами, на диету с низким содержанием жира и богатую растительными полисахаридами [23] и с диеты, обогащенной жирами, на диету с низким гликемическим индексом происходят заметные изменения КМ в течение 1 сут [24]. В настоящее время проблема причинно-следственной связи изменений КМ и ожирения остается нерешенной.

Таким образом, понимание механизмов, посредством которых КМ влияет на различные сигнальные пути и фенотип макроорганизма, может выявить новые возможные аспекты профилактики ожирения и СД 2-го типа.

Инсулинорезистентность (ИР) — снижение чувствительности тканей (мышечной, жировой и печеночной) к действию инсулина ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот и глицерина [25, 26]. Степень выраженности ИР коррелирует с накоплением жиров внутри клеток (печени, мышц, сердца, сосудистой стенки и других органов, концентрируясь в области брюшины) при висцеральном ожирении. Именно внутриклеточные липиды нарушают передачу сигнала от рецептора инсулина и снижают инсулинзависимый захват глюкозы в клетках нежировых тканей, вызывая развитие ИР и СД 2-го типа [26].

Эволюционно каждый человек имеет ген ИР, который изначально был механизмом адаптации, когда периоды насыщения чередовались с периодами голода. На сегодняшний день при употреблении большого количества калорий, рафинированной пищи и физической инертности наблюдается обратный эффект — развитие СД 2-го типа.

Механизмы развития ИР полностью не известны. Изучение генетических факторов показало ее полигенный характер. Наряду с термином ИР существует концепция синдрома ИР (метаболического синдрома). Под синдромом ИР понимают сочетание дислипидемии, артериальной гипертензии, ожирения, СД 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе, обусловленное ИР и гиперинсулинемией [27].

Встречается ИР не только при СД и избыточной массе тела, но и при многих других заболеваниях и физиологических состояниях. Она встречается более чем у 25% практически здоровых лиц без ожирения, при этом степень ее выраженности сопоставима с выраженностью ИР, наблюдаемой у больных СД 2-го типа [28—30], а также у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни [31].

Чувствительность тканей к инсулину находится под влиянием таких факторов, как возраст, отягощенный семейный анамнез по СД, избыточный прием углеводов, наличие дислипидемии, гиперинсулинемия, накопление конечных продуктов гликирования, избыточная масса тела, распределение жировой ткани, физическое состояние и тренированность организма, курение, дисбаланс адипоцитокинов (ФНО-α, лептин, висфатин, грелин, адипонектин, интерлейкины-6, оментин), уровень глюкагоноподобного пептида 1-го типа, уровень С-реактивного белка (СРБ), выраженность оксидантного стресса, повышение уровня альдостерона и снижение уровня интерферонов-1, наличие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, прием некоторых лекарственных препаратов (β-блокаторы, глюкокортикостероиды, тиазиды) и т. д. [11, 28].

В настоящее время именно хроническое вялотекущее воспаление считается связующим звеном между ожирением, ИР и СД 2-го типа [32]. Косвенные данные о значении воспаления при СД 2-го типа были получены еще в 1876 г., когда В. Эбштейн [33] сообщил, что при приеме салицилата натрия исчезают симптомы СД. В 1993 г. впервые была установлена секреция ФНО-α адипоцитами. Позже выявлено, что СРБ крови положительно коррелирует с уровнем интерлейкинов-6, величиной индекса массы тела, количеством висцеральной жировой ткани, показателями ИР и выраженностью клинико-метаболических нарушений у пациентов с СД 2-го типа [34].

С открытием эндокринной функции жировой ткани появились данные, что развитие и прогрессирование ИР является следствием дисбаланса адипокинов: повышения уровней факторов, усиливающих ИР (лептин), и снижения уровня факторов, препятствующих ее развитию (адипонектин) [35]. Под влиянием гиперпродукции лептина при ожирении формируется резистентность не только к данному гормону, но и к инсулину [36].

В организме человека есть, по крайней мере, более 100 трлн микробных клеток, совместно именуемых микробиотой. Геном этих бактерий (микробиом) содержит сотни генов, которых нет в геноме человека [37], следовательно, микробиоту можно рассматривать в качестве важного дополнительного «органа» макроорганизма.

Исследования на основании анализа генов 16S рРНК микроорганизмов позволили создать картину взаимодействия организма человека с КМ. С помощью данного метода обнаружены три доминирующие бактериальные филы в желудочно-кишечном тракте человека: грамположительные Firmicutes и Actinobacteria и грамотрицательные Bacteroidetes.

КМ состоит из двух взаимосвязанных популяций: полостной — 10—15%, которая очень изменчива и зависит от характера питания, внутренней среды, экологии, при этом не отражает состояние кишки, и пристеночной (мукозной) — 85—90%, наиболее точно отражающей состояние кишечника и всего организма в целом [38].

Выявлено, что КМ участвует в регуляции метаболических процессов в организме хозяина как на местном (дигестия и абсорбция макро- и микронутриентов), так и на системном (гомеостатическом) уровне (развитие вялотекущего системного воспаления, модуляция чувствительности тканевых рецепторов к инсулину, изменение тонуса канабиоидной системы и т. д.) [39—44]. Более того, получены данные, свидетельствующие о том, что модуляция состава КМ повышает толерантность к пероральной нагрузке глюкозой, улучшает липидный спектр сыворотки крови и уменьшает выраженность стеатоза печени [39, 40, 43, 45—47].

В последние годы отмечается лавинообразный рост числа исследований, свидетельствующих о том, что развитие и прогрессирование вялотекущего системного воспаления, ИР, ожирения и метаболического синдрома во многом определяется состоянием К.М. Доказательством данной взаимосвязи служит серия экспериментов, во время которых проводилась пересадка КМ безмикробным мышам, выросшим в стерильной среде. В результате наблюдалось увеличение массы жировой ткани за 2 нед на 60% без каких-либо изменений в питании. Кроме того, у этих мышей развивалась ИР, гипертрофия адипоцитов, повышался уровень лептина и глюкозы в крови, что указывает на немаловажную роль бактерий в метаболизме [48].

Наиболее детально изучена роль бактериальной эндотоксемии — повышения уровня бактериального липополисахарида (ЛПС) в сыворотке крови, которая приводит к увеличению поглощения нутриентов из пищи, продлению времени транспортировки пищи по кишечнику, изменению параметров энтерогепатической циркуляции желчных кислот, увеличению поглощения клетками циркулирующих триглицеридов, увеличению образования новых липидов, запуску окисления свободных жирных кислот, изменению тканевого состава биологически активных полиненасыщенных жирных кислот, запуску хронического вялотекущего воспаления (экспрессия провоспалительных цитокинов), изменению барьерной функции кишечника и так далее [40—42, 49—51] (рис. 1). Указанные эффекты наблюдались в экспериментах при подкожном введении ЛПС животным, а также исчезали при подавлении КМ антибактериальными препаратами. По данным зарубежной литературы [41, 42], вышеописанное состояние называется «метаболической эндотоксемией».

Именно метаболическая эндотоксемия поддерживает хроническое вялотекущее воспаление (ЛПС-зависимый механизм) в печени, жировой и мышечной тканях, а также эндотелии сосудов. Выявлено, что клетки этих тканей имеют в своем составе рецепторы врожденной иммунной системы — Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs), естественным лигандом которых являются структурные компоненты различных патогенов, такие как бактериальные ЛПС и пептидогликаны, вирусная двуспиральная РНК, а также вирусная ДНК. Из описанных рецепторов ключевую роль в развитии ИР и воспалительной реакции играют Toll-подобные рецепторы 4-го типа (TLR-4), которые распознают присутствие бактериального липополисахарида и запускают каскад иммунного ответа (синтез провоспалительных цитокинов) [52]. Главенствующая роль указанных рецепторов подтверждается устойчивостью линии мышей с дефицитом TLR-4 к развитию алиментарного ожирения, ИР и ассоциированных метаболических нарушений [53]. В свою очередь хорошо известно, что провоспалительные цитокины (ФНО-α, интерлейкины-1β) способны нарушать пострецепторную реализацию инсулинового сигнала, «выключая» через фосфорилирование первый субстрат инсулинового рецептора (IRS-1) [54, 55].

Развитие метаболической эндотоксемии связано не только и не столько с увеличением бактериальной нагрузки (особенно содержания условно-патогенных и патогенных видов), сколько с изменением проницаемости кишечного барьера. Установлено, что нарушение состава кишечной микробиоты сопровождается повреждением белков, так называемых «tight-junction» — плотных контактов (ZO-1 и окклюдина), ответственных за эффективность барьерной функции кишечного эпителия. Более того, продемонстрировано, что устранение дисбиотических нарушений при применении антибиотиков или пребиотиков ведет к улучшению целостности кишечного барьера, уменьшению метаболической эндотоксемии и ИР [56, 57].

В качестве ключевого механизма, объясняющего связь изменений КМ, повышения проницаемости кишечного эпителия и развития метаболической эндотоксемии, в настоящее время рассматривается повышение активности эндоканабиноидной системы.

Эндоканабиноидная система включает ряд эндогенных липидов, которые активируют специфические сопряженные с G-белком рецепторы, известные как канабиноидные рецепторы 1-го и 2-го типов (CB1-R и CB2-R). Среди этих липидов наиболее хорошо изучен анандамид (N-arachidonoylethanolamine) [58]. Установлено, что повышение активности эндоканабиноидной системы (CB1-R-зависимый механизм) сопровождается снижением синтеза и распределения «tight junction» белков (ZO-1 и окклюдина) с последующим повышением проницаемости кишечного барьера [57, 59, 60]. В свою очередь, как показали последние исследования [56, 59], КМ контролирует активность эндоканабиноидной системы путем регуляции экспрессии CB1-R, образования анадамида и разрушающего его фермента амидгидролазы жирных кислот не только в кишечнике, но и в жировой ткани. В ряде исследований [41, 42, 61] установлено наличие тесного взаимодействия между бактериальным ЛПС и эндоканабиноидной системой (рис. 2): ЛПС потенцирует инфильтрацию жировой ткани макрофагами и синтез в макрофагах эндоканабиноидов, а повышение тонуса эндоканабинодной системы в свою очередь выступает в роли мощного активатора адипогенеза.

С учетом масштаба развивающейся эпидемии ожирения и СД 2-го типа существует острейшая необходимость разработки эффективных методов для их профилактики. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что ведущая роль в их этиопатогенезе принадлежит развитию и прогрессированию хронического вялотекущего воспаления и ИР. С разработкой и внедрением методов секвенирования появилась возможность осуществить метагеномные исследования, которые позволили выявить типичные изменения КМ при ожирении, также ее влияние на метаболические процессы в организме хозяина. Учитывая роль КМ в патогенезе развития ожирения, можно рассматривать коррекцию КМ в качестве наиболее эффективной профилактической стратегии в борьбе с распространением ожирения, метаболического синдрома и СД 2-го типа.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция — О.Т., В.Г.

Сборн и обработка материал, написание текста — Л.Е., О.Е.

Редактирование — О.Т. В.Г., Е.С.