Не вызывает сомнений наличие связи дисфункции щитовидной железы с сердечно-сосудистой патологией. Наиболее ярко это проявляется при гипертиреозе, для которого характерны нарушения ритма сердца, прежде всего мерцательная аритмия и наджелудочковая тахикардия, а также развитие кардиомегалии и сердечной недостаточности [1—3]. На популяционном уровне при гипертиреозе выявлены изменения липидного профиля крови [4, 5].

При гипотиреозе связь с сердечно-сосудистой патологией носит менее демонстративный характер, однако неблагоприятные эффекты гипотиреоза на профиль факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) имеют важное практическое значение. Актуальность и практическая значимость темы настоящего исследования обусловлены возможным ускорением процессов атерогенеза при гипотиреозе, в том числе субклиническом. По данным некоторых исследователей [6—8], распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) среди лиц с гипофункцией щитовидной железы выше, причем выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий обратно коррелирует с функцией щитовидной железы.

При гипотиреозе описаны гиперлипопротеидемия с повышением концентрации общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и триглицеридов, а также увеличение массы тела [2, 9, 10].

Продолжает дискутироваться вопрос о том, является ли гипотиреоз, в частности субклинический, независимым ФР ССЗ, или действие его опосредованное, через изменения липидного обмена и уровня такого предполагаемого ФР, как концентрация общего гомоцистеина в крови [6, 7, 10—12].

Большинство относящихся к нашей теме публикаций посвящено изучению ФР, преимущественно дислипидемии, и распространенности сердечно-сосудистой патологии, в основном ИБС, в связи с функцией щитовидной железы или маркерами аутоиммунного процесса в ней [6, 9, 11—19]. Результаты имеющихся публикаций о связи гипотиреоза и риска ССЗ разноречивы. Объем изученных в этих исследованиях выборок лиц с дисфункцией щитовидной железы, как правило, не превышал нескольких десятков человек, относительно большая группа (около 120 человек) в Роттердамском исследовании [6] имела специфический состав — женщины в периоде постменопаузы.

В опубликованной нами ранее монографии, полный текст которой свободно доступен на электронных ресурсах, приведены сведения о 4 выполненных на популяционном материале исследованиях, посвященных изучению связи гипотиреоза с ФР ССЗ и смертностью от ИБС [4, 6, 7,15, 18]. Публикаций по данной тематике на материалах исследований популяции США серии National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) в то время обнаружено не было. Позднее появились три публикации на материале исследований серии NHANES, в которых упоминалась функция (или болезни) щитовидной железы [20—22], две из них не связаны с темой настоящей работы, в третьей [21] сравнивали концентрацию в крови С-реактивного белка и гомоцистеина у лиц с субклиническим гипотиреозом и эутиреоидных контролей, причем статистически значимых различий не обнаружили.

На материале популяционного исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в различных регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ) анализ связи гипофункции щитовидной железы с ФР ССЗ ранее не проводился.

Цель настоящей работы — сравнительное изучение характеризующих ФР ССЗ показателей при гипофункции щитовидной железы в популяциях Российской Федерации (РФ) и США.

Использовали данные одномоментного наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ, основанного на систематической стратифицированной многоступенчатой случайной выборке, сформированной по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений [23]. Исследование одобрено этическими комитетами ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины», ФГБУ «Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» и ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс», информированное согласие на обработку персональных данных подписано всеми участниками данного исследования.

Проводили сопоставление с данными исследований неорганизованной популяции гражданского населения США серии NHANES: ежегодным Continuous NHANES (C.NHANES, при анализе объединены волны 2007—2012 гг.; использованная в данном исследовании для некоторых субпопуляций дискретизация с повышенной частотой в нашем анализе не учитывалась, поскольку мы анализировали только результаты обследования белых неиспаноязычных лиц) и одномоментным NHANES III (1988—1994) [24—28].

Анализировали возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), величины систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), концентрации в крови тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) и низкой плотности (ХС ЛНП), триглицеридов, глюкозы, инсулина, фракции гликозилированного гемоглобина HbA1c (только в исследованиях серии NHANES).

В каждом из популяционных исследований величины характеризующих ФР ССЗ показателей сравнивали в группах лиц с гипотиреозом в возрасте 24—66 лет (ЭССЕ-РФ), 24—80 лет (Continuous NHANES) или 18 лет и старше (NHANES III) и соответствующих им по полу и возрасту контрольных группах с эутиреозом. Последние формировали посредством случайного подбора парных случаев из числа лиц с эутиреозом того же пола и максимально близких по возрасту [29]. Поскольку число лиц с эутиреозом было значительно больше, для каждого обследованного с гипотиреозом удалось подобрать по несколько парных контрольных случаев, которые при последующем анализе объединяли в одну контрольную группу.

В исследовании ЭССЕ-РФ группа лиц с гипотиреозом состояла из 62 мужчин и 300 женщин в возрасте 48,9±11,8 и 51,3±10,5 года (M±SD) соответственно. Контрольная группа состояла из 124 мужчин и 597 женщин в возрасте 49,2±11,8 и 51,3±10,5 года. В исследовании Continuous NHANES группа лиц с гипотиреозом состояла из 66 мужчин и 88 женщин в возрасте 61,0±18,8 и 56,6±18,4 года, контрольная группа — из 329 мужчин и 439 женщин в возрасте 60,9±18,6 и 56,6±18,4 года. Принцип формирования групп в NHANES III был аналогичным, в группы с гипотиреозом и контрольную вошли 331 и 3188 человек соответственно, среди лиц с гипотиреозом были выделены подгруппы с явным и субклиническим гипотиреозом (45 и 286 человек соответственно) [4].

В рамках настоящего исследования под гипотиреозом понимали не клинический синдром, а состояние, классифицируемое исключительно по концентрации в крови ТТГ. Границы референсных значений ТТГ устанавливали исходя из документации на соответствующее исследование. В частности, для ЭССЕ-РФ граница значений ТТГ принималась равной 4,20 или 4,94 мкЕ/мл (мМЕ/л) в зависимости от производившей анализы лаборатории. Определение концентрации ТТГ осуществлялось иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Abbot Architect i2000SR c использованием диагностических наборов этой же фирмы или на анализаторе Сobas e411 с использованием реактивов «Roche Diagnostics» [23]. Граница значений ТТГ для Continuous NHANES принималась равной 5,4 мкМЕ/мл, для NHANES III — 6,70 мкЕД/л, использовался иммуноферментный анализ [25, 30].

В связи с различными модификациями методов определения ТТГ, величина которого в данном исследовании является классификационным признаком, при нашем анализе использовалось предварительное выделение групп с эу- и гипотиреозом с последующим их сравнением.

Для статистического анализа использовали стандартные пакеты статистических программ, включая Statistical Analysis System (SAS). При сравнении групп предпочтение отдавали непараметрическим методам, в частности использовали U-критерий Манна—Уитни. Распространенность гипотиреоза в популяции характеризовали долей лиц с концентрацией ТТГ выше референсных значений (%) и 95% доверительным интервалом (L) для параметра p биномиального распределения [31].

В исследовании ЭССЕ-РФ повышение концентрации ТТГ в крови выявлено в 3,5% (L 3,2—3,8%). Эта группа характеризовалась средней величиной концентрации ТТГ 12,1±21,7 мкЕ/мл или мМЕ/л (M±SD). В дальнейшем об этих лицах будем говорить как о группе с гипотиреозом.

Гипотиреоз в популяции США, по данным исследования Continuous NHANES, выявлен в 3,8% (L 3,4—4,4%), следовательно, распространенность достоверно не отличается от таковой в Р.Ф. Средняя концентрация ТТГ составила 11,7±14,2 мкМЕ/мл (M±SD). Двадцатью годами ранее, по данным исследования NHANES III, гипотиреоз в популяции США наблюдался достоверно реже — у 2,5% взрослых (L 2,3—2,7%), при этом на один случай явного гипотиреоза приходилось шесть случаев субклинического [4].

Из таблицы видно, что в группах лиц с гипотиреозом не выявлено значимых различий по САД и ДАД по сравнению с контрольными группами. Ранее при анализе данных исследования NHANES III нами было описано повышение среднего уровня ДАД при гипотиреозе (только у мужчин) [4].

ИМТ, по данным ЭССЕ-РФ, был выше при гипотиреозе (p=0,009 по U-критерию), в исследованиях популяции США Continuous NHANES и NHANES III имеется недостоверная тенденция к повышению этого показателя при гипотиреозе. Известна прямая зависимость между уровнем тиреоидных гормонов и катаболическими эффектами [3, 32], поэтому увеличение массы тела при снижении функции щитовидной железы является ожидаемым.

Результаты проведенного нами анализа в основном согласуются с ожидаемыми — по данным популяционных исследований NHANES III [4, § 3.2], Continuous NHANES и ЭССЕ-РФ при гипотиреозе:

— концентрация ОХ повышена в подгруппе лиц с явным гипотиреозом (NHANES III), в ряде групп наблюдается тенденция к ее повышению (ЭССЕ-РФ и подгруппа с субклиническим гипотиреозом в NHANES III), в Continuous NHANES различия с контрольной группой отсутствуют;

— по концентрации ХС ЛНП достоверных различий с контрольными группами во всех исследованиях не выявлено;

— концентрация ХС ЛВП снижена в исследованиях Continuous NHANES и NHANES III (достоверно в подгруппе с субклиническим гипотиреозом), в ЭССЕ-РФ у лиц с гипотиреозом и в контрольной группе средние концентрации ХС ЛВП равны, однако по непараметрическому U-критерию констатируются значимые различия;

— концентрация триглицеридов достоверно повышена во всех изученных группах лиц с гипотиреозом, включая подгруппу с субклиническим гипотиреозом в NHANES III.

Следует отметить, что распределение величин последнего показателя значительно отличается от нормального, поэтому в данном случае необходимым условием корректного анализа является использование непараметрических статистических методов [4].

Таким образом, с гипотиреозом ассоциируются неблагоприятные (в контексте ФР ССЗ) изменения липидного профиля крови, причем наиболее характерным и ранним нарушением липидного обмена при гипотиреозе является гипертриглицеридемия. Эти изменения связывают с замедленным распадом липопротеидов вследствие снижения активности липопротеидлипазы [2, 33].

Влияние тиреоидных гормонов на углеводный обмен связывают с изменениями всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте и утилизации глюкозы тканями, в частности при гипотиреозе способность к утилизации глюкозы и чувствительность к инсулину понижены [32]. Нами не выявлено единообразных для всех исследований изменений показателей углеводного обмена при гипотиреозе. По данным ЭССЕ-РФ, изменений уровня гликемии и инсулинемии не выявлено, в Continuous NHANES наблюдается достоверное увеличение концентрации инсулина (p=0,01 по U-критерию). В NHANES III при явном гипотиреозе было обнаружено увеличение фракции гликозилированного гемоглобина, а также тенденция к «неблагоприятным», с точки зрения риска ССЗ изменениям, показателей углеводного обмена [4].

Из вышеизложенного следует, что на популяционном уровне при гипотиреозе наблюдаются изменения ряда лабораторных показателей, неблагоприятные с точки зрения профиля ФР атеросклероза, причем они нередко появляются уже при субклиническом гипотиреозе.

Субклинический гипотиреоз встречается в 6 раз чаще явного (по данным исследования NHANES III), на практике он нередко остается нераспознанным. Поэтому представляется целесообразным шире назначать исследования ТТГ и свободного тироксина в крови у пациентов с нарушениями липидного и углеводного обменов. Это особенно оправдано даже при минимальных подозрениях относительно гипотиреоза, например, при снижении работоспособности, уровня физической активности и т. п.

В опубликованной нами ранее монографии была изучена выживаемость при дисфункции щитовидной железы [4], в том числе при гипотиреозе, по данным проспективного исследования популяции США NHANES I Epidemiologic Followup Study (NHEFS) [34]. С целью коррекции систематических ошибок для каждого исследуемого с явным гипотиреозом были подобраны парные случаи из числа лиц с эутиреозом с близкими характеристиками таких значимых для прогноза показателей, как пол, возраст, статус курения, уровень физической активности, ИМТ, величины АД и концентрация ОХ в крови. Было обнаружено, что начиная со срока наблюдения 10—12 лет уровни дожития при гипотиреозе ниже по сравнению с контрольными группами как у мужчин, так и у женщин, но эти различия относительно слабые, статистически значимы только для сердечно-сосудистой смертности у женщин. Таким образом, с учетом уровней других значимых ФР ССЗ при сроках наблюдения более 12 лет гипотиреоз неблагоприятно влияет на дожитие, по крайней мере у женщин.

Непротиворечивые выводы получены в трех крупных исследованиях (ЭССЕ-РФ, NHANES III и Continuous NHANES) двух разных популяций — РФ и США. Общее количество проанализированных в настоящей работе наблюдений составило 847 человек с гипотиреозом и 4677 парных им контрольных случаев с эутиреозом.

Распространенности выявляемого по повышению концентрации в крови ТТГ гипотиреоза в популяциях РФ и США в настоящее время не различаются, среди взрослого населения 95% доверительные интервалы составляют 3,2—4,4%. Распространенность гипотиреоза в популяции США за 20 лет увеличилась в 1,5 раза — с 2,5% (NHANES III, 1988—1994 г.) до 3,8% (p<0,05), для популяции РФ сопоставимых данных о динамике распространенности гипотиреоза нет.

На популяционном уровне в группе лиц с выявленным по лабораторным данным гипотиреозом наблюдаются закономерные изменения липидного профиля крови, наиболее характерным является повышение концентрации триглицеридов. Учитывая увеличение распространенности гипотиреоза и преобладание его субклинических форм, представляется оправданным шире использовать (при наличии технической возможности) лабораторный скрининг гипотиреоза у лиц с нарушениями липидного обмена.

Авторы благодарят участников исследования ЭССЕ-РФ, усилиями которых были собраны российские данные, использованные в данной статье.

Настоящая работа могла быть выполнена благодаря свободному доступу к данным исследований серии NHANES, предоставленному the National Center for Health Statistics (NCHS) США. Ответственность за результаты анализа, интерпретации и выводы лежит на авторах, ответственность NCHS ограничивается первичными данными.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — В.В., С.Ш.

Сбор и обработка материала — С.Ш., А.К., Ю.Ж.

Статистическая обработка данных, написание текста — В.В.

Редактирование — С.Ш., С.Б.