Развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) связывают с факторами риска (ФР), под которыми понимают различные биологические характеристики и особенности образа жизни [1]. Эти факторы редко встречаются в изолированном виде и, как правило, у пациентов имеются несколько ФР [2]. Установлено, что ФР могут оказывать потенцирующее действие, т.е. при сочетании нескольких ФР риск развития ССЗ увеличивается в геометрической прогрессии. Таким образом, для комплексной оценки вклада каждого ФР в формирование ССЗ в 90-х годах XX века была разработана и внедрена в широкую клиническую практику концепция суммарного кардиоваскулярного риска развития сердечно-сосудистых осложнений [3—4]. Для того чтобы упростить индивидуальную оценку суммарного сердечно-сосудистого риска у пациентов, было создано несколько алгоритмов для его определения [5]. Большинство из них включают пол, возраст, уровни артериального давления, показатели липидного спектра, курение, сахарный диабет [6]. В последнее время также были предложены шкалы, которые учитывают дополнительные ФР, такие как С-реактивный белок, применение гипотензивной терапии, низкий социально-экономический статус и уровень гликированного гемоглобина [7, 8].

Однако в зависимости от использованной методики оценки суммарного кардиоваскулярного риска, один и тот же пациент может быть отнесен к различным категориям риска. Кроме того, экстраполяция известных моделей требует определенной осторожности при их применениях в других популяциях. Поэтому актуальной задачей является разработка алгоритма, позволяющего оценить суммарный риск в конкретной популяции.

Цель исследования — оценить абсолютный 10-летний риск смерти от кардиоваскулярных заболеваний у мужчин Тюмени в зависимости от биологических и социально-экономических ФР и создать алгоритм для его оценки.

Материал и методы

Для изучения была выбрана неорганизованная популяция одного из административных округов Тюмени. В 1996—1997 гг. стандартными методами было проведено эпидемиологическое исследование на основе репрезентативной выборки 1000 лиц мужского и женского пола Центрального административного округа Тюмени в возрасте 25—64 лет: по 250 обследуемых в каждой из 4 половозрастных групп (25—34, 35—44, 45—54, 55—64 года). Кардиологический скрининг проводился согласно протоколу, включающему: опрос с получением/уточнением паспортных данных, социального статуса (образование, профессиональная принадлежность, брачный статус), анамнеза; опрос по стандартным анкетам ВОЗ на стенокардию напряжения, курение; ЭКГ покоя, измерение артериального давления, антропометрию. Отклик на кардиологический скрининг составил 79,5%. В течение последующих 10 лет у 795 мужчин из обследованной когорты была изучена сердечно-сосудистая смертность по данным комитета ЗАГСа администрации Тюменской области. Причины смерти кодировались по международной классификации МКБ-10. Жизненный статус был установлен у 674 (85%) мужчин. Всего за 10 лет наблюдения было зарегистрировано 83 случая смерти от ССЗ в мужской когорте.

Для создания алгоритма оценки суммарного сердечно-сосудистого риска использовалась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. В мультивариантном анализе учитывали следующие факторы: возраст, курение, систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), индекс массы тела (ИМТ), общий холестерин (ОХС), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), а также показатели социального статуса, уровень образования, профессиональный и брачный статус. При анализе использовали метод одномоментного включения переменных в модель Кокса, определяли коэффициенты регрессионного уравнения β, стандартную ошибку β, статистику Вальда.

Атрибутивный риск (АР) вычислялся по формуле:

(p1–p0)/p1,

где p1 — частота смертельных событий с изучаемым признаком, p0 — частота смертельных событий без изучаемого признака.

Анализ выживаемости проводили с использованием функции Каплана-Мейера.

Для оценки, предсказывающей точности построенной шкалы, и определения суммарного сердечно-сосудистого риска использовали данные ROC-анализа. Для количественной интерпретации ROC-кривой применяли показатель AUC (areaunder ROC curve, площадь под ROC-кривой). Чем выше показатель AUC, тем качественнее математическая модель [9].

При проведении множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. Значение р<0,05 оценивалось как статистически значимое [10].

Результаты

Мультивариантная регрессия Кокса была статистически значима (χ²=74, p<0,001). С учетом критерия статистической значимости (p<0,05) в уравнение для определения суммарного кардиоваскулярного риска были включены три биологических ФР, а именно — возраст, ДАД и ОХС, а также три социальных фактора: образование, физический труд и маритальный статус (табл. 1).

Абсолютный риск смерти (%) (суммарный риск смерти) от кардиоваскулярных причин за 10-летний период рассчитывался по формуле:

R=100∙(1–a^exp(Y)), (1)

где а — кумулятивная доля выживших к концу 10-летнего срока наблюдения функции дожития для средних значений ковариат, определенных в мультивариантной модели Кокса (на рис. 1 — это значение равно 0,928), Y — уравнение регрессии Кокса, которое вычислялось по следующей формуле:

Y=h(t;x)=

h0(t;x)∙exp(x1β1+x2β2+x3β3+x4β4+x5β5+x6β6), (2)

где h(t;x) — показатель интенсивности риска смерти от ССЗ в течение 10 лет при воздействии факторов определенных в мультивариантном анализе пропорциональных рисков Кокса (табл. 1); h0(t;x) — интенсивность риска смерти от ССЗ в течение 10 лет, при анализе тех же факторов, задаваемых средним величинами; х1 — возраст (число лет на момент обследования); х2 — величина ДАД (в мм рт.ст.); х3 — величина ОХС (в мг/дл); х4 — начальное образование (0 — высший или средний уровень образования, 1 — начальный уровень образования); х5 — занятость в профессиональной группе ТФТ (0 — нет, 1 — есть); х6 — брачный статус (0 — состоит в браке, 1 — в разводе, вдов или одинок); β1, β2, β3, β4, β5, β6, — регрессионные коэффициенты переменных х1, х2, х3, х4, х5 и х6 и имеющие следующие значения: β1=0,043; β2=0,042; β3=0,007; β4=0,801; β5=0,900; β6=1,232; положительный знак коэффициентов модели свидетельствует о том, что все факторы при возрастании показателей увеличивают риск смерти от ССЗ.

Объединяя формулу 1 и 2, можно рассчитать вероятность смерти от ССЗ (в%):

Р=100·(1–

0,928^{(exp(–7,6411+х1∙0,043+х2∙0,042+х3∙0,007+х4∙0,801+х5∙0,900+х6∙1,232))}). (3)

Таким образом, на основе мультивариантной регрессионной модели Кокса была создана формула (алгоритм) для расчета показателя суммарного 10-летнего риска смерти от ССЗ у мужчин Тюмени (Тюменская шкала риска).

Данные ROC-анализа при оценке полученной модели абсолютного суммарного сердечно-сосудистого риска представлены на рис. 2. Показатель значения площади под кривой (AUC), определенной для Тюменской шкалы риска смерти от ССЗ у мужчин, составил 0,746 (95% ДИ 0,688—0,804), что свидетельствует о хорошем качестве полученной модели.

После того как по созданному алгоритму был выявлен индивидуальный суммарный риск смерти в мужской когорте, возникла необходимость определения категорий риска. Для этого был проведен квинтильный анализ, т.е. шкала абсолютного суммарного 10-летнего риска смерти от ССЗ была разделена на 5 равных частей. В табл. 2 представлены результаты сравнения показателей смертности от ССЗ в квинтилях распределения значений абсолютного суммарного 10-летнего риска смерти от кардиоваскулярных причин, а также показатели относительного (ОР), АР и абсолютного рисков.

Примечание. ЧЛН — человеко-лет наблюдения.

Note. ЧЛН — person-years of follow-up

Среднепопуляционное значение абсолютного риска смерти от ССЗ в обследованной когорте мужчин составило 11,3%, среднепопуляционный показатель смертности у мужчин от ССЗ — 10,5 случая смерти на 1000 человеко-лет наблюдения (ЧЛН), так как среди обследованных мужчин было 83 случая смерти от ССЗ при длительности наблюдения 7870 ЧЛН. В то же время этот показатель значительно различался в квинтилях распределения значений абсолютного риска смерти (от 1,8 в 1-м квинтиле до 32,0 случая смерти от ССЗ на 1000 ЧЛН в 5-м квинтиле), т.е. ОР для этих показателей был равен 17,4. Отсюда следует, что у мужчин, отнесенных по значению суммарного риска к 5-му квинтилю, ОР смерти был практически в 17 раз выше, чем у мужчин, отнесенных к 1-му квинтилю.

Показатель смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению суммарного риска смерти к 1-му квинтилю, был статистически значимо ниже, чем среднепопуляционный показатель (10,5 случая на 1000 ЧЛН) и составил 1,8 случая на 1000 ЧЛН (p=0,001). Следовательно, если значение показателя суммарного риска смерти меньше 2,9%, то мужчины относятся к категории низкого риска смерти от ССЗ.

Показатели смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению абсолютного суммарного риска смерти ко 2—4-му квинтилям, статистически значимо не отличались от среднепопуляционного показателя и составили 6,2, 6,9, 7,6 случая смерти на 1000 ЧЛН (p=0,11, p=0,17, p=0,27 соответственно). Таким образом, при значении показателя суммарного риска смерти от 2,9 до 15,4% мужчины относятся к категории среднего риска смерти от ССЗ.

Показатель смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению суммарного риска к 5-му квинтилю, в 3 раза превышал среднепопуляционный показатель и составил 32,0 случая на 1000 ЧЛН (p=0,001). Следовательно, при значении показателя абсолютного суммарного риска смерти больше 15,4% мужчины относятся к категории высокого риска смерти от ССЗ.

В результате была проведена стратификация мужчин Тюмени на 3 категории суммарного 10-летнего сердечно-сосудистого риска, а именно: низкий (меньше 2,9%), средний (от 2,9 до 15,4%) и высокий (больше 15,4%) сердечно-сосудистый риск.

Из табл. 2 видно, что показатель АР для градиента суммарного риска смерти от 1-го к 5-му квинтилю составил 94,3%. АР смерти для градиента суммарного риска смерти от среднепопуляционного значения (11,3%) к 5-му квинтилю был равен 67,0%.

Высокие показатели АР подтверждают значимость градиента суммарного риска для интенсивности формирования риска смерти от ССЗ у обследованных мужчин в выбранной модели.

О высокой значимости градиента показателя суммарного риска смерти от кардиоваскулярных причин у мужчин 25—64 лет свидетельствует и тот факт, что на долю мужчин, отнесенных к 5-му квинтилю (высокий риск), приходилось более половины всех случаев смерти — 56,6% (47 случаев) (рис. 3). Еще 39,8% (33 случая смерти) приходилось на долю мужчин, отнесенных по значению абсолютного риска ко 2—4-му квинтилям (средний риск). Таким образом, 96,4% случаев смерти от ССЗ наблюдались среди мужчин, отнесенных к категориям среднего и высокого риска смерти, тогда как на категорию низкого риска смерти приходилось только 3,6% смертельных исходов.

Правильность выделения категорий риска на основе квинтильного распределения абсолютного риска смерти от ССЗ у мужчин подтверждает проведенный анализ выживаемости с помощью метода Каплана-Мейера. Кумулятивные кривые выживаемости мужчин 25—64 лет в зависимости от категории показателя суммарного риска смерти от ССЗ представлены на рис. 4.

Результаты общего логрангового теста выявили достоверный характер различий в функциях выживаемости мужчин, отнесенных к различным квинтилям абсолютного риска (LogRank (Mantel—Cox)=84,9, p<0,001).

Визуальная оценка кумулятивных кривых выживаемости продемонстрировала существенные различия в графических показателях функции выживаемости у мужчин, отнесенных к различным квинтилям распределения значений абсолютного риска смерти от ССЗ.

Как видно из рис. 4, наилучший профиль выживаемости был зарегистрирован среди мужчин, отнесенных к 1-му квинтилю, самый худший профиль выживаемости — у мужчин, отнесенных к 5-му квинтилю. Кривые выживаемости мужчин, отнесенных по значению абсолютного риска ко 2—4-му квинтилям, занимали промежуточное значение.

Выполнялось попарное сравнение функций выживаемости у мужчин в зависимости от категории суммарного риска смерти. Был установлен факт достоверно худшей функции выживаемости у мужчин, отнесенных к 5-му квинтилю суммарного риска смерти от ССЗ, относительно всех других квинтилей суммарного риска смерти с уровнем статистической значимости р_1—5<0,001, р_2—5<0,001, р_3—5<0,001 и р_4—5<0,001. У мужчин, отнесенных к 1-му квинтилю суммарного риска, функция выживаемости была лучше по сравнению с мужчинами, отнесенными к другим категориям суммарного риска. Однако статистически значимые различия наблюдались только при последнем сравнении (р_1—2=0,48, р_1—3=0,28, р_1—4=0,17 и р_1—5<0,001). Достоверных различий в функциях выживаемости среди оставшихся пар сравнения выявлено не было. Полученные данные подтверждают правильность выбора отрезных точек для стратификации мужчин по категориям риска.

Обсуждение

Согласно современным рекомендациям необходимо проводить оценку суммарного кардиоваскулярного риска у лиц, не имеющих сердечно-сосудистой патологии [11]. Однако экстраполяция шкал риска, полученных на зарубежных выборках, требуют большой осторожности при их применении в других популяциях, поскольку распространенность основных ФР и их вклад в суммарный риск смерти от ССЗ может различаться как для разных стран, так и для различных регионов внутри одной страны, что требует изучения и контроля этих факторов на региональном и национальном уровнях. Таким образом, представляется обоснованной разработка математических моделей определения риска смерти от ССЗ на конкретных популяциях в ходе проведения проспективных популяционных исследований. Для более точной оценки риска необходимо понимание того, что, хотя роль традиционных ФР кардиоваскулярных заболеваний общепризнана, их прогностическая роль в различных популяциях неодинакова [12]. Так, абсолютные риски при различных вариантах оценки могут различаться в зависимости от пола, возраста, общей совокупности ФР, включая социально-экономические и психосоциальные показатели, характерные для той или иной популяции [6]. Все это может приводить к неточной оценке риска смерти от ССЗ при использовании алгоритмов, построенных на чужих популяциях, а также объяснять некоторые особенности моделей по оценке риска, построенных на конкретных популяциях.

Первой из таких особенностей Тюменской шкалы риска, отличающей ее от других алгоритмов расчета суммарного кардиоваскулярного риска, являлось отсутствие в модели данных о курении. Отсутствие связи между фактом курения и риском смерти от ССЗ можно объяснить влиянием так называемого парадокса курильщика (Smoker’s paradox), заключающийся в том, что риск смерти от острого инфаркта миокарда (ИМ) у курильщиков ниже, чем у некурящих людей [13, 14]. Также нельзя исключить отказ от употребления табака после консультации со специалистами, поскольку курение является потенциально корригируемым ФР.

Второй отличительной особенностью Тюменской шкалы риска у мужчин являлось включение в модель значений ДАД, в то время как в большинстве других шкал по определению суммарного кардиоваскулярного риска используются значения САД. Многочисленные исследования показали, что как САД, так и ДАД являются независимыми ФР смерти от ССЗ [15]. В других исследованиях независимый вклад ДАД в формирование риска смерти от кардиоваскулярных причин ставится под сомнение [16]. Однако дальнейший анализ выявил, что такая зависимость более характерна для пожилых пациентов (старше 60—70 лет) [15, 17], при том что у молодых пациентов прогностическое значение ДАД остается высоким [18, 19]. Также имеются исследования, в которых доказана более значимая прогностическая роль ДАД по сравнению с САД. Например, B. Taylor и соавт. [15] установили, что добавление в регрессионную модель Кокса показателей САД не уменьшало прогностической ценности ДАД. В то время как добавление значений ДАД в модель, в которой оценивалось влияние показателей САД на риск общей смерти, приводило к снижению прогностической ценности САД. По данным The Framingham Heart Study [20], у пациентов моложе 50 лет ДАД является наилучшим предиктором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Таким образом, обобщая материал, можно сделать вывод, что ДАД является хорошим прогностическим признаком в более молодом возрасте, в то время как САД — в пожилом возрасте.

Материалы проведенного исследования свидетельствуют об отрицательной обратной связи между ОР кардиоваскулярной смерти и уровнем образования. Чем ниже уровень образования, тем выше ОР смерти. В последнее время большое внимание уделяется уровню образования как независимому ФР развития и прогрессирования ССЗ. Многие исследователи, как за рубежом, так и в России, установили отчетливую связь между низким уровнем образования и высоким уровнем смертности от ССЗ [21]. Полученные данные свидетельствуют об отрицательном влиянии тяжелого физического труда на ОР сердечно-сосудистой смерти в мужской когорте. C. Petersen и соавт. [22], обследовав более 6000 рабочих в Дании без ССЗ в анамнезе, установили, что тяжелый физический труд увеличивает риск развития ИБС в 1,5 раза. Другие авторы [23] также поддерживают мнение, что тяжелая низкоквалифицированная работа увеличивает риск возникновения ИМ в 2—3 раза. В настоящее время наиболее убедительные данные о влиянии структурной социальной поддержки на заболеваемость и смертность от ССЗ получены в отношении брачного статуса. Так, в исследовании, проведенном в Финляндии, Англии и Уэльсе, было выявлено, что наиболее низкий уровень смертности и частоты новых случаев ССЗ наблюдался у женатых мужчин. Частота смертельных случаев, напротив, была наиболее высокой среди вдовцов и разведенных мужчин [24]. Похожие результаты были получены и в других исследованиях [25].

Заключение

Cозданная математическая модель, построенная на основе статистически значимых традиционных и психосоциальных ФР, позволяет эффективно предсказывать суммарный сердечно-сосудистый риск на индивидуальном уровне в популяции мужчин Тюмени. Однако экстраполяция полученного результата на общую популяцию мужчин РФ требует осторожности, что диктует необходимость проведения подобных проспективных когортных исследований в других регионах страны.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г.П., В.К.

Обработка материала — Г.П., В.К, Е.А.

Написание текста — Г.П.

Редактирование — В.К., Е.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.