Введение
Несмотря на длительную историю изучения, проблема так называемых «идиопатических» желудочковых аритмий (ЖА) остается одной из наиболее спорных и недостаточно изученных [1, 2]. По ряду причин не всегда представляется возможным установить этиологию впервые выявленной аритмии. В ряде случаев это связано с проблемами как медицинского, так и административного плана: ограниченным спектром диагностических процедур в учреждении, отсутствием групп диспансерного наблюдения, недостаточной врачебной компетентностью. Зачастую отсутствует преемственность между специалистами, а результаты предыдущих обследований не всегда доступны.
ЖА может являться дебютом патологического процесса, не успевшего проявить себя в той мере, которая будет достаточна для «визуализации» субстрата. Большинство исследователей сходятся во мнении, что ЖА — всего лишь симптом еще не диагностированного заболевания сердца [3—5]. В связи с этим остается важной и в наше время мысль, высказанная еще в прошлом веке М.С. Кушаковским: «От регистрации аритмии до выявления патологии, на фоне которой она проявила себя, могут пройти годы и даже десятилетия» [6]. Кроме того, после выявления у пациента ЖА трудно прогнозировать дальнейшее течение патологии, в том числе вероятность появления жизнеугрожающих нарушений ритма: желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ). Тема становится особенно актуальной в связи с тем, что ЖА чаще других аритмий является непосредственной причиной внезапной сердечной смерти (ВСС) [2, 7, 8]. Среди наиболее неблагоприятных заболеваний, на фоне которых ЖА особенно опасна — ишемическая болезнь сердца, в первую очередь ее нестабильные формы, а также наследственные кардиомиопатии (например, аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка — АК/ДПЖ, а также каналопатии). Что касается характера ЖА, то следует выделить особую, наименее изученную ее форму — аритмию, индуцированную физической нагрузкой (ФН) или прогрессирующую во время нагрузки. В литературе ее, кроме того, обозначают как нагрузочная, симпатозависимая, катехоламинергическая, хотя единого общепринятого определения нет. Предполагается, что индуцированная нагрузкой ЖА является проявлением серьезного заболевания сердца, в частности ишемической болезни сердца, и даже более значимым маркером риска развития ВСС, чем ЖА покоя [6, 9]. Такая ЖА представляет значительные трудности для выявления — она, как правило, отсутствует на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое, а во время нагрузки на фоне синусовой тахикардии может быть бессимптомной. Существует и более широкое понятие — стресс-индуцированная ЖА, куда входит и аритмия, возникающая в условиях острого психоэмоционального стресса [10]. Стресс-индуцированная ЖА часто бывает случайной находкой при мониторировании ЭКГ или выполнении пробы с ФН, которая, к сожалению, не всегда проводится при обследовании пациента с аритмией.
Клиническое наблюдение
В 1999 г. в Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова (далее — Центр) в НИЛ электрокардиологии обратилась для консультации женщина 36 лет с жалобами на перебои в работе сердца. С детства пациентка знала о наличии аритмии, однако специального обследования не проходила. Росла и развивалась согласно возрасту. Родила двух здоровых сыновей. Медицинской документации пациентка не представила. По данным ЭКГ в момент обращения выявлена мономорфная желудочковая бигеминия, в остальном — без отклонений (рис. 1); эхокардиограмма (ЭхоКГ) — без патологии.
Рис. 1. Фрагмент электрокардиограммы пациентки С., 36 лет, в покое.
Ритм синусовый, ЧСС 68 уд/мин, эпизод желудочковой бигеминии.
При холтеровском мониторировании (ХМ) у пациентки зарегистрирована желудочковая эктопия (суточное количество 3649): эпизоды бигеминии, одиночные и парные мономорфные желудочковые эктопические комплексы (ЖЭК) с признаками парасистолии. В основном ЖЭК появлялись днем на фоне синусового ритма при частоте сердечных сокращений (ЧСС) более 100 уд/мин. Пациентке была выполнена велоэргометрия (ВЭМ), причиной прекращения которой явилось прогрессирование эктопической активности вплоть до появления неустойчивой бессимптомной ЖТ (3—4 ЖЭК) при частоте синусового ритма 105 уд/мин; без ишемических изменений. При этом до начала нагрузочной пробы и в восстановительном периоде ЖЭК отсутствовали (рис. 2).
Рис. 2. Фрагменты электрокардиограммы пациентки С., 36 лет, во время велоэргометрии.
а — II ступень нагрузки, 100 ВТ, 3 мин, ЧСС 94 уд/мин, увеличение комплексности ЖА; б — III ступень нагрузки, 150 ВТ, 1 мин, ЧСС 105 уд/мин. Постоянно-возвратная желудочковая тахикардия — критерий прекращения пробы. Объяснение в тексте.
Единственной обнаруженной патологией была неоднократно воспроизводимая1 при повторных ХМ и пробах с ФН желудочковая парасистолия, индуцированная нагрузкой. Причем как при ФН, так и во время ХМ наблюдалась отчетливая тенденция к прогрессированию ЖА при повышении нагрузки: увеличивалось количество одиночных ЖЭК, появлялись парные ЖЭК и эпизоды неустойчивой ЖТ.
Учитывая нагрузочный характер ЖА, пациентке в качестве антиаритмической терапии был назначен бета-адреноблокатор (β-АБ) — бетаксолола гидрохлорид (в суточной дозе 5 мг) с рекомендациями продолжить наблюдение и обследование. Для оценки эффективности лечения через 2 нед больной было выполнено контрольное ХМ. В день проведения ХМ женщина оказалась участницей дорожно-транспортного происшествия (ДТП). Женщине было предложено письменно подробно хронометрировать развитие событий этого дня. Картина сопоставления данных ХМ с комментариями пациентки представлена на рис. 3:
Рис. 3. Фрагменты данных холтеровского мониторирования пациентки С., 36 лет, в день происшествия.
а — за 4 мин до аварии; б — во время аварии; в — при выяснении ситуации в дорожной полиции. Объяснение в тексте.
— фрагмент А (17:30) соответствует моменту, когда пациентка ехала в новом автомобиле с личным водителем. На ЭКГ синусовый ритм с ЧСС — 64 уд/мин. Женщина чувствовала себя вполне комфортно до того момента, пока на перекрестке не произошло столкновение со встречной машиной;
— фрагмент Б (17:39—17:46) соответствует ДТП, в результате которого пострадали только автомобили. На ХМ при ЧСС 136 уд/мин зарегистрирован участок желудочковой тригеминии, переход на постоянно-возвратную ЖТ с частотой около 150 уд/мин. В промежутке времени (17:47—20:50) на фоне умеренной синусовой тахикардии регистрировались одиночные парасистолические ЖЭК.
— фрагмент В (20:50) демонстрирует возобновление постоянно-возвратной ЖТ, причем комплексность пароксизмов увеличилась. Указанное время соответствует выяснению обстоятельств ДТП в дорожной полиции. Женщина описывала, что этот момент сопровождался значительно бо́льшим волнением, чем само ДТП, так как в результате разбора происшествия была установлена вина ее водителя, а это грозило крупными финансовыми затратами (ситуация происходила до принятия закона об обязательном страховании).
Результаты этого редкого клинического наблюдения были опубликовано ранее в 2002 г. как «Случай идиопатической симпатозависимой желудочковой парасистолической тахикардии на фоне психоэмоционального стресса» [12]. На тот момент времени никаких данных в пользу наличия заболеваний, лежащих в основе ЖА, у пациентки не было выявлено, в связи с чем аритмия расценивалась как идиопатическая. Пациентке было рекомендовано продолжить прием β-АБ (5 мг бетаксолола гидрохлорид), также был назначен анксиолитик. Эффективность этой комбинации в последующем была подтверждена при контрольном ХМ. Однако постоянный прием лекарственных препаратов обременял пациентку, на фоне минимальной дозы β-АБ она отмечала склонность к гипотензии, что послужило поводом к самостоятельной их отмене в 2006 г. Совместно с хирургами-аритмологами пациентке была рекомендована радиочастотная катетерная абляция (РЧА), от которой она категорически отказалась.
В 2010 г. (через 11 лет после первого визита) пациентка вновь обратилась в Центр с жалобами на ухудшение самочувствия, усиление сердцебиения и снижение толерантности к ФН. Результаты ХМ показали, что количество одиночных мономорфных ЖЭК увеличилось до 40 тыс./сут, также регистрировались парные ЖЭК и эпизоды неустойчивой ЖТ. По данным инструментального обследования: ЭКГ — без динамики, ЭхоКГ — без патологии.
В качестве метода лечения пациентке была снова предложена и затем выполнена РЧА очага желудочковой эктопии в условиях навигационного картирования CARTO, зона возбуждения — перегородочная область правого желудочка (ПЖ). Интраоперационно был взят материал для гистопатологического исследования. Результаты биопсии миокарда оказались довольно неожиданными. В биоптате выходного тракта ПЖ остаточная площадь кардиомиоцитов с замещением фиброзной и жировой тканью составляла 12%, в межжелудочковой перегородке — 4%, что соответствовало большому диагностическому критерию АК/ДПЖ [13]. Во всех биоптатах была выявлена атрофия мышечных волокон, фиброз и липоматоз, очаговое отсутствие экспрессии плакоглобина на вставочных дисках; данных за миокардит получено не было. Результаты биопсии послужили поводом рекомендовать пациентке выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ), по данным которой (февраль 2011 г.) не представлялось возможным исключить наличие локальной зоны дисплазии стенки ПЖ и выраженного снижения сократительной способности ПЖ (ФВ 42,4%). Таким образом, на тот момент времени был выявлен один большой критерий АК/ДПЖ — характеристика ткани стенок ПЖ и один малый — ЖА [13]. Критерий по МРТ был под сомнением, следовательно, диагноз АК/ДПЖ являлся пограничным2, в связи с чем для его уточнения было принято решение провести генетическое исследование.
В ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского (Москва) за период 2011—2015 гг. было выполнено NGS-секвенирование кодирующих и регуляторных областей 11 генов (PKP2, DSG2, DSP, DSC2, LMNA, DES, JUP, TMEM43, TGFB3, PLN, SCN5A) методами прямого секвенирования по Сенгеру и полупроводникового секвенирования на платформе PGM Ion Torrent. Единственной потенциально клинически значимой находкой явился редкий генетический вариант p.R312W в гетерозиготном состоянии в гене TMEM43. Он был впервые описан в 2013 г. [14]. У всех пациентов из Великобритании и Ньюфаунленда (Канада), носителей этой замены, выявлялись диагностические критерии АК/ДПЖ, а также наблюдалась семейная сегрегация этого варианта с внезапной аритмической смертью в молодом возрасте (до 40 лет) и синкопальными состояниями [14]. Этот факт привел исследователей к выводу, что замена p.R312W в гене TMEM43 является патогенной мутацией с эффектом «основателя», а также причиной АК/ДПЖ [14].
Квалификация варианта p.R312W патогенным нашла отражение в базах данных LOVD, ARVD/C Genetic Variants Database, ClinVar, в связи с чем длительное время он цитировался в научной литературе как патогенный, несмотря на то что в дальнейшем был обнаружен и у здоровых контролей (частота минорного аллеля составила 0,8% в британской популяции и 2,8% в голландской). Поэтому на первом этапе исследования эта находка также была квалифицирована как патогенная и рассматривалась в качестве причины заболевания. Однако клиническое течение заболевания у пациентки оставалось благоприятным и не типичным для варианта АК/ДПЖ p.R312W в гене ТМЕМ43, описанного в Канаде и Великобритании. РЧА с первой попытки имела стойкий положительный эффект. Данные ЭхоКГ на протяжении 20 лет оставались в пределах нормы.
Новые данные крупномасштабных проектов по секвенированию экзомов и геномов человека привели к переоценке прогностической значимости многих известных замен. В 2015 г. в рекомендациях Американской коллегии медицинской генетики (ACMG) [15] была предпринята первая попытка стандартизации интерпретации патогенности выявленных вариантов, предложены I—V Классы патогенности генетических находок, строгие критерии такой оценки. В 2017 г. в качестве базовой рекомендации Российского общества медицинских генетиков вышло доработанное отечественное Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования [16]. С выходом этих руководств представления о патогенности многих генетических вариантов были пересмотрены.
Выявленный у пациентки генетический вариант p.R312W в гене TMEM43 также подвергся переоценке по предложенному протоколу и, согласно последним рекомендациям, был квалифицирован как вариант I/II класса патогенности (доброкачественный/вероятно доброкачественный). В настоящее время в ARVD/C Genetic Variants Database данный вариант индексирован как вариант неясного клинического значения, а в ClinVar — «benign», по данным от нескольких независимых лабораторий, как доброкачественный [17]. Изменение статуса генетического варианта не ставит под сомнение клинический диагноз АК/ДПЖ, для достоверного диагноза которого достаточно данных. В настоящее время даже самый полный скрининг, от панелей в 115 генов до полноэкзомного секвенирования, не позволяет установить генетическую причину заболевания у всех пробандов, однако эффективность генетического тестирования на основе NGS составляет не менее 70%. Кроме того, спектр генов, имеющих отношение к АК/ДПЖ, постоянно расширяется, что поднимает вопрос о целесообразности использования полноэкзомного секвенирования в качестве диагностического подхода.
На примере данных этой пациентки мы столкнулись с проблемой ре-интерпретации генетических находок, которая является широко обсуждаемой во всем мире после получения обновленной информации о генетических вариантах и их патогенности [18, 19].
В настоящее время рекомендуется проводить переоценку клинической значимости выявленных в лаборатории вариантов не реже чем 1 раз в 2—3 года [15]. Важно интерпретацию и ре-интерпретацию вариантов обязательно сопровождать корректным генетическим консультированием, чтобы объяснить пациенту значение изменения статуса варианта для его прогноза и членов семьи. Напомним, что у нашей пациентки росли два сына, не имеющих клинических проявлений АК/ДПЖ. По данным ЭКГ и ЭхоКГ у сыновей патологии не выявлено, при ХМ нарушения ритма и проводимости не регистрировались. От выполнения генетического исследования дети пациентки, считающие себя здоровыми, отказались.
При подготовке публикации было решено проанализировать еще раз все архивные документы пациентки. На одной из ранних, не представленных при первом обращении ЭКГ 1999 г., у пациентки была зафиксирована эпсилон-волна (большой диагностический критерий АК/ДПЖ), отсутствующая на более поздних ЭКГ, что, с одной стороны, может служить указанием на возможный преходящий характер специфических ЭКГ-изменений, а с другой — зависеть от модели электрокардиографа и встроенных фильтров. ЭКГ 1999 г. (рис. 4) снята на пленке с тепловой записью, в то время как все последующие — на современных моделях с чернильной регистрацией.
Рис. 4. Архивная электрокардиограмма 1999 г. пациентки С.
Стрелка указывает на эпсилон-волну (в правом углу отведение V1 с увеличенным масштабом). Объяснение в тексте.
Обсуждение
Путь к постановке диагноза у нашей пациентки был достаточно долгим: при обращении в 1999 г. единственной находкой была нагрузочная ЖА. При обследовании никаких заболеваний, ассоциированных с ЖА, не было обнаружено, в связи с чем аритмия была расценена как «идиопатическая». Однако, поскольку было известно, что стресс-индуцированные аритмии присущи более серьезным заболеваниям сердца, за пациенткой было продолжено наблюдение. В связи с тем, что медикаментозное лечение имело лишь временный эффект, больной была проведена РЧА (2010 г.) и выполнено гистопатологическое исследование, позволившее поставить пограничный диагноз АК/ДПЖ. В дальнейшем в ходе генетического исследования (2011—2016 гг.) была определена локализация мутации, и диагноз АК/ДПЖ стал достоверным. Однако обращало на себя внимание несоответствие доброкачественного течения заболевания нашей пациентки с данными литературы о злокачественном и прогрессирующем характере АК/ДПЖ [20].
Объяснить это противоречие удалось только после определения у пациентки генетического варианта p.R312W в гене TMEM43, который был квалифицирован как вариант доброкачественного течения [18, 19].
Представляется интересным, что в условиях текущей пандемии пациентка перенесла подтвержденную коронавирусную инфекцию (COVID-19). Проявлениями заболевания у женщины были лихорадка (в течение 3 сут максимально до 38,3 °C), выраженная слабость, аносмия и миалгии. Несмотря на наличие структурной патологии сердца (есть мнения, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями COVID-19 может протекать тяжелее и вызывать осложнения), болезнь протекала в легкой форме, нарушения ритма не рецидивировали, а выздоровление было достигнуто с помощью симптоматической терапии.
Заключение
Таким образом, для представленного нами клинического случая АК/ДПЖ, сопряженного с мутацией в гене ТМЕМ43 (р.R312W), характерны:
1) нагрузочная, стресс-индуцированная мономорфная ЖТ, послужившая вариантом манифестации АК/ДПЖ;
2) ЖА парасистолической природы;
3) доброкачественное клиническое течение заболевания, крайне медленное, нетипичное для АКДПЖ (отсутствие синкоп, проявлений сердечной недостаточности), при незначительном нарастании субъективной симптоматики);
4) отсутствие ремоделирования сердца (в течение 20 лет);
5) стойкий антиаритмический эффект РЧА;
6) преходящий характер эпсилон-волны на ЭКГ.
В связи с вышеизложенным пациент с выявленной впервые ЖА должен быть взят под наблюдение, при этом стоит применить весь спектр мероприятий, необходимый для постановки диагноза. Своевременность диагностики не может зависеть от «возможностей медицинского учреждения» — компетенция врача должна выходить «за рамки» этих возможностей. Необходимо постоянно совершенствовать свои знания и пересматривать сформированные ранее представления о пациентах с учетом накопленного мирового опыта.
Подход к лечению аритмии не должен сводиться к необоснованному назначению антиаритмических препаратов. Главная задача врача — выявление заболевания, на фоне которого ЖА возникла, по возможности устранение причин нарушений ритма и профилактика серьезных осложнений, к которым они могут привести.
Генетическое исследование поддержано грантом РНФ №16-15-10421.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Воспроизводимость — важная характеристика ЖА, индуцированной ФН [11].
2Согласно критериям F. Marcus и соавт. (2010), для достоверного диагноза АКПЖ необходимо наличие 2 больших критериев либо 1 большого и 2 малых критериев, либо 4 малых критериев из разных категорий [13].