Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной формой рака среди женского населения в большинстве стран мира, включая Россию. По информации, представленной в международной онкологической базе данных [1], на РМЖ приходится 25,1% от общей заболеваемости женщин всеми видами рака. В структуре онкологической заболеваемости женщин в России доля РМЖ составляет 21% от общей заболеваемости злокачественными опухолями (ЗО) [2]. В большинстве стран мира заболеваемость РМЖ на большем или меньшем уровне растет уже более 40 лет. В то же время смертность от РМЖ последние 20—30 лет в развитых странах снижается вследствие совершенствования технологий ранней диагностики и методов лечения. В России за последние 10 лет стандартизованные показатели смертности снизилась на 17,7%, при этом стандартизованные показатели заболеваемости РМЖ за этот же период выросли на 22,7% [2]. Одна из главных причин продолжающегося роста заболеваемости РМЖ — недостаточное внимание к развитию и внедрению в практическое здравоохранение методов первичной профилактики РМЖ, направленных на снижение заболеваемости. За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в понимании этиологии и патогенеза РМЖ и в разработке профилактических мер и методов в отношении этого заболевания. По консолидированному заявлению экспертов, 50% и более всех случаев РМЖ может быть предупреждено путем стратегии и практики уменьшения риска развития заболевания [3].

Материал и методы

Обзор и анализ литературы был проведен по трем разделам исследований по проблеме первичной профилактики РМЖ: 1) причины и факторы риска РМЖ; 2) научно обоснованные меры и методы первичной профилактики РМЖ; 3) технологии внедрения первичной профилактики в практическое здравоохранение. Обзор литературы осуществляли на основе электронных данных: поиск в международных научных базах данных PubMed/MEDLINE. Также выполняли ручной поиск в списках первоисточников анализируемых исследований. Для обзора отбирали публикации с 2015 по 2021 г.

Причины и факторы риска РМЖ

В развитии РМЖ решающее значение имеет комбинированное действие канцерогенов и промоторов канцерогенеза, которые обозначаются как факторы риска, поскольку они в отдельности не определяют развитие ЗО, а в той или иной степени повышают вероятность его развития. В результате многолетних и многочисленных онкоэпидемиологических и экспериментальных исследований установлена причинно-следственная связь между возникновением РМЖ и определенными характеристиками следующих факторов: наследственность, возраст, раса, репродуктивный анамнез, употребление гормональных препаратов, плотность ткани молочной железы (МЖ), употребление алкоголя, табакокурение, питание, физическая активность, масса тела, ожирение.

Наследственность. Исследование связи риска развития РМЖ с наличием близких родственников, болевших РМЖ, показывает, что у женщин с двумя или более родственниками, имевшими РМЖ, риск возникновения РМЖ был выше в 2,5 раза (95% ДИ 1,83—3,47) в сравнении с сопоставимыми группами женщин с отсутствием РМЖ в семейном анамнезе. При этом риск РМЖ значительно увеличивался в зависимости от числа случаев РМЖ в семье (p тренда менее 0,0001) [4]. Процент наследственного РМЖ, чаще всего обусловленного наследуемыми мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, колеблется в разных популяциях от 5 до 10% от всех случаев заболевания РМЖ [5]. Средний кумулятивный риск РМЖ на протяжении всей жизни до 80 лет для носителей мутаций BRCA1/2 составляет около 70% [6]. При сочетании мутации в гене BRCA1 и наличия родственников, болевших РМЖ, риск РМЖ возрастает до 80—90% [7]. Кроме генов BRCA открыто несколько других генов, ответственных за развитие РМЖ и рака яичника. Гены PTEN, TP53, STK11/LKB1, CDH1, PALB2, CHEK2, ATM, MRE11, RAD50, NBS1, BRIP1 описываются как гены высокой и средней пенетрантности в отношении предрасположенности к РМЖ [8].

Возраст. С увеличением возраста существенно возрастает риск развития большинства форм ЗО, включая РМЖ. Так, повозрастные показатели заболеваемости РМЖ в России на 100 тыс. женщин в возрасте 30—39 лет составляют 26,4 случая, в возрасте 40—49 лет — 81,5, в возрасте 50—59 лет — 139,1, в возрасте 60—69 лет — 203,6 [2]. Тесную связь вероятности развития РМЖ с возрастом объясняют увеличением с возрастом продолжительности действия других факторов риска, включая экспозиции к прямым канцерогенам и, соответственно, накоплением соматических мутаций в генах и образованием опухолевых клеток. С возрастом также слабеют системы защиты организма против раковых клеток. Постарение населения является одной из главных причин роста заболеваемости РМЖ в большинстве стран мира в абсолютных показателях.

Химические канцерогены. Результаты 10 эпидемиологических исследований (когортные и методом «случай—контроль») показали значимую прямую ассоциативную связь риска определенных форм рака, в том числе и РМЖ, с экспозицией из окружающей среды определенных химических соединений и агентов, признанных канцерогенами для человека. Более распространенными и значимыми для канцерогенеза, в частности, развития РМЖ, являются тяжелые металлы, хлорорганические, броморганические и фторорганические соединения, полихлорированные бифенилы, полициклические ароматические углеводороды и др. [9, 10]. В нескольких эпидемиологических исследованиях была установлена слабая, но достоверная связь риска развития РМЖ с содержанием в питьевой воде и атмосферном воздухе хрома, мышьяка, кадмия [11].

Табакокурение. Табак является самым распространенным из доказанных канцерогенов для человека. Метаанализ нескольких десятков ретроспективных («случай—контроль») и проспективных (когортных) исследований связи между курением и риском развития РМЖ показал в большинстве работ небольшое, но статистически достоверное увеличение показателей относительного риска (ОР) развития РМЖ для всех когда-либо куривших лиц в сравнении с никогда не курившими. По данным проспективных исследований, показатель ОР составил 1,10 (95% ДИ 1,09—1,12), по ретроспективным исследованиям — 1,08 (95% ДИ 1,02—1,14) для куривших лиц в сравнении с некурившими. Результаты 9 когортных исследований показали, что ранний возраст начала курения, более высокий индекс активности и продолжительности курения могут дополнительно увеличивать риск РМЖ, связанный с курением, на 15—40%, что свидетельствует о дозозависимой связи между курением и риском РМЖ [12].

Репродуктивный анамнез. По результатам многих аналитических эпидемиологических исследований установлено значимое влияние на риск развития РМЖ определенных характеристик репродуктивного анамнеза. Выявлено существенное снижение риска развития РМЖ в зависимости от увеличения числа родов среди женщин (p для тренда 0,010) [12]. Предполагается, что защитный эффект родов в отношении РМЖ связан с уменьшением стволовых клеток в МЖ рожавших женщин [13]. Ранние (до 25 лет) первые роды снижают пожизненный риск развития РМЖ, в то время как поздние (после 35 лет) первые роды могут его повышать [14]. Риск появления РМЖ уменьшается при нормальной и достаточно продолжительной лактации. В то же время нарушения кормления грудью и сопровождающие их неупорядоченные процессы инволюции и воспаления в тканях МЖ могут через клеточные и межклеточный изменения метаболизма способствовать канцерогенезу в МЖ [15]. По результатам метаанализа 27 эпидемиологических исследований, включавших данные по 13 907 случаям РМЖ, сводный показатель ОР РМЖ для когда-либо кормивших грудью, по сравнению с никогда не кормившими, составил 0,613 (95% ДИ 0,442—0,850). Для лиц с наиболее длительным периодом кормления в сравнении с самым коротким периодом, ОР РМЖ составил 0,471 (95% ДИ 0,368—0,602) [16]. В проспективном аналитическом эпидемиологическом исследовании, включавшем 33 410 женщин в возрасте от 40 до 79 лет, со сроком наблюдения в среднем 9,8 года, многофакторный регрессионный анализ данных о заболевших РМЖ и сопоставимых с ними контрольных лиц показал, что поздний возраст наступления менархе (≥16 лет) был связан с существенным снижением риска РМЖ, показатель отношения шансов (ОШ) составил 0,69 (95% ДИ 0,48—0,99). Для женщин с поздним возрастом наступления менопаузы (≥54 лет) в сравнении с теми, у кого менопауза наступила до 47 лет, ОШ составило 1,72 (95% ДИ 0,98—3,02) [7].

Гормоны. РМЖ относится к гормонально зависимым опухолям. Таким образом, определенные гормоны, эстроген и его метаболиты, могут участвовать в процессе канцерогенеза РМЖ и стимулировать его развитие. У женщин с наиболее высоким уровнем эндогенных половых стероидных гормонов (эстрон, эстрадиол, тестостерон) и их метаболитов в крови и моче риск возникновения РМЖ вдвое выше, чем у женщин с низким уровнем этих гормонов [17, 18]. В экспериментальных и клинических исследованиях доказана канцерогенность для МЖ таких экзогенных гормонов, как диэтилстильбзстрол и эстроген-прогестагеновые препараты, используемые для контрацепции и заместительной гормонотерапии (ЗГТ). Риск РМЖ растет с увеличением продолжительности приема этих гормонов [9, 19].

Алкоголь. Международное агентство по изучению рака на основании результатов более 100 эпидемиологических исследований по изучению связи между потреблением алкогольных напитков и риском развития ряда ЗО классифицировало алкоголь как канцероген для человека. РМЖ входит в число 8 форм рака, в отношении которых на основании многочисленных исследований признана причинная и дозозависимая связь с употреблением алкоголя [20]. Алкоголь влияет на риск РМЖ путем изменения уровня гормонов и их метаболизма. Удерживая эстроген в организме и его повышенную концентрацию, алкоголь способствует развитию опухолевого процесса в МЖ. Кроме того, метаболизм этанола приводит к образованию канцерогена ацетальдегида. Метаболизм этанола до ацетальдегида, являющийся по существу этапом его активации, происходит не только в печени, но и в цитозоле и микросомах эпителия МЖ [21].

Характеристики питания. В экспериментальных исследованиях было показано, что одни натуральные продукты могут оказывать противоопухолевый эффект, другие, напротив, способствовать развитию и прогрессированию РМЖ у экспериментальных животных и в опухолевых моделях [22]. Многие эпидемиологические исследования («случай—контроль») также показали значимое влияние пищи и ее определенных компонентов на риск развития РМЖ. Наиболее однозначные и стабильные результаты имелись в отношении таких продуктов и нутриентов, как овощи, цельное зерно и зерновые продукты, пищевые волокна, полиненасыщенных жирные кислоты, витамины B, D, каротиноиды, которые оценивались как защитные в отношении РМЖ компоненты питания. В то время как повышенное потребление насыщенных жиров, красного и переработанного мяса и рафинированных углеводов было связано с повышенным риском РМЖ [23, 24].

Излишняя масса тела и ожирение. Десятки обсервационных эпидемиологических исследований показали наличие существенной связи избыточной массы тела и ожирения с повышенным риском РМЖ прежде всего у женщин в постменопаузе [7, 25, 26]. Степень влияния избыточной массы тела на риск РМЖ увеличивается с продолжительностью времени его наличия, при абдоминальном типе ожирения и при сопутствующей ЗГТ [27]. У женщин в пременопаузе связь избыточной массы тела с риском развития РМЖ, по данным ряда исследований, имеет обратный характер, с увеличением избыточной массы тела женщины риск РМЖ уменьшается [25]. Жировую ткань можно рассматривать как сложный эндокринный орган, играющий определенную роль в развитии ожирения и рака. В жировой ткани, особенно после наступления менопаузы, происходит биосинтез эстрогенов путем конверсии надпочечниковых андрогенов в эстрогены с помощью ароматазы. Повышенный уровень эстрогенов вследствие ароматизации в жировой ткани участвует в процессе канцерогенеза в МЖ [28].

Физическая активность. В целом ряде аналитических эпидемиологических исследований было установлено, что уровень физической активности в образе жизни является одним из значимых факторов риска РМЖ — низкая физическая активность или ее отсутствие могут повышать риск развития РМЖ. Систематический обзор, охвативший 38 независимых проспективных исследований, опубликованных в период с 1987 по 2014 г. и включавших данные по 116 304 случаям РМЖ, показал, что по сравнению с самым низким уровнем физической активности самый высокий уровень был связан со снижением риска РМЖ: ОР 0,88 (95% ДИ 0,85—0,90). Снижение риска не зависело от вида физической активности (профессиональная или непрофессиональная), наличия ожирения и менопаузального статуса [29]. Физическая активность уменьшает риск развития РМЖ, регулируя массу тела и модулируя процессы развития инсулинорезистентности, воспаления, функции иммунной системы, а также снижая уровень в крови эстрадиола и тестостерона, гормонов, которые могут быть канцерогенными для МЖ [30].

Плотность ткани молочной железы. В ряде исследований показано, что плотность ткани МЖ, обусловленная соотношением в ней трех основных компонентов (железистая, фиброзная и жировая ткань), является независимым предиктором риска возникновения РМЖ [31]. По результатам многофакторного анализа в исследовании «случай—контроль» при наиболее высоком индексе плотности МЖ 25—50% (процент плотности, определяемый по маммографии) ОР РМЖ составил 2,21 (95% ДИ 1,52—3,21) в сравнении с лицами с наименьшим индексом плотности МЖ [32]. Механизмы влияния плотности МЖ на риск РМЖ объясняют биологическими и молекулярными различиями между плотными и неплотными тканями МЖ [31].

Доброкачественные заболевания МЖ. Наличие в анамнезе определенных доброкачественных заболеваний МЖ также может служить фактором риска РМЖ. Наиболее распространенным доброкачественным заболеванием МЖ является фиброзно-кистозная мастопатия. Установлено, что на фоне некоторых вариантов мастопатии РМЖ встречается в несколько раз чаще, чем в популяции. Так, пролиферативная форма мастопатии и атипичная гиперплазия МЖ обусловливают 4—5-кратный риск развития РМЖ по сравнению с населением в целом [33]. Более распространенная гиперплазия обычного типа, а также некоторые формы кист МЖ могут иметь примерно двукратно повышенный риск РМЖ [34].

Меры и методы первичной профилактики РМЖ

Факторы риска развития РМЖ подразделяются на две группы: модифицируемые и немодифицируемые. В первую группу входят факторы образа жизни и окружающей среды, которыми можно в той или иной степени управлять, изменяя или устраняя их. В отношении немодифицируемых факторов риска (наследственность, возраст, пол, рост, начало менархе и наступление менопаузы, индекс массы тела в возрасте 18 лет) возможности к их изменению обычно исключены или ограничены. Чем раньше вводятся контроль и устранение факторов риска, тем сильнее профилактический эффект. С увеличением продолжительности действия факторов риска идет накопление вредных последствий и увеличение риска развития РМЖ [24].

Устранение канцерогенов из окружающей среды. На сегодняшний день установлено несколько десятков канцерогенных соединений и веществ, которые могут вызывать развитие ЗО у человека. В частности, установление прямой связи уровня заболеваемости РМЖ в разных районах и регионах с содержанием канцерогенов в воде и воздухе подтверждает необходимость санитарного и медицинского контроля за содержанием канцерогенных соединений в окружающей среде, продуктах, веществах, которыми пользуются люди в быту или на работе. Своевременное принятие мер по устранению или уменьшению канцерогенной нагрузки из окружающей среды может значительно снижать заболеваемость РМЖ [11].

Контроль репродуктивного поведения. Нормальная беременность и лактация являются защитными биологическими факторами в отношении РМЖ. Расчет их кумулятивного эффекта показывает уменьшение риска РМЖ пропорционально числу родов и общей продолжительности лактации [35]. При этом защитный эффект родов увеличивается дополнительно у женщин, рожающих в более молодом возрасте. В число основных профилактических мер в отношении РМЖ входят рекомендации рожать первого ребенка в возрасте до 30 лет и кормить грудью не менее 6 мес [36].

Контроль за количеством и составом пищи. Диетические рекомендации с целью профилактики РМЖ направлены на увеличение или уменьшение содержания определенных продуктов или нутриентов, которые могут влиять на риск возникновения РМЖ. В частности, показано, что достаточное потребление пищевых волокон, полиненасыщенных жирных кислот, клетчатки и витаминов, таких как фолиевая кислота, витамин D и каротиноиды, связано со снижением риска развития РМЖ, особенно у женщин в постменопаузе. Рекомендуется также исключить питание с высоким потреблением рафинированных углеводов, насыщенных жиров, меньше и реже употреблять в пищу красное мясо и переработанное мясо и чаще и в больших количествах — рыбу и моллюсков, богатых омега-3 жирными кислотами. Наиболее часто в литературе встречаются рекомендации к включению в питание с целью уменьшения риска РМЖ следующих конкретных продуктов: крестоцветных овощей, богатых изотиоцианатами (соединения могут избирательно вызывать апоптоз раковых клеток), соевых продуктов, пищевых продуктов из цельного зерна [24, 37]. Защитный эффект от рака, описанный для ряда продуктов и содержащихся в них веществ (витамины, микроэлементы и др.), обусловлен их антиоксидантным действием, предупреждающим повреждение клеток свободными радикалами [22]. Показательны результаты рандомизированного контролируемого исследования, проведенного в Испании, по оценке профилактической эффективности «средиземноморской диете», которая во многом соответствует противораковым диетическим рекомендациям. В опытной группе, находившейся на «средиземноморской диете» с добавлением оливкового масла, риск развития РМЖ по отношению к риску в контрольной группе с обычной диетой (принятом за 1,0) составил 0,32 (95% ДИ 0,13—0,79) [38]. В американском исследовании эффективности модификации питания для профилактики РМЖ случайным образом были отобраны для участия 48 835 женщин в постменопаузе с нормальной маммографией, не болевших РМЖ. Модификация диеты в испытуемой группе (19 541 женщина) заключалась в сокращении потребления жира до 20% в общем калораже (энергоемкости) питания и увеличении потребления фруктов, овощей и зерновых продуктов, в контрольной группе (29 294 женщин) сохранялась обычная диета без изменений. Контроль питания в обеих группах продолжался 8,5 года. За период наблюдения в испытуемой группе отмечено 40 случаев смерти от РМЖ против 94 случаев в контрольной группе. Вероятность смерти от РМЖ в испытуемой группе составила 0,65 (95% ДИ 0,45—0,94) в сравнении с контрольной группой [39]. В ряде исследований («случай—контроль» и когортные) было обнаружено, что женщины с высоким соотношением потребления морских омега-3 жирных кислот к омега-6 арахидоновой кислоте имеют сниженный риск развития РМЖ по сравнению с женщинами с низким соотношением этих кислот. В настоящее время проводятся испытания по первичной профилактике РМЖ диетой с высоким содержанием омега-3 жирных кислот с долгосрочным наблюдением и контролем биомаркеров риска и заболеваемости раком, однако окончательные результаты этих испытаний пока не получены [40].

Коррекция и контроль массы тела. Имеются реальные возможности профилактики РМЖ путем коррекции и контроля массы тела. Существуют три метода нормализации массы тела: сбалансированное питание и лечебные диеты при ожирении, физическая активность и в более редких случаях ожирения бариатрические операции. Сочетание физической активности с диетой приводят к большему снижению массы тела, чем диета и физические нагрузки по отдельности. В нескольких проспективных исследованиях было установлено, что снижение массы тела во взрослом возрасте, независимо от метода коррекции массы тела, достоверно уменьшает риск развития РМЖ [41, 42, 43]. В одном из исследований, охватившем более 300 тыс. женщин, страдающих ожирением, 55 781 женщина имела в анамнезе операции по лечению ожирения и 247 102 — не имели. По результатам исследования риск заболеть женскими формами рака среди оперированных по поводу ожирения женщин был существенно меньше, чем среди неоперированных (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,73—0,83; p<0,0001) [41]. Для первичной профилактики РМЖ рекомендуется внедрение в медицинскую практику системных мероприятий по устранению избыточной массы тела и ожирения путем введения стандартизованного рациона питания и программ физической активности [43].

Отказ или ограничение употребления алкоголя. Потребление алкоголя может быть одной из причин развития РМЖ у лиц, злоупотреблявших алкоголем. Поэтому следует через воспитание и просвещение, в том числе со стороны медицинских работников, мотивировать женщин на отказ от употребления алкогольных напитков. Рекомендуется или совсем отказаться от потребления алкоголя, или ограничить его употребление: не чаще 1—2 раз в неделю и не более 1—2 стандартных порций в день (150 мл вина, 300 мл пива, 30—40 мл крепких алкогольных напитков) [44]. Лицам с развившейся алкогольной зависимостью необходимо оказывать квалифицированную помощь у специалистов-наркологов.

Исключение активного и пассивного курения. Распространение курения в России — одно из самых высоких в мире. По данным последнего «Глобального опроса взрослого населения о потреблении табака», проведенного в России в 2016 г., курили 50,9% мужчин и 14,3% женщин [45]. При этом среди женщин в крупных городах распространение курения заметно выше [46]. Снижение распространения курения среди населения требует внедрения комплекса административных, экономических, торговых, просветительских и медицинских мер по охране здоровья населения от табачной интоксикации. Этот комплекс антикурительных мер предусмотрен в Российском Федеральном законе «Об охране здоровья граждан от воздействия окружающего табачного дыма и последствий потребления табака» [47]. Сравнение показателей распространения курения в России по данным глобальных опросов, проведенных до и через 4 года после принятия антитабачного закона, показало существенное снижение как распространения, так и интенсивности курения среди населения и доказало эффективность внедрения мер, направленных на борьбу с курением [45]. В частности, организация доступной и квалифицированной помощи в отказе от табакокурения является весьма эффективной мерой по снижению распространения табакокурения и профилактики нескольких форм ЗО, включая РМЖ.

Соблюдение физической активности в повседневной жизни. Адекватные и регулярные физические нагрузки и упражнения являются в определенной степени универсальным методом сохранения здоровья и профилактики целого ряда заболеваний, включая РМЖ. Физическая активность может быть домашней, производственной и рекреационной (в свободное время). В ряде проспективных исследованиий продемонстрировано существенное снижение риска РМЖ у женщин с высокой рекреационной физической активностью в сравнении с сопоставимыми группами женщин с наименьшей физической активностью [48, 49]. В соответствующих рекомендациях для взрослых лиц указано, что только достаточно интенсивная физическая нагрузка, проводимая в соответствии с возрастом и состоянием здоровья, снижает риск РМЖ у женщин в пременопаузе [44]. В 12-месячном рандомизированном и контролируемом испытании 720 пациенток были разделены на группы с разным объемом назначенных аэробных упражнений: 150 мин/нед (низкий объем), до 225 мин/нед (средний объем), 300 мин/нед (большой объем), а также группу контроля, в которую вошли лица с неактивным образом жизни. После 12 мес аэробных упражнений было установлено статистически значимое снижение индекса массы тела и жировой массы только у лиц в группах со средним и высоким объемом упражнений в сравнении с контролем (p<0,001) [50]. Норвежское исследование, охватившее 25 624 женщин, по результатам многофакторного анализа данных о больных РМЖ и сопоставимых с ними лиц без РМЖ, показало, что 4 ч физической активности в неделю достоверно снижало риск этого вида рака на 37% (ОР 0,63; 95% ДИ 0,42—0,95) [51].

Ограничения и контроль в приеме гормонов. Известно, что определенные гормональные препараты, применяемые с целью контрацепции и ЗГТ, при достаточно длительном приеме могут повышать риск развития РМЖ [52]. В клиническом исследовании с участием 16 608 женщин в постменопаузе 8506 пациенток были рандомизированы для получения 0,625 мг/сут конъюгированного эстрогена плюс 2,5 мг/сут медроксипрогестерона ацетата, 8102 пациентки получали плацебо. По результатам долгосрочного наблюдения среди женщин, получавших гормональные препараты по сравнению с получавшими плацебо, установлена статистически значимо более высокая заболеваемость РМЖ (1,28; 95% ДИ 1,13—1,45; p<0,001) [52]. Имеются рекомендации по ограничению или отказу от этих препаратов с целью профилактики РМЖ [44]. В то же время гормональные препараты наиболее эффективны при терапии тяжелого течения климактерического синдрома и осложнений менопаузального периода (остеопороз, сосудистые заболевания). Наиболее общепринятая позиция в отношении приема этих препаратов состоит в том, что необходимо следовать рекомендации специалистов с учетом индивидуальных показаний и противопоказаний к этим препаратам, чтобы предупредить их отрицательное действие в отношении риска РМЖ. Важно также учитывать, что у ЗГТ на сегодняшний день имеется альтернатива — фитоэстрогены, или растительные эстрогены.

Химиопрофилактика. Много десятилетий идет поиск препаратов, веществ, продуктов, которые могли бы защищать от РМЖ или предупреждать его развитие. Из огромного числа предлагавшихся для этой цели веществ и соединений очень незначительное число получили при специальных исследованиях подтверждение их большей или меньшей профилактической эффективности в отношении РМЖ. В настоящее время только два вида препаратов введены в практическую медицину и применяются для профилактики РМЖ: селективные модуляторы гормональных рецепторов (тамоксифен и ралоксифен) и ингибиторы ароматазы (анастрозол и эксеместан). Показаниями для химиопрофилактики этими антиэстрогенными препаратами является наличие в анамнезе таких факторов риска, как лобулярная карцинома in situ, клеточная атипия в цитологических исследованиях, случаи заболевания РМЖ в семье, выявление определенных генетических мутаций или эпизоды облучения грудной стенки в анамнезе [53]. Несколько рандомизированных и контролируемых исследований показали, что прием антиэстрогенных препаратов снижает риск РМЖ у женщин из группы повышенного риска этого заболевания на 50—65%. [44, 54]. В проспективном когортном исследовании женщин с повышенным риском РМЖ, имевших сестер с заболеванием РМЖ, одна группа женщин принимала тамоксифен, другая — ралоксифен. Результаты многолетнего наблюдения с оценкой эффективности приема препаратов для профилактики РМЖ показали, что ралоксифен был более эффективен и реже приводил к возникновению нежелательных побочных последствий [55]. Другие авторы свидетельствуют, что тамоксифен не менее эффективен ралоксифена для профилактики РМЖ, но чаще дает побочные эффекты в виде катаракты и рака эндометрия [56]. В 2020 г. были опубликованы результаты международного клинического исследования по оценке профилактической эффективности анастрозола, ингибитора аромотазы. В исследование были включены 3864 женщины в постменопаузе с повышенным риском РМЖ. Рандомизировано и двойным слепым методом были сформированы две сопоставимые группы с назначением в одной группе анастрозола, в другой плацебо на протяжении 5 лет. Медиана продолжительности наблюдения составила 131 мес. Результаты многолетнего наблюдения показали снижение заболеваемости РМЖ на 50% (вероятность РМЖ 0,51; 95% ДИ 0,39—0,66; p<0,0001) в группе, получавшей анастрозол в сравнении с группой, получавшей плацебо [54]. Ингибиторы ароматазы представляются более эффективными, чем тамоксифен, в снижении риска развития РМЖ. Кроме того, ингибиторы не связаны с повышенным риском развития рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений. Несмотря на доказанную существенную эффективность химиопрофилактики РМЖ соответствующими препаратами, потенциальные ее возможности не используются в полной мере. По расчетам американских специалистов, менее 5% женщин с высоким риском РМЖ соглашаются на прием антиэстрогенных препаратов. Причина относительно редкого применения химиопрофилактики заключается в наличии определенных барьеров со стороны врачей и пациентов, в частности, в отсутствии рутинной оценки индивидуального риска РМЖ при первичной медицинской помощи, в недостатке времени для соответствующего консультирования, недостаточных знаниях об антиэстрогенных препаратах у пациентов и медицинских работников и преувеличенных опасениях побочных эффектов от препаратов [56]. Приоритетной задачей является надлежащее обучение врачей первичной помощи применению рекомендованных проверенных лекарственных средств для профилактики РМЖ. Продолжается поиск и исследования в отношении других препаратов для химиопрофилактики РМЖ. В литературе встречаются сообщения о профилактической эффективности в отношении ряда ЗО и РМЖ следующих препаратов или веществ: витамина D [57], селена [58], аспирина [59], метформина [60], полифенолов [9]. Однако клинические исследования и испытания этих препаратов пока не подтвердили их эффективность в профилактике РМЖ [60].

Хирургическая профилактика. За последние 20 лет внедрен в клиническую практику и получил распространение в медицине хирургический метод профилактики РМЖ — билатеральная профилактическая мастэктомия (БПМ). Показаниями для БПМ является наличие высокого риска развития РМЖ, обусловленного наличием у пациентки мутаций в генах BRCA1/2 или других генах, определяющих большую предрасположенность к развитию РМЖ, а также наличие нескольких случаев РМЖ среди родственников 1—2-й степени родства и высокий риск РМЖ, оцениваемый на основании гистологического исследования биопсий МЖ. Популяризации и относительно широкому внедрению этого сравнительно травматичного метода профилактики способствовал пример популярной в мире американской актрисы Анджелины Джоли, которая публично объявила, что при наличии у нее отягощенной в отношении РМЖ наследственности с подтверждением имеющейся мутации в гене BRCA1 она согласилась на проведение операции по удалению МЖ с целью предупреждения возникновения РМЖ. Если 20—25 лет назад такой метод профилактики РМЖ считался экстремальным или даже неэтичным, то сегодня операция БПМ предлагается и осуществляется все чаще. Анализ данных 61 обсервационного исследования по оценке результатов БПМ показал, что эта операция значительно снижала заболеваемость и смертность от РМЖ среди оперированных женщин и у большинства женщин устраняла чувство беспокойства и тревожность в отношении риска заболеть РМЖ, имевшиеся до операции [61]. Как в ретроспективных, так и в проспективных исследованиях было выявлено, что БПМ уменьшает заболеваемость РМЖ среди носителей мутаций BRCA на 90% [62]. В то же время авторы ряда проспективных когортных исследований установили статистически значимое улучшение показателя выживаемости среди женщин, которым была проведена БПМ [63]. В литературе продолжается обсуждение показаний и обоснований для проведения этого вмешательства. По мнению большинства авторов, необходим персонализированный междисциплинарный подход в определении рекомендаций по применению хирургических методов профилактики РМЖ, который включает квалифицированное генетическое и клиническое консультирование, адекватную психологическую поддержку и подробную информацию обо всех альтернативных стратегиях управления рисками [62, 63]. В отношении хирургических методов профилактики особенно важно взвешивать ожидаемую пользу и возможный вред от операции. Возможные отрицательные последствия хирургической профилактики — это послеоперационные осложнения, которые случаются в 15—20%. Однако устранение тревожности и страха развития РМЖ является настолько важным для многих пациентов, что оно часто перевешивает другие негативные последствия БПМ, включая изменение внешнего вида и сексуальные проблемы [5].

Лечение доброкачественных и предопухолевых заболеваний. Одним из направлений профилактики РМЖ является своевременное и эффективное лечение заболеваний, которые могут повышать риск РМЖ или предшествовать его возникновению. В то же время это направление профилактики РМЖ используется в практическом здравоохранении явно недостаточно [33]. Методы лечения и контроля доброкачественных заболеваний МЖ варьируют в зависимости от вида заболевания и характера его развития. В одних случаях врач может ничего не назначать, а взять пациентку под динамический контроль с назначением времени следующего осмотра или ограничиться профилактическими рекомендациями по устранению факторов риска в образе жизни. В ряде случаев назначается то или иное медикаментозное лечение или своевременное хирургическое удаление доброкачественных или предопухолевых образований [63].

Значение повышения санитарно-медицинской грамотности женщин для выполнения мер профилактики РМЖ. Любые профилактические меры в медицине — это всегда совместные действия пациентов и медицинских работников, причем главная роль в профилактике чаще принадлежит пациенту. В связи с этим повышение санитарно-медицинской грамотности населения является базовой технологией внедрения профилактических методов в практическое здравоохранение [64, 65]. Однако многие специальные обсервационные обследования населения в разных странах и регионах показывают явно недостаточную информированность населения в отношении возможностей и методов профилактики РМЖ и указывают на необходимость повышения осведомленности населения о факторах риска РМЖ и возможностях их устранения и контроля, особенно среди женщин с умеренным и высоким риском развития РМЖ [66, 67]. Обучение мерам профилактики и мотивация на их выполнение наиболее эффективны, когда пациент на консультативном приеме или при прохождении профосмотров и диспансеризации получает индивидуальные наставления и рекомендации от врача с учетом ее(его) анамнеза и наличия тех или иных факторов риска и предрасположенности к тому или иному заболеванию [64, 65].

Эффективность и преимущества первичной профилактики РМЖ

Возможности профилактики РМЖ путем модификации контролируемых факторов риска РМЖ были оценены по данным проведенного в США масштабного когортного проспективного исследования, включавшего 121 700 женщин в постменопаузе, среди которых на протяжении более 20 лет наблюдения был выявлен 8421 случай инвазивного РМЖ. В анализ материалов исследования были включены 5 модифицируемых и 6 немодифицируемых доказанных факторов риска РМЖ: расчеты атрибутивного риска показали, что все известные факторы риска вместе обусловливали 70% (95% ДИ 55,0—80,7) всех случаев инвазивного РМЖ. Учет только модифицируемых факторов продемонстрировал их связь с развитием инвазивного РМЖ в 34,6% (95% ДИ 22,7—45,4) случаев. Авторы пришли к выводу, что более 1/3 всех случаев РМЖ в менопаузе можно предупредить путем изменения и контроля в отношении только модифицируемых факторов риска [68]. Этот вывод подтверждают результаты исследования, в котором по данным анамнеза в отношении 7088 женщин с РМЖ и сопоставимого контроля был проведен анализ связи риска заболеть РМЖ в зависимости от соблюдения мер профилактики РМЖ, рекомендованных Американским противораковым обществом. По полученным данным, с наиболее полным соблюдением мер профилактики имели пожизненный риск РМЖ на 24% ниже в сравнении с женщинами с низким уровнем приверженности выполнению профилактических мер: коэффициент опасности (HR) составил 0,76 (95% ДИ 0,70—0,82) [69].

Заключение

Разработанные на сегодня меры и методы профилактики РМЖ и технологии их внедрения в практическое здравоохранение имеют огромный потенциал для снижения заболеваемости и смертности от РМЖ, а также уменьшение немалых затрат на лечение РМЖ. В то же время в практическом здравоохранении методы первичной профилактики внедряются в недостаточной степени и возможности первичной профилактики многих ЗО и, в частности, РМЖ, используются далеко в не полной мере.

Несмотря на большое число свидетельств о пользе контроля и коррекции модифицируемых факторов риска РМЖ, пока имеется мало информации по клиническим испытаниям с проверкой и оценкой эффективности отдельных методов первичной профилактики РМЖ. Опубликованы сообщения о проведении таких испытаний, однако окончательных результатов этих исследований пока не получено.

Осуществление мер и действий по первичной профилактике РМЖ находится в сфере возможностей и компетенции главным образом самих женщин и врачей первичного звена системы здравоохранения. Ключевое значение для внедрения мер профилактики РМЖ в практическое здравоохранение имеют повышение санитарно-медицинской грамотности населения в отношении факторов риска и возможностей профилактики РМЖ, а также соответствующая профессиональная подготовка врачей первичного звена системы здравоохранения.

Профилактика РМЖ должна быть персонализированной с учетом индивидуальных показаний к различным мерам и методам первичной профилактики. В условиях отечественной системы здравоохранения меры и методы первичной профилактики ЗО, включая РМЖ, наиболее полноценно могут осуществляться в рамках и по программе диспансеризации населения. РМЖ в значительной степени предотвратим, и его профилактика может стать самым эффективным, гуманным и экономичным направлением борьбы с этим заболеванием.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.