Введение

Витамин B₁₂ — это общее название для группы кобальтсодержащих биологически активных веществ, различающихся структурой лиганда, соединенного с атомом кобальта, и называемых кобаламинами [1]. Основные кобаламины в организме человека представлены гидроксокобаламином, аденозилкобаламином и метилкобаламином, из них последние два являются активными формами кофермента [2]. В лекарственных препаратах витамина B₁₂ в качестве действующего вещества наиболее часто используют цианокобаламин, отличающийся от других кобаламинов большей стабильностью во внешней среде и более высокой биодоступностью, в связи с чем в клинической практике под термином «витамин B₁₂» обычно подразумевается именно цианокобаламин [3].

Витамин B₁₂ принимает участие в многочисленных физиологических процессах, необходимых для нормального роста, развития и обмена веществ человека, а его дефицит может приводить к тяжелой, в том числе угрожающей жизни, патологии различных органов и систем. Результаты исследований, проведенных в последние десятилетия в разных странах мира, свидетельствуют о росте распространенности дефицита витамина B₁₂, в том числе его субклинической формы, что может быть обусловлено как улучшением диагностики, так и постарением населения и связанной с ним полиморбидностью. Это является причиной продолжающегося поиска новых подходов к диагностике и лечению B₁₂-дефицитных состояний.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики витамина B₁₂

Витамин B₁₂ поступает в организм в связи с белками пищи, из которой он высвобождается при низком pH в просвете желудка [4]. После высвобождения он связывается с гаптокоррином (транскобаламином I) и остается в комплексе с ним до момента протеолитического расщепления в двенадцатиперстной кишке, где связывается с внутренним фактором Касла. Проникнув через щеточную кайму энтероцита, витамин B₁₂ отсоединяется от внутреннего фактора Касла и поступает в кровоток, где связывается с транскобаламином II или гаптокоррином, осуществляющими доставку кобаламина в периферические ткани и печень [4]. Большая часть кобаламина, транспортируемого гаптокоррином, является метаболически неактивной. Внутренний фактор Касла отвечает за всасывание примерно 99% витамина B₁₂, в то время как 0,5—5% абсорбируется со слизистой оболочки путем простой диффузии на протяжении всего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [4, 5].

Витамин B₁₂ распределяется практически во все органы и ткани. Наиболее быстро его равновесные концентрации создаются в плазме крови, эритроцитах, печени и почках, более медленно — в жировой ткани, скелетной мускулатуре, костях и головном мозге [6]. Основным местом депонирования витамина B₁₂ является печень, где сосредоточено до 90% его запасов (2000—5000 мкг) [6]. Из печени с желчью в кишечник выводится до 3—7 мкг витамина B₁₂ в сутки, и около 75% этого количества подвергается повторному всасыванию. Энтерогепатическая циркуляция определяет длительный период полувыведения витамина B₁₂ из печени — около12 мес [7].

В организме цианокобаламин превращается в коферментные формы — метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в многочисленных реакциях трансметилирования и выступает в качестве кофермента для метионинсинтазы, катализирующей превращение гомоцистеина (Hcy) в метионин, необходимый для образования S-аденозилметионина — универсального донора метильных групп почти для 100 различных субстратов, включая ДНК, РНК, гормоны, белки и липиды [3, 4]. Метионин необходим для превращения фолиевой кислоты в фолиновую, обеспечивающую нормобластический тип кроветворения. 5-дезоксиаденозилкобаламин является кофактором реакции изомеризации L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА в процессе распада пропионовой кислоты, играющей важную роль в метаболизме углеводов и липидов [5]. Дефицит кобаламина приводит к накоплению метилмалоновой кислоты и развитию неврологических симптомов. Сукцинил-КоА также необходим для синтеза гемоглобина [5].

Клинические проявления дефицита витамина B₁₂

Наибольшую потребность в витамине B₁₂ испытывают клетки, характеризующиеся быстрым делением. Дефицит витамин B₁₂ приводит к нарушению пролиферации кроветворных клеток и клеток эпителия, увеличению концентраций пропионовой и метилмалоновой кислот (MMA), оказывающих повреждающее действие на миелиновые оболочки нервных волокон, а также Hcy, являющегося фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [8]. Клинически недостаточность витамина B₁₂ может проявляться поражениями различных органов и систем (табл. 1).

Таблица 1. Клинические проявления дефицита витамина B₁₂ [2—5, 7]

Классическим проявлением гиповитаминоза B₁₂ принято считать пернициозную (B₁₂-дефицитную) анемию, связанную с недостаточной продукцией париетальными клетками желудка внутреннего фактора Касла. Однако в последние годы на первый план вышли неврологические проявления дефицита витамина B₁₂, такие как сенсорные и моторные нарушения, атаксия, когнитивные нарушения, в том числе приводящие к деменции и психическим расстройствам, которые часто возникают на фоне отсутствия гематологических нарушений [9].

В эпидемиологических исследованиях недостаток витамина B₁₂ ассоциировался с возникновением бесплодия, задержки развития детей, а также с тромбозами, включая тромбоз церебральных венозных синусов [7, 10]. Тромбоз наблюдался при тяжелом дефиците витамина B₁₂, приводившем к выраженной гипергомоцистеинемии [7].

У лиц пожилого возраста дефицит витамина B₁₂ также ассоциировался со снижением толерантности к ортостатической гипотонии, которая является важной причиной падений и связанных с ними переломов [11], с повышенным риском развития возрастной макулярной дегенерации [12], старческой астении [13] и саркопении [14], которые относятся к важным причинам инвалидизации.

Этиология и факторы риска развития B₁₂-дефицитных состояний

Дефицит витамина B₁₂ может развиваться на фоне его недостаточного поступления с пищей, повышенной потребности, нарушения всасывания, транспорта или метаболизма (табл. 2). Поскольку метаболизм витамина B₁₂ в организме носит сложный характер, его нарушение на любом этапе может привести к дефициту витамина. Последнее особенно характерно для пожилых людей вследствие возрастных физиологических изменений, наличия полиморбидности и полипрагмазии [2]. В экономически развитых странах самыми распространенными причинами возникновения дефицита витамина B₁₂ являются: атрофический гастрит (вызывающий ухудшение всасывания витамина B₁₂ и способствующий избыточному росту патогенных бактерий в желудке и тонком кишечнике, которые могут использовать этот витамин для собственных нужд), прием лекарственных препаратов, снижающих кислотность в желудке, метформина, хлорамфеникола [15].

Таблица 2. Основные причины и факторы риска дефицита витамина B₁₂ [8, 15]

Наиболее высокому риску развития недостаточности витамина B₁₂ подвержены люди пожилого возраста, особенно старше 75 лет [3]. В экономически развитых странах распространенность дефицита витамина B₁₂ составляет у лиц моложе 60 лет примерно 6%, старше 60 лет — около 20% [16], старше 80 лет — 23—37% [17], однако его реальная распространенность у пожилых может быть еще выше, так как симптомы дефицита у пожилых могут маскироваться возрастными изменениями и сопутствующими заболеваниями [2]. К сожалению, данные о распространенности B₁₂-дефицитных состояний в РФ отсутствуют. В российских клинических рекомендациях «B₁₂-дефицитная анемия» со ссылкой на зарубежные исследования указывается, что «после 60 лет дефицит витамина B₁₂ обнаруживают у одного из 50 человек, а после 70 лет — у каждого 15-го» [18].

Примерно у 10—25% пожилых людей встречается субклинический дефицит витамина B₁₂, характеризующийся низким уровнем витамина (<200 пмоль/л) в сыворотке при полном отсутствии клинических симптомов или со слабо выраженными общими симптомами, которые часто ошибочно связывают с другими нарушениями [19]. Следует отметить, что развитие клинических симптомов дефицита витамина B₁₂ с момента возникновения этиологического фактора может быть отложено на 3—10 лет в связи с его высокими запасами в организме и длительным периодом полувыведения из печени [2, 8]. При этом даже субклинический дефицит витамина B₁₂ может приводить к повышению сывороточной концентрации Hcy и повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний [20, 21] и, по-видимому, когнитивных нарушений [22].

Основным механизмом развития дефицита витамина B₁₂ у пожилых людей, встречающимся в 40—70% случаев, является синдром мальабсорбции кобаламина из пищи — расстройство, характеризующееся неспособностью высвобождать кобаламин из связи с белками пищи, что приводит к недоступности витамина для образования комплекса с внутренним фактором Касла [23, 24]. К факторам, способствующим развитию этого синдрома, относятся атрофический гастрит, хеликобактерная инфекция, прием антисекреторных препаратов, злоупотребление алкоголем, шунтирование желудка и некоторые другие хирургические вмешательства на ЖКТ, хроническая экзокринная недостаточность поджелудочной железы [23]. Следует иметь в виду, что усвоение витамина B₁₂ из пищи ухудшается уже в возрасте старше 50 лет [3]. Кроме того, у пожилых людей с нормальными значениями сывороточного витамина B₁₂ может наблюдаться его функциональный дефицит, обусловленный окислительным стрессом [25]. У пожилых лиц риск развития как пернициозной анемии, так и нейропсихических расстройств значительно превышает таковой у лиц более молодого возраста [9, 26, 27].

У многих пожилых пациентов, особенно с коморбидностью, такой как почечная недостаточность и/или сахарный диабет, даже при нормальном уровне кобаламина и HoloTC в сыворотке крови могут наблюдаться повышенные уровни MMA, что позволило выдвинуть гипотезу о наличии у них резистентности к кобаламину и, как следствие, необходимости назначения более высоких доз витамина B₁₂ [28].

Другими уязвимыми в отношении дефицита витамина B₁₂ категориями населения являются веганы и строгие вегетарианцы, беременные и кормящие грудью женщины, дети первых 2 лет жизни, особенно длительно находившиеся исключительно на грудном вскармливании, больные пернициозной анемией, целиакией и болезнью Крона, лица, перенесшие хирургические вмешательства на ЖКТ, приводящие к нарушению выработки внутреннего фактора Касла и секреции соляной кислоты [10, 28]. Потребность в витамине B₁₂ также повышается у лиц, злоупотребляющих алкоголем, курильщиков, а также страдающих ВИЧ-инфекцией, туберкулезом, заболеваниями почек, гипертиреозом и сахарным диабетом [10, 28].

Учитывая потенциально серьезные последствия дефицита витамина B₁₂ и необратимость некоторых из них, в частности неврологических, в случае отсрочки начала лечения [29], необходимо выявление дефицита на ранних стадиях и своевременное назначение лечения [30]. В этой связи рекомендуется скрининг дефицита витамина B₁₂ в группах населения с факторами риска его развития.

Современные рекомендации по скринингу и диагностике дефицита витамина B₁₂

По мнению экспертов, скрининг дефицита витамина B₁₂ может быть оправдан у пациентов с одним или несколькими факторами риска, такими как резекция желудка или тонкой кишки, воспалительное заболевание кишечника, прием метформина более 4 мес, прием ингибиторов протонной помпы или H₂-гистаминоблокаторов более 12 мес, веганство или строгое вегетарианство и возраст старше 75 лет [3]. Поскольку риск серьезных последствий дефицита витамина B₁₂, включая пернициозную анемию, когнитивные (включая деменцию) и поведенческие расстройства, депрессию, инфаркт миокарда, инсульт и др., наиболее высок у лиц пожилого возраста, многие исследователи рекомендуют проводить скрининг недостаточности витамина B₁₂ у всех пожилых [23]. Возможно, что помимо устранения неврологических и гематологических симптомов витамин B₁₂ может оказывать у лиц пожилого возраста и другие благоприятные эффекты — антидепрессивный, антипсихотический [23], обезболивающий и опиоидосберегающий [31].

«Золотой стандарт» диагностики дефицита витамина B₁₂ в настоящее время отсутствует [32]. Более того, нет и общепринятого определения нормального уровня витамина B₁₂ [32]. Всемирная организация здравоохранения определяет статус витамина B₁₂ у взрослых как достаточный при его уровне в сыворотке более 221 пмоль/л. Уровень от 148 до 221 пмоль/л рассматривается как низкий, а менее 148 пмоль/л — как дефицит B₁₂ [33].

С диагностической целью можно определять несколько циркулирующих биомаркеров: общий B₁₂, активный B₁₂ (HoloTC), а также и 2 метаболических маркера — Hcy и MMA [30]. Определение каждого из этих биомаркеров не лишено недостатков, так как их уровень может изменяться под влиянием некоторых неспецифических факторов, в связи с чем с учетом доступности и стоимости тестов (MMA>HoloTC>Hcy>B₁₂) для оценки дефицита B₁₂ обычно рекомендуют стратифицированный пошаговый подход, начинающийся с определения уровня общего витамина B₁₂ и общего анализа крови [30].

Относительно недавно был предложен математический подход к установлению дефицита витамина B₁₂ с использованием комбинированного индекса дефицита B₁₂ (4cB₁₂), который объединяет все 4 маркера и учитывает возраст пациентов [34—36]. Использование этого индекса было предложено для улучшения выявления субклинического дефицита B₁₂ и оценки диагностических пороговых значений для отдельных маркеров статуса B₁₂. Результаты большого ретроспективного исследования с использованием этого индекса (11 833 пациентов) позволяют предположить, что для выявлении дефицита B₁₂ у мужчин и женщин моложе 50 лет ни один из 4 биомаркеров не имеет существенных преимуществ друг перед другом, поэтому с экономической точки зрения в качестве диагностического теста первого выбора следует применять определение уровня общего витамина B₁₂ [30]. У женщин 50 лет и старше определение HoloTC превосходило определение ММА и B₁₂, вследствие чего определение HoloTC может рассматриваться как диагностический тест первого выбора [29].

Пациентам с уровнем кобаламина в сыворотке крови в диапазоне 110—148 пмоль/л рекомендуется повторное обследование через 1—2 мес [37]. Пациентов с персистирующим субоптимальным уровнем кобаламина следует обследовать на титры антител к внутреннему фактору Касла и назначить им низкие дозы перорального витамина B₁₂. Таких пациентов следует предупредить о необходимости тщательно отслеживать потенциальные неврологические симптомы и в случае их появления немедленно обратиться к врачу. Пациентов с положительными результатами тестов на антитела к внутреннему фактору Касла необходимо лечить в соответствии с рекомендациями по терапии пернициозной анемии. У пациентов с отрицательными результатами тестов следует повторно оценить уровень кобаламина через 3—4 мес и в случае, если он остается низким, продолжить биохимические исследования с целью подтверждения биохимического дефицита [38].

Как ни парадоксально, но у ряда пациентов с симптомами дефицита витамина B₁₂ выявляется повышенный уровень кобаламина в сыворотке с параллельным повышением маркеров ММА и Hcy. Такой функциональный дефицит кобаламина, чаще протекающий бессимптомно, может развиваться при повышенном связывании витамина B₁₂ с гаптокоррином, а не транскобаламином II с последующим снижением доставки витамина к периферическим клеткам [4]. Этим пациентам рекомендуют назначить пробную терапию гидроксокобаламином [37]. Повышенный уровень B₁₂ обычно связан с заболеваниями печени и гематологическими нарушениями, однако он может наблюдаться и при некоторых злокачественных новообразованиях [4] — это предполагает, что некоторые виды рака могут нарушать метаболизм витамина B₁₂ [38].

Новые подходы к терапии B₁₂-дефицитных состояний

«Золотым стандартом» терапии B₁₂-дефицитных состояний в течение многих лет считались повторные внутримышечные инъекции витамина B₁₂, однако они имеют ряд недостатков, способных приводить к ухудшению качества жизни пациентов и/или приверженности лечению [39, 40]. Во-первых, инъекции болезненны, что вызывает страх перед лечением или отказ от него у ряда пациентов. Во-вторых, они вызывают развитие побочных реакций в месте введения, в том числе внутримышечных гематом, особенно у лиц, получающих сопутствующую антитромботическую терапию [2]. Инъекционные формы витамина B₁₂ являются более аллергенными, чем таблетированные. Подавляющее большинство пациентов, у которых развился анафилактический шок при парентеральном введении витамина B₁₂, хорошо переносят его пероральные формы [41]. Кроме того, инъекционные препараты требуют для их введения расходных материалов и участия медицинских работников, что в сочетании с повышенным риском развития нежелательных реакций и высокой стоимостью инъекционной терапии приводит к дополнительному экономическому бремени для самих пациентов и системы здравоохранения [42]. Учитывая то, что многим пациентам, например, с пернициозной анемией или необратимыми заболеваниями пищеварительного тракта заместительную терапию витамином B₁₂ необходимо проводить пожизненно, это может привести к существенным негативным медицинским и экономическим последствиям.

Альтернативой инъекционным препаратам является применение высокодозовых пероральных препаратов цианокобаламина, создающих за счет диффузного механизма абсорбции достаточные концентрации кобаламина в крови, в том числе у пациентов с нарушениями его всасывания различной этиологии, включая дефицит внутреннего фактора Касла, атрофический гастрит, хирургические вмешательства, прием антисекреторных препаратов и др.

Поскольку скорость оборота витамина B₁₂ составляет около 2 мкг/сут, расчетная пероральная доза цианокобаламина для лиц без нарушений его основного механизма всасывания (с участием фактора Касла) составляет 100—250 мкг/сут. Однако в случае, когда предполагается абсорбция витамина по механизму пассивной диффузии, посредством которой всасывается в среднем 1% принятого препарата, рекомендуемая суточная доза должна составлять не менее 1000 мкг [43]. Эти расчеты подтверждаются результатами целенаправленных исследований. Так, в исследовании S. Eussen и соавт. [44] было показано, что самая низкая эффективная доза перорального цианокобаламина, необходимая для нормализации умеренного дефицита витамина B₁₂ у пожилых людей, более чем в 200 раз превышает рекомендуемую диетическую норму (3 мкг/сут) и составляет от 647 мг до 1032 мкг. Авторы систематического обзора рандомизированных клинических исследований (РКИ) также пришли к заключению, что адекватный гематологический и неврологический ответ у пациентов с дефицитом витамина B₁₂ наблюдается при применении пероральной заместительной терапии в дозе не менее 1000 мг/сут [45]. Еще в одном исследовании показана неэффективность суточной дозы 500 мкг у пожилых пациентов с умеренным дефицитом витамина B₁₂ [46]. Даже у пациентов с субклиническим дефицитом для улучшения когнитивных функций в клинических исследованиях требовался прием перорального витамина B₁₂ в дозах не менее 500—1000 мг/сут, как правило, в комбинации с высокими дозами фолиевой кислоты и пиридоксина [22].

Эффективность и безопасность пероральных препаратов, содержащих 1000 мкг цианокобаламина, у лиц с дефицитом витамина B₁₂ была продемонстрирована в многочисленных исследованиях, в том числе сравнительных с витамином B₁₂ для внутримышечного введения, и метаанализах [47—56]. В первом сравнительном РКИ, включающем пациентов, получавших цианокобаламин перорально в дозе 2000 мкг (2 таблетки по 1000 мкг) или внутримышечно в дозе 1000 мкг/сут в 1-й, 3-й, 7-й, 10-й, 14-й, 21-й, 30-й, 60-й и 90-й день, не было выявлено различий между группами сравнения как в скорости наступления гематологического и неврологического ответа, так и в степени коррекции этих нарушений [47]. Различия между группами наблюдались в концентрации кобаламина в сыворотке крови. У пациентов, получавших пероральный препарат, значения кобаламина в сыворотке продолжали увеличиваться в течение 4-месячного периода лечения. Напротив, в группе внутримышечного введения средняя концентрация кобаламина в сыворотке снизилась через 2 мес применения и оставалась практически на том же уровне в течение последующих 2 мес. Уровень MMA в сыворотке крови при пероральном приеме постепенно снижался в течение 4 мес, в то время как при парентеральном введении пик концентрации MMA создавался через 1 мес, а в последующем концентрация немного снижалась. Через 4 мес уровень сывороточного кобаламина был достоверно выше, а уровень MMA — достоверно ниже (p<0,0005 и p<0,05 соответственно) в группе перорального препарата. Концентрация Hcy в сыворотке крови снижалась до нормы у большинства пациентов обеих групп. Авторы пришли к выводу, что пероральная суточная доза цианокобаламина 2 мг при ежедневном приеме не уступает по эффективности внутримышечной дозе 1 мг, вводимой ежемесячно.

Исследование M. Castelli и соавт. [49] с аналогичным дизайном также выявило достоверно более низкое содержание MMA в группе перорального лечения при 3-месячном наблюдении. Содержание HoloTC в плазме крови у всех пациентов обеих групп составляло на 61-й и 91-й день 40 пмоль/л и более.

Сравнение использования перорального и внутримышечного цианокобаламина проводилось у взрослых лиц как в общей группе пациентов с дефицитом витамина B₁₂ разного генеза, так и в определенных подгруппах пациентов, в том числе веганов или вегетарианцев, пожилых лиц, пациентов с пернициозной анемией, синдромом мальабсорбции кобаламина из пищи, болезнью Крона, перенесших хирургические вмешательства — полную гастрэктомию, резекцию подвздошной кишки или шунтирование желудка. Согласно результатам нескольких метаанализов и систематических обзоров, во всех случаях, ежедневная терапия пероральным цианокобаламином в суточной дозе 1000—2000 мкг с точки зрения коррекции гематологических и неврологических симптомов не уступала по эффективности терапии препаратами для внутримышечного введения [45, 50, 52—54]. Доказательства умеренного качества предполагают, что лечение витамином B₁₂ и фолиевой кислотой замедляет скорость атрофии головного мозга у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, а высокие дозы перорального витамина B₁₂ не уступает в этом отношении внутримышечным инъекциям [52]. Единственным исключением являются тяжелые неврологические расстройства, при которых сопоставимая эффективность препаратов для перорального и внутримышечного введения не доказана, в связи с чем эксперты рекомендуют начинать лечение таких пациентов с внутримышечных инъекций [43, 53].

Авторы исследований и систематических обзоров подчеркивают, что, обладая равной эффективностью с внутримышечным витамином B₁₂, высокодозовые препараты для приема внутрь позволяют избежать дискомфорта, связанного с инъекциями, а также некоторых противопоказаний (это, например, сопутствующее применение антикоагулянтов) и высокой стоимости лечения [53].

Частота нежелательных явлений витамина B₁₂ в клинических исследованиях была очень низкой и аналогичной при пероральном и внкутримышечном введении; серьезных нежелательных явлений не наблюдалось [50, 53]. При этом в целенаправленных исследованиях показано, что подавляющее большинство пациентов отдают предпочтение пероральным препаратам перед инъекционными [40, 55, 56].

Пероральные лекарственные формы, содержащие 1000 мкг цианокобаламина, уже рассматриваются в качестве препаратов первого выбора для B₁₂-заместительной терапии в Великобритании, Нидерландах, североевропейских странах и Канаде [2]. В Швеции и Канаде они составляют 70—73% всех терапевтических назначений витамина B₁₂ [2]. Американская ассоциация клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists), Общество ожирения (Obesity Society) и Американское общество метаболической и бариатрической хирургии (American Society for Metabolic & Bariatric Surgery) рекомендуют применение витамина B₁₂ в дозе 1000 мкг/сут с профилактической целью всем пациентам, перенесшим операцию желудочного шунтирования по поводу ожирения [57]. Эксперты ставят вопрос о включении пероральных препаратов в международные рекомендации [58].

В российских клинических рекомендациях как с профилактической, так и с терапевтической целью рассматривается применение только внутримышечных инъекций витамина B₁₂ [18]. Важной причиной этому, по-видимому, явилось отсутствие на момент разработки рекомендаций (2020 г.) зарегистрированных в стране пероральных высокодозовых препаратов B₁₂.

В настоящее время изучаются и другие пути введения витамина B₁₂ — сублингвальный и интраназальный, однако доказательные данные для этих лекарственных форм крайне ограниченны [2, 58].

Таким образом, рост распространенности B₁₂-дефицитных состояний и их негативные последствия для здоровья пациента требуют улучшения диагностики и лечения дефицита витамина B₁₂. Высокодозовые пероральные препараты цианокобаламина являются эффективной и безопасной альтернативой инъекционным препаратам витамина B₁₂, более удобной для длительной терапии, в большей степени отвечающей предпочтениям пациентов и связанной с меньшими экономическими затратами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.