Гиперпролактинемия - самая распространенная эндокринная патология гипоталамо-гипофизарной системы. Среди женщин она встречается чаще, чем среди мужчин. Клиническими симптомами гиперпролактинемии являются: нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, бесплодие, галакторея у женщин, снижение либидо, нарушение потенции у мужчин. В 60% случаев гиперпролактинемия обусловлена пролактинсекретирующей аденомой гипофиза (пролактиномой) [4]. Нередкими причинами могут быть прием медикаментов, нарушающих пролактинингибирующее действие дофамина, первичный гипотиреоз, гипоталамические или гипофизарные опухоли, вызывающие компрессию гипофиза, а также идиопатическая гиперпролактинемия. Поскольку в патогенезе возникновения гиперпролактинемии основная роль отводится нарушению дофаминергической регуляции, начиная с 70-х годов прошлого века в качестве пролактинингибирующих используются медикаментозные препараты, обладающие дофаминергическим действием. Стимуляция D2-рецепторов, локализованных на лактотрофах, угнетает активность аденилатциклазы, что в свою очередь снижает внутриклеточное содержание цАМФ, подавляя транскрипцию соответствующего гена и секрецию пролактина [2].
Для лечения гиперпролактинемических состояний в арсенале врача имеются агонисты дофамина короткого и пролонгированного действия. Бромокриптин - первый полусинтетический алкалоид спорыньи, нашедший широкое применение в клинической практике с 1972 г. Однако неселективность действия препарата обусловила развитие достаточно широкого спектра побочных эффектов. Зарегистрированный в 1982 г. каберголин обладает большей эффективностью и меньшим числом побочных эффектов за счет повышенной аффинности к D2-рецепторам и длительной элиминацией из организма [15]. В России данный препарат используется уже более 15 лет.
Согласно международным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению гиперпролактинемии, каберголин признан наиболее эффективным препаратом из группы агонистов дофамина и рекомендован в качестве терапии первой линии [24]. Данное утверждение основывалось на значительном массиве данных, полученных за более чем 30-летний период применения препарата. Необходимо отметить многогранность каберголина, дофаминергические эффекты которого используются не только в лечении пациентов с гиперпролактинемией, но и при болезни Паркинсона, паркинсонизме. Более того, ряд последних публикаций посвящен открытию новых потенциальных фармакологических мишеней каберголина. Показано, что на фоне лечения пациентов с гиперпролактинемией отмечается достоверное улучшение ряда метаболических параметров, а именно: снижение атерогенных показателей липидного спектра, индекса инсулинорезистентности, массы тела, уровня гомоцистеина, а также уменьшение комплекса интима-медия сонных артерий вне зависимости от темпов и выраженности снижения уровня пролактина [13, 18, 19]. В связи с чем изучение механизма антиатерогенного действия каберголина представляется очень интересным в перспективе. Тем не менее ввиду широкого применения препарата у женщин с гиперпролактинемическим бесплодием наиболее актуальным вопросом остается безопасность применения каберголина во время беременности [1]. За последнее десятилетие накопилось значительное количество данных о применении каберголина в ранние сроки гестации.
Первый опыт использования каберголина при беременности принадлежит итальянским ученым. В 1989 г. С. Ferrari и соавт. описали 17 случаев беременностей, завершившихся рождением здоровых детей.
Одно из крупных исследований, посвященных данной проблеме [30], было опубликовано совместно итальянскими и английскими учеными в 1996 г. В исследовании принимали участие 206 женщин, у которых наблюдали 204 беременности в период с 1987 по 1994 г. Доза каберголина варьировала от 0,25 мг до 4 мг в неделю, период приема препарата до зачатия также сильно различался - в среднем от 5 до 71 нед. Ранние потери беременностей составили 12%; в 1 случае причиной прерывания послужила внематочная беременность. У 3 пациенток были произведены аборты по медицинским показаниям в период с 19-й по 22-ю неделю ввиду аномалий развития плода (синдром Дауна у пациентки 42 лет, гидроцефалия, атрофия головного мозга). Преждевременные роды наблюдались у 17 женщин, среди всех новорожденных крупные пороки развития отмечены только у 2 (3%) детей. В послеродовом периоде проводилось наблюдение 107 детей, физическое и психическое развитие всех новорожденных соответствовало возрастным нормам. Исследование E. Robert и соавт. [30] стало первым достоверным доказательством безопасности применения каберголина для инициации беременности у пациенток с гиперпролактинемией различного генеза. Авторы показали, что процент выкидышей и частота пороков развития плода были сопоставимы с показателями для европейских стран и не коррелировали с периодом приема препарата или его дозой.
В дальнейшем в 1997 г. Е. Ciccarelli и соавт. [12] представили данные о развитии беременностей у 9 пациенток, получавших лечение каберголином продолжительностью от 1 до 37 мес. Самопроизвольное прерывание беременности наблюдалось у одной из пациенток, данные о развитии врожденных аномалий не представлялись.
В 1999 г. J. Velhelst и соавт. [35] при проведении сравнительного исследования эффективности и безопасности бромокриптина и каберголина наблюдали развитие беременностей у 27 пациенток, получавших каберголин, 25 из которых завершились рождением здоровых детей. У одной из пациенток наблюдался самопроизвольный аборт, в другом случае беременность была прервана по желанию женщины. В том же году опубликованы данные об инициации 6 беременностей у пациенток, которым впервые был назначен каберголин, одна из них завершилась самопроизвольным абортом, остальные - рождением здоровых детей [11].
В 2002 г. Е. Ricci и соавт. [29] провели анализ 61 беременности у 50 пациенток с 1990 по 2001 г. Период лечения до установления факта беременности в среднем составил 42,5 нед (от 1 до 236), средняя доза каберголина - 1,1 мг в неделю. Частота самопроизвольных абортов составила 9,8%, что, как указывают авторы исследования, было сопоставимо с аналогичными показателями как для региона, в котором проживали пациентки - 8,2%, так и в целом для итальянской популяции, где частота самопроизвольных абортов в период с 1990 по 1995 г. составляла от 8 до 10 случаев на 100 беременностей. Частота медикаментозных абортов в исследовании насчитывала 8,2%, один из которых был проведен в связи с подозрением на пузырный занос, в других случаях аборты были выполнены согласно желаниям женщин. Среди 49 новорожденных у одного была диагностирована трисомия по 18-й хромосоме, период приема препарата матерью до зачатия составил 76 нед. После родов пациентка продолжила прием каберголина, последующая беременность завершилась рождением здорового ребенка. Преждевременные роды среди беременных наблюдались в 8,6% случаев, масса тела новорожденных варьировала в пределах 1510-4230 г, 6 детей имели массу тела менее 2500 г.
Результаты наиболее масштабного и длительного исследования исходов беременностей, инициированных каберголином, были опубликованы А. Colao и соавт. [14] в 2008 г. В группу были также включены пациентки, участвовавшие в исследовании Е. Robert и соавт. [30]. Авторы провели анализ 329 беременностей, возникших менее чем через 6 нед после отмены каберголина или на фоне его приема. В 92 случаях проводился анализ длительности влияния каберголина на плод, которая составляла менее 1 мес приблизительно в 1/
В 2010 г. было опубликовано 3 исследования, посвященных данной проблеме. Так, M. Ono и соавт. [27] наблюдали 85 женщин с макропролактиномами (29) и микропролактиномами (56), получавших высокие дозы каберголина с целью преодоления гиперпролактинемического бесплодия. В данную группу была включена 31 пациентка с резистентностью к бромокриптину, 32 - с непереносимостью данного препарата и 22 - ранее не лечившиеся. Средняя доза препарата составила около 3,5 мг в неделю. Среди 93 беременностей одна закончилась самопроизвольным абортом, в другом случае выполнен медицинский аборт по желанию пациентки, 7 беременностей продолжали развиваться на момент окончания исследования. Среди 84 новорожденных масса тела 74 детей была более 2500 г, 9 (10,8%) детей имели низкую массу тела. Как отмечают авторы, в Японии, где проводилось исследование, частота рождения маловесных детей насчитывает 10,6%. Преждевременные роды у пациенток наблюдались только в одном случае, ребенок родился на 36-й неделе гестации. Ни у одного из детей не отмечено наличия пороков развития, в дальнейшем все они находились под наблюдением педиатра максимально до 15 лет, отставания в линейном росте и умственном развитии не выявлено.
В исследовании М. Lebbe и соавт. [21] представлены результаты исходов 100 беременностей в период с 1997 по 2009 г. у 72 женщин с гиперпролактинемией. Практически все пациентки прекратили прием каберголина сразу после установления факта беременности, однако 8 женщин принимали препарат до 10-12-й недели, 4 - до 15-22 нед, 1 пациентка с макропролактиномой - на протяжении всего периода гестации в дозе 1 мг в неделю. В данное исследование впервые были включены пациентки, забеременевшие после проведения экстракорпорального оплодотворения (20% всех беременностей). В 16 случаях беременности прервались: у 10 женщин были самопроизвольные аборты в период с 5-й по 16-ю неделю, у 2 - аборты по желанию женщины, у 2 - удаление эктопической беременности. При этом авторы подчеркивают, что вероятность развития выкидыша не зависела ни от дозы каберголина, принимаемого на момент зачатия, ни от периода отмены препарата во время беременности или кумулятивной дозы экспозиции плода. В более поздние сроки в период с 17-й по 20-ю неделю гестации у трех пациенток было выполнено прерывание беременности по медицинским показаниям. Большинство новорожденных (77%) имели нормальную массу тела, врожденные пороки наблюдались у 3 (3,4%) младенцев. Доза каберголина во время беременности варьировала от 0,5 мг до 6 мг. При дальнейшем наблюдении детей отставания в психомоторном и физическом развитии отмечено не было.
Одним из крупнейших недавних исследований течения беременностей, индуцированных каберголином, стала работа G. Stalldecker и соавт. [34], опубликованная в 2010 году. Исследователи из Аргентины проанализировали течение и исходы 103 беременностей у 90 пациенток с гиперпролактинемией. Все женщины принимали каберголин на момент зачатия, период приема препарата составлял от 1 до 120 мес, во время гестации - от 3 до 25 нед. Частота самопроизвольных абортов составила 7,2%, преждевременные роды наблюдались в 8 случаях, частота аномалий развития среди новорожденных - 3,6%. Исследователи проследили дальнейшую судьбу детей. Так, среди 61 ребенка у 4 наблюдались неврологические нарушения. Авторы указывают, что результаты, полученные в исследовании, не превосходят частоту возникновения данных нарушений в общей популяции.
Современная концепция ведения беременных с пролактиномами подразумевает отмену агонистов дофамина сразу после установления факта беременности [3, 9, 23, 24, 28]. Безусловно, при наличии микропролактиномы на фоне приема каберголина в ранние сроки беременности важнейшей задачей становится минимализация влияния медикаментозной терапии на плод для исключения развития нежелательных явлений. Сложнее складывается ситуация в случае возникновения беременности у пациенток с макропролактиномой. Недавние исследования [21, 25] показали, что риск симптоматического роста макропролактиномы во время беременности значительно возрастает, достигая 27,9-47%. Возобновление или усугубление симптоматики вынуждает эндокринолога продолжить назначение агонистов дофамина в течение всего периода гестации. Так, J. Jones и соавт. [21] описали инициацию и пролонгирование беременности на фоне постоянного приема каберголина у пациентки с макропролактиномой и высоким риском поражения перекреста зрительных нервов. Доза препарата варьировала от 0,5 до 2 мг в неделю. Беременность протекала без осложнений, нарушений со стороны полей зрения не наблюдалось, по результатам МРТ на 29-й неделе отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров аденомы. В 38 нед гестации путем кесарева сечения был рожден здоровый мальчик.
Один из интереснейших случаев описали А. Banerjее и соавт. [8]. Пациентка с макроаденомой и непереносимостью бромокриптина была переведена на терапию каберголином в дозе 0,5 мг 2 раза в неделю. Беременность наступила через 2 мес после смены терапии. На 6-й неделе гестации последовала отмена препарата, однако, учитывая нарастание клинической симптоматики значимого роста опухоли в виде битемпоральной гемианопсии, усиления головных болей, на 18-й неделе терапия была возобновлена с постепенным наращиванием дозы до 3 мг в неделю. Вскоре после достижения максимальной дозы состояние пациентки улучшилось, данные МРТ подтвердили отсутствие компрессии хиазмального перекреста опухолью. К сожалению, беременность прервалась на 34-й неделе по причине развития преэклампсии, повлекшей за собой отслойку плаценты и внутриутробную гибель плода. При дальнейшем обследовании у пациентки была диагностирована мутация в одном из факторов системы гемостаза. Уникально, что уже через 4 мес на фоне нормализации уровня пролактина и значимого уменьшения размеров макроаденомы при приеме 4,5 мг каберголина в неделю, пациентка вновь забеременела, исходом чего было рождение здоровой девочки. Впоследствии данная пациентка имела еще две успешных беременности, в течение которых получала каберголин в дозе 5,25 мг в нед.
В литературе представлены данные о лучшей переносимости каберголина по сравнению с бромокриптином беременными пациентками. Так, G. Forsbach-Sánchez и соавт. [17] описали 2 клинических случая ведения больных с макропролактиномами при беременности, в ходе которых нарастание клинической симптоматики роста опухоли потребовало возобновления терапии агонистами дофамина. Пациенткам был назначен бромокриптин, однако вскоре обе женщины стали получать каберголин ввиду непереносимости предыдущего препарата. Беременности завершились рождением здоровых детей. Опыт успешной беременности у пациентки с макропролактиномой на фоне непрерывного приема каберголина в дозе 0,5 мг в неделю описали и пакистанские исследователи [31]. Отсутствие тератогенного эффекта каберголина показано также в работах Р. de Turris и соавт. [16], J. Sharma и соавт. [32]. В одном из клинических случаев указывается на благоприятный исход беременности у пациенти с макропролактиномой при совместном приеме бромокриптина и каберголина [22].
Таким образом, к настоящему времени накопилось значительное количество данных о применении каберголина во время беременности. Частота самопроизвольных абортов среди пациенток, принимающих каберголин во время беременности, сопоставима с общепопуляционной - 12, 9,8, 9 и 7,2% в наиболее крупных исследованиях и 5 случаев среди более чем 60 беременностей, описанных как единичные клинические наблюдения. Частота самопроизвольных абортов в среднем в популяции насчитывает около 10,9% [26], в России этот показатель составляет 10,4% [5], в Европе - 11% [26]. Необходимо учесть, что некоторое превышение частоты самопроизвольных абортов в исследовании Е. Zhukova и соавт. [38] не следует в полной мере связывать с приемом препарата в период гестации, ввиду того, что беременные с синдромом гиперпролактинемии входят в группу риска развития хронической плацентарной недостаточности.
В настоящее время известны исходы для более 600 родов у пациенток, принимавших каберголин во время беременности, среди них аномалии развития у детей наблюдались в 3,3% [25]. Популяционная частота пороков развития в среднем составляет от 3 до 7%, а среди мертворожденных достигает 11-18% [6], в США - около 3,0% [10], в Европе - 2,2% [36], в России по данным федеральной службы статистики на 2011 г. - 2,9% [37]. Таким образом, согласно мнению исследователей и статистическим данным, прием каберголина во время беременности не приводит к повышению риска развития аномалий плода.
У женщин, получавших лечение каберголином, не было выявлено повышения риска рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). В крупных исследованиях частота рождения маловесных детей варьировала от 6 до 8%, что соответствует международным данным для нормальной популяции, в США данный показатель составляет около 7%, в Северной Америке и Европе - 4-8% [14], в России - до 6% [7].
Частота преждевременных родов в различных исследованиях составляла от 8,8 до 18%, при пересчете на общее количество беременностей - 12,5% [25], что также сопоставимо с показателями в США - 12-13% и Европе - 5-9% [33].
Безусловно, период наблюдения детей, рожденных матерями, получавшими каберголин во время беременности, достаточно мал, и необходимы дальнейшие исследования в этой области для оценки отдаленных результатов терапии. Однако результаты исследований G. Stalldecker и соавт. [34], А. Colao и соавт. [14], в которых максимальный период наблюдения детей составил 16 лет и не выявил повышенного риска отставания в развитии или неврологических нарушений, дают возможность судить о безопасности применения препарата в долгосрочной перспективе.
Таким образом, гиперпролактинемия по-прежнему остается одной из наиболее частых причин бесплодия, однако современные медикаментозные средства успешно восстанавливают овуляцию и фертильность пациенток. Ввиду меньшего развития побочных эффектов и лучшей переносимости каберголин в настоящее время является препаратом выбора в лечении гиперпролактинемии любого генеза. Опыт применения препарата при беременности на сегодняшний день показывает отсутствие повышенного риска развития нежелательных явлений как со стороны матери, так и плода. Необходимо заметить, что большинство исследований было проведено с использованием оригинального каберголина (Достинекс), что, в конечном итоге, позволило внести изменения в инструкцию по применению данного лекарственного средства относительно безопасности его использования у женщин в момент зачатия и во время беременности по показаниям.