Возраст женщины является важным фактором воспроизводства, а менархе и менопауза — альфой и омегой репродуктивного потенциала [1]. Биологическую основу снижения фертильности с возрастом составляют несколько событий: недостаточное восполнение герминогенных клеток в течение жизни, истощение фолликулярного пула, снижение качества овоцитов от рождения до менопаузы, уменьшение частоты половых актов с возрастом [2]. Снижение качества и количества овоцитов — факторы, которые невозможно контролировать или изменить [3], по крайней мере, в ближайшем будущем.

Эволюционные демографические исследования в области фертильности человека представляют четкую картину двух тенденций XX и XXI веков: женщины желают иметь меньшее число детей и откладывают рождение ребенка на более старший возраст. Анализ данных более чем 100-летней истории Национального института статистики и экономических исследований Франции показал, что возраст женщины на момент первых родов имеет четкую тенденцию к увеличению в XXI веке. В 1900 г. средний возраст деторождения составлял 29,5 года, и по настоящее время растет (в 2000 г. почти преодолел отметку в 30 лет) [2]. Тенденция к увеличению возраста первых родов на протяжении последних четырех десятилетий имеет распространенный характер, и демографами предложен термин «отложенный демографический переход» [3]. Во многих странах рождение детей в позднем репродуктивном возрасте связано с биологическими (увеличение продолжительности жизни), экономическими (рост безработицы, ухудшение/нестабильность положения), медицинскими (достижения в распространении методов контрацепции, развитие методов вспомогательных репродуктивных технологий — ВРТ), социально-культурными (рост занятости и расширение университетского образования, планирование семьи после создания профессиональной карьеры) факторами [4].

В большинстве стран Западной Европы, а также Японии средний возраст первых родов составлял 28—29 лет в 2008 г., что превышало значение такового на 4—5 лет в 70-х годах XX века. Только в Восточной Европе, России и США возраст матери к моменту рождения первого ребенка значительно моложе, в среднем 24—26 лет. В США картина раннего деторождения связана с высоким уровнем подростковой беременности и общей тенденцией в некоторых группах населения (испаноязычные, представители негроидной расы), особенно среди женщин с низким уровнем образования [3].

С биологической точки зрения, демографический переход привел к тому, что желание иметь ребенка появляется в возрасте, когда естественная фертильность снижена, и женщины могут столкнуться с задержкой наступления и/или отсутствием беременности. Поэтому первым негативным эффектом отсроченного деторождения является бесплодие. В популяциях с «натуральной фертильностью», в которых рождаемость не контролируется, способность к деторождению уменьшается с 25 лет, темпы снижения возрастают с 35-летнего возраста [4]. В обзоре H. Leridon [5] представлена частота бесплодия, соответствующая 1% в возрасте 25 лет, 5% — 35 лет, 17% — 40 лет, 55% — 45 лет. Женщины, планирующие беременность в естественных условиях в течение 1 года в возрасте 30 лет, потенциально имеют 75% шанса на успех, в 35 лет — 66%, в 45 лет — до 44%. Истинная частота живорождения значительно ниже. Например, в 35 лет доля спонтанных абортов у женщин с бесплодием составляет около 20% [5].

По оценкам M. Mascarenhas и соавт. [6], в 2010 г. 48,5 млн женщин (12,4% населения) во всем мире были бесплодными. Наиболее высокая частота бесплодия отмечена в странах Центральной и Восточной Европы, Центральной Азии — 20,3% населения в возрасте 20—44 лет. Наименьшая частота нарушений репродуктивной функции отмечена в Латинской Америке и странах Карибского бассейна — 9% женского населения. Единственный в мире регион, где прозошло снижение частоты нарушений репродуктивной функции, — это Африка к югу от Сахары (частота бесплодия снизилась от 16,2 до 13,5% женского населения) [6].

Несмотря на неутешительную статистику частоты нарушений репродуктивной функции, женщины с бесплодием продолжают заблуждаться в том, что успехи современной медицины, особенно экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), могут полностью компенсировать снижение фертильности с возрастом. Успех ВРТ часто переоценивается. Компьютерное моделирование методом Монте-Карло показало, что результативность ЭКО у женщин с длительностью бесплодия от 2 до 4 лет не превышает 50% в возрасте от 30 до 35 лет и составляет менее 30% в возрасте 35—40 лет. ВРТ также малоэффективны в отношении рисков мертворождения и недоношенности. Таким образом, ЭКО не может преодолеть возрастное снижение фертильности [3].

Вторым негативным следствием демографического перехода является резкое снижение рождаемости, обозначаемое в демографической литературе «эффектом темпа» [3, 7]. Согласно данным Организации объединенных наций (ООН), 46% населения мира живет в странах с низким уровнем рождаемости, где женщины имеют менее 2 детей, а мировая фертильность (2015) составляет 2,5 ребенка на женщину. Наиболее низкий коэффициент рождаемости установлен в Европе (1,6) и Северной Америке (1,9) [8]. Африка по-прежнему остается регионом с самой высокой рождаемостью — 4,7 ребенка на женщину. Несмотря на увеличивающуюся численность населения по прогнозам ООН с 7,3 млрд в 2015 г. до 9,7 млрд к 2050 г. (11,2 млрд к 2100 г.) [9], среднее число детей на одну женщину к 2030 г. составит 2,4, к 2050 г. — 2,2 [8].

В настоящее время предложено три основных подхода к эволюционным гипотезам снижения рождаемости [10]. Во-первых, снижение рождаемости может быть случайным адаптивным событием [11]. Осмысленное понимание проблемы низкой рождаемости включает период не более двух веков, с эволюционной точки зрения время недостаточное для адаптации к возрастающим ресурсам современных рыночных экономик. Во-вторых, причиной может быть смещение баланса затрат и выгод воспроизводства в любых условиях [12]. Современные условия жизни отличаются от таковых у наших предков, могут стимулировать низкий уровень рождаемости. В-третьих, воспроизводство, как и все поведение человека, происходит в культурной среде, которая сама определяет возможности репродукции через общие нормы и ценности [10].

Дефиниции. Женская репродуктивная система демонстрирует более высокую скорость старения, чем другие системы организма [13]. Яичники являются мишенью, на которую возраст оказывает бóльшее влияние [14]. Физиологическое старение гонад происходит в результате сокращения количества и качества овоцитов [15, 16]. Особое значение придается эндокринным, паракринным, генетическим факторам и обменным процессам в яичниках, однако причины снижения пула фолликулов и качества овоцитов до конца не изучены [16].

Исследования последних десятилетий значительно расширили знания о репродуктивной функции женщины и позволили сформировать представления о персональном биологическом возрасте яичников — овариальном резерве (ОР) [17—20]. До сих пор не установлена значимость тех или иных параметров в определении функционального состояния яичников [21]. В клинической практике то, что обычно называют потенциалом яичников, отражает небольшую часть от общего ОР, а именно пул растущих («активированных») фолликулов, находящихся на разных стадиях развития (функциональный ОР). Для обозначения пула растущих фолликулов были предложены и другие термины: «овуляторный потенциал» [22] и «динамический резерв» [22].

В процессе фолликулогенеза большинство фолликулов находится на пути к дегенерации и апоптозу, и только нерастущие примордиальные фолликулы составляют истинный тотальный ОР [17]. Именно он снижается с возрастом [23]. D. Monniaux и соавт. [24] показали, что в процессе овариального старения снижение количества примордиальных фолликулов приводит к параллельному уменьшению числа «активированных» фолликулов. По мнению большинства исследователей [17], действительным показателем продолжительности репродуктивного периода жизни является тотальный ОР, определяющий также кумулятивный гипотетический шанс беременности у женщины.

Однако такое определение репродуктивного потенциала, по мнению ряда авторов [19—21], вряд ли можно считать полноценным, так как неинвазивными методами исследования невозможно оценить число примордиальных фолликулов и функциональную полноценность растущих фолликулов [21, 25]. Исследование биоптатов яичников показало, что плотность фолликулов уменьшается с возрастом и коррелирует с объемом яичников у женщин в возрасте старше 35 лет [26]. Однако прямой морфологический метод оценки тотального ОР не представляет фактического числа овоцитов в гонадах по причине индивидуального диапазона колебаний количества, а также неравномерного и беспорядочного их расположения [27]. Учитывая также риски, присущие операции, инвазивный метод диагностики в рутинной клинической практике недопустим [28]. Ограничение применения инвазивных методов диагностики и лечения демонстрирует концепцию невосполнимости ОР.

Следует также указать, что для обеспечения здоровой фертильности состоятельного ОР недостаточно. В отсутствие оптимальных условий для имплантации эмбриона весь величайший проект оплодотворения обречен на провал [29]. Максимальная рецептивность эндометрия достигается на 6—8-й день после овуляции. Однако даже в физиологических условиях почти половина бластоцист, попавших в полость матки, погибает, не находя в ней условий для имплантации [30]. Гарантом реализации репродуктивной функции является состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Физиологическая цикличность ее работы критически важна не только для сохранения фертильности, но и для способности к вынашиванию и рождению здорового ребенка.

Таким образом, репродуктивный потенциал является комплексным понятием, основу которого составляет ОР — функциональный запас яичников, определяющий их способность к формированию здорового фолликула с полноценным овоцитом, равно как и возможность адекватного ответа на стимуляцию гормонами в программах ВРТ [29]. Он определяется совокупным количеством фолликулов, находящихся в яичниках, и напрямую зависит от разнообразных физиологических факторов [20]. Ведущим, но не единственным фактором следует признать пул примордиальных фолликулов в яичниках к моменту окончательного становления менструальной функции. Вторым фактором может быть названа скорость сокращения количества примордиальных фолликулов в яичнике. Третьим фактором следует признать качество овоцитов. Четвертым фактором — скорость атрезии растущих фолликулов.

Диагностика репродуктивного потенциала. Общей целью тестирования ОР является оценка качества и количества оставшихся яйцеклеток для прогнозирования репродуктивного потенциала [31]. За последние три десятилетия было предложено большое количество маркеров оценки ОР и определена их прогностическая значимость в исходе ЭКО с точки зрения количества полученных овоцитов и наступления беременности. В настоящее время существующие оценочные тесты можно условно разделить на 5 групп: биологические (возраст), биохимические статические (базальные концентрации ФСГ, ингибина В и эстрадиола, антимюллеров гормон — АМГ, соотношение ФСГ/ЛГ) и динамические (СССT — тест с кломифен цитратом, GAST — с агонистом ГнРГ, EFORT — с экзогенным ФСГ), биофизические (ультразвуковые: число антральных фолликулов — AFC, объем яичников, допплерометрия яичникового кровотока), гистологические (биопсия яичников), генетические (длина CGG-повторов в гене фрагильной Х-хромосомы FMR1). Некоторые методы стали частью рутинной диагностической процедуры у больных с бесплодием при подготовке к ВРТ. Однако истинное значение тестов для лечения пациенток с точки зрения доказательной медицины подлежит дискуссии [32].

Необходимость оценки ОР в плановом порядке определяется рядом факторов. Во-первых, тестирование позволяет персонализировать подход к методам ВРТ и распределить пациенток на подгруппы. Индивидуальный подбор дозы гонадотропинов может обеспечить более высокую частоту наступления беременности [33]. Во-вторых, оценка ОР является основным методом консультирования и управления ожиданиями, особенно у женщин старше 40 лет или при неожиданных ответах в предшествующих циклах стимуляции [34]. Тестирование позволяет выявить популяцию женщин с ранним старением яичников и своевременно назначить необходимую терапию. Тем не менее рутинное применение тестов для всех пациенток может быть нецелесообразным, так как прогнозирование «бедного» ответа яичников не влияет однозначно на проводимое лечение [35], а точность прогноза ненаступления беременности на практике вряд ли повлечет за собой отказ от ЭКО. Кроме того, понятие «качество овоцитов» и «количество овоцитов» не идентичны, а большинство тестов демонстрируют только число определенных популяций растущих фолликулов. По мнению A. Maheshwari и соавт. [36], в клинике результаты исследования ОР менее информативны, чем первый цикл ЭКО.

По выводу большинства экспертов [37—40], лучшими скрининговыми маркерами ОР следует считать повозрастные значения АМГ и AFC.

Комплексная оценка функции яичников. Использование маркеров ОР для индивидуального прогноза должно основываться на нескольких критериях [41]. В нескольких систематических обзорах литературы были проанализированы базовые тесты ОР изолировано либо в комбинации [32, 37—40, 42]. Показано, что большинство методов имеют вполне достаточный потенциал (около 70%) для прогноза «бедного» ответа в протоколах ВРТ. AFC и АМГ демонстрируют максимальную эффективность. Определение AUC (площадь под ROC-кривой, наиболее простой параметр информативности диагностического метода) для объема яичников и ингибина В считаются недостаточными для использования в клинической практике. Возможность прогнозирования исхода одного цикла ЭКО любым тестом исключается по причине низких чувствительности и специфичности. T. Verhagen и соавт. [37] проведен метаанализ многомерных моделей с включением различных комбинаций предикторов О.Р. Показано, что наилучшим сочетанием чувствительности и специфичности диагностического метода обладают комбинационные модели: AFC + ингибин В + ФСГ (75 и 95%), AFC + ФСГ (72 и 93%). Общая точность прогнозов «бедного» ответа на стимуляцию и беременности практически не отличается от таковой при использовании изолированного теста (AFC). Представленный обзор подчеркивает, что практически все тесты определяют количественные характеристики ОР (за исключением возраста). Более того, методы являются эффективными только в прогнозе ответа яичников на стимуляцию и не могут в полной мере гарантировать наступление беременности или ее исход. В связи с этим комбинированный протокол оценки ОР не рекомендуется [32, 37, 41]. Учитывая гетерогенность представленных в обзоре тестов, заключающуюся в отсутствии должного определения «бедного» ответа, к заключению T. Verhagen и соавт. [37] нужно относиться с осторожностью.

Несмотря на отсутствие единого точного теста прогноза живорождения после спонтанного полового акта или ЭКО, мы предполагаем, что общая точность прогнозирования ответа на стимуляцию как минимум и беременности и живорождения, так и максимум может быть значительно улучшена именно в комбинационных моделях (после четкого определения критериев понятийного аппарата; в литературе наиболее часто используются термины «бедный», «низкий», «плохой», «медленный», «неадекватный» ответ на стимуляцию) и с включением дополнительных данных о состоянии репродуктивной функции. По мнению Американского общества репродуктивной медицины (ASRM, 2015), использование нескольких тестов ОР сопряжено с проблемой автокорреляции в многомерных моделях и, как следствие, их высокой ненадежностью; кроме того, увеличением стоимости скрининга. Однако эксперты ASRM подчеркивают, что необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной комбинации тестов. Перспективной является разработка генетических маркеров рутинного скрининга. Основной задачей тестирования является выявление категории пациенток, имеющих сниженную репродуктивную функцию и/или факторы риска ее снижения на раннем этапе своей жизни, чтобы могли быть приняты своевременные и адекватные лечебные мероприятия [41]. Идеальным скрининговым тестом должен быть легко воспроизводимый и высокоспецифичный метод (ASRM, 2015).

В настоящее время не существует рандомизированных контролируемых клинических исследований, сравнивающих ЭКО с естественным зачатием. Шансы на успех в каждом протоколе зависят от множества факторов, основу которых составляют объективные показатели функции яичников (тесты ОР). Предикторами также являются демографические характеристики, история заболевания и его проявления, результаты предыдущих методов лечения [43]. Прогностические факторы должны быть разработаны на основе предметных знаний, патофизиологических механизмов действия на репродуктивную систему, четко определены и стандартизированы. L. van Loendersloot и соавт. [44] проведен систематический обзор и метаанализ прогностических факторов эффективности ЭКО на основе 14 исследований (базы Medline и Embase). Авторами показаны отрицательная взаимосвязь не только между эффективностью ВРТ и возрастом (отношение шансов — ОШ 0,95; 95% доверительный интервал — ДИ 0,94—0,96), но и длительностью бесплодия (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,98—1,0), базальными концентрациями ФСГ (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,88—1,0), положительная корреляция между количеством получаемых овоцитов (ОШ 1,04; 95% ДИ 1,02—1,07) и качеством эмбрионов. В последнее время в моделях все чаще предикторами качественной оценки репродуктивного потенциала выступают молекулярно-биологические характеристики овоцитов и морфокинетические — эмбрионов [45, 46]. Однако подобный подход исключается в естественных условиях. Прогноз эффективности ВРТ на основе только клинического опыта является не точным, поэтому единственный способ должного консультирования супружеских пар с бесплодием — прогностические модели [43].

В настоящее время разработано более 20 моделей прогнозирования исходов ВРТ, однако не все они имеют желаемую дискриминационную мощность (AUC) или прошли внешнюю проверку. C клинической точки зрения, наиболее удобными могут быть возраст-специфические модели логистической регрессии прогноза клинической беременности и живорождения на основе трех параметров функционального ОР (количество эмбрионов хорошего качества, ФСГ и АМГ), предложенные N. Gleicher и соавт. [47]. Ретроспективный анализ более 3000 программ ВРТ позволил авторам выделить три варианта прогноза (рис. 1).

Весьма перспективным является также мультимодальная модель, разработанная R. Venturella и соавт. [48], которая позволяет определить возраст по состоянию (OvAge) яичников с помощью различных предикторов О.Р. Уравнение выглядит следующим образом: OvAge = 48.05 – 3,14 · AMH + 0,07 · FSH – 0,77 · AFC – 0,11 · FI + 0,25 · VI + 0,1 · AMH · AFC + 0,02 · FSH · AFC, где FSH — фолликулостимулирующий гормон; AMH — антимюллеров гормон; AFC — количество антральных фолликулов; FI — индекс кровотока; VI — индекс васкуляризации. Модель отработана при участии женщин с преждевременным истощением яичников и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Возраст женщин по состоянию яичников с преждевременным их истощением оказался старше хронологического, тогда как у женщин с СПКЯ, наоборот, был определен как возраст моложе хронологического. В практическом смысле модели удобны, однако в первой комплексный подход ограничивается включением только двух предикторов в каждой схеме, а вторая слишком «громоздка». Кроме того, оба прогноза не дают дихотомического ответа (да или нет) на интересующий супружескую пару вопрос: «будет ли беременность?».

В 2011 г. Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) представлена первая реалистичная попытка стандартизации определения «бедного» ответа яичников простым и воспроизводимым способом (впервые описана J. Garcia и соавт. в 1983 г. — треть века назад). Показано уменьшение фолликулярного ответа в виде низких концентраций эстрадиола и получения небольшого количества овоцитов после стимуляции менотропинами [49]. В настоящее время существует более сотни публикаций о «бедном» ответе яичников, его патогенезе, клинической характеристике и возможных вариантах лечения. Выводы авторов свидетельствуют об отсутствии достаточных доказательств улучшения результатов лечения этой категории пациенток в связи с выраженной разнородностью участников исследования по определению «бедного» ответа [49]. Рабочей группой ESHRE была достигнута договоренность о минимальных параметрах, необходимых для определения «бедного» ответа. Болонские критерии включают возраст ≥40 лет (или любой другой фактор риска), «бедный» ответ в предыдущем протоколе стандартной стимуляции (≤3 овоцитов) и сниженный ОР (АМГ <0,5—1,1 нг/мл или AFC <5—7) [49]. Наличие двух и более критериев прогнозирует ослабленную ответную реакцию яичников на стимуляцию. Несмотря на достигнутый консенсус, в течение последних 5 лет дискуссия относительно поправок к критериям «бедного» ответа продолжается. Основные вопросы включают следующее: гомогенность популяции и необходимость широкомасштабной проверки, оценку качества или количества овоцитов, вероятность гипердиагностики, установление пороговых значений для возраста, число получаемых овоцитов в протоколах ВРТ, число антральных фолликулов и уровень АМГ, поиск и уточнение роли других факторов риска [50], в частности, влияния таких распространенных оперативных вмешательств, как гистерэктомия и/или сальпингэктомия [51].

Стадии старения репродуктивной системы. Фертильность представляет собой сложное физиологически и поведенчески детерминированное явление. Естественная способность к зачатию и вынашиванию обусловлена возрастом. Процесс угасания функции репродуктивной системы постоянный, темпы снижения натуральной фертильности увеличиваются в середине третьего десятилетия и в целом достигают максимального значения (полная потеря способности к зачатию) в возрасте 50 лет. Менопауза является универсальной и естественной частью процесса старения [52]. Физиологическое угасание функции яичников имеет индивидуальные различия в возрасте, в котором происходят репродуктивные события. Поэтому хронологический и биологический возраст могут не совпадать. Нормальный возраст наступления менопаузы имеет широкий диапазон (40—60 лет), у большинства женщин приходится на 51 год [53]. Ранней менопаузой считается состояние, сопровождающееся выключением функции яичников в 40—45 лет. Преждевременное истощение гонад устанавливается при прекращении менструаций в возрасте моложе 40 лет. Первичная или вторичная недостаточность яичников не только ставит под угрозу способность к зачатию, но и приводит к существенным рискам для здоровья в целом. Даже физиологическая гипоэстрогения более чем у 50% женщин вызывает различные соматические, нейровегетативные, обменно-эндокринные и психоэмоциональные симптомы, ухудшающие качество жизни [53]. Помимо прямой связи возраста со снижением фертильности, естественный процесс старения ассоциирован с развитием ряда заболеваний, представляющих репродуктивную угрозу. Это рак молочной железы и лимфома Ходжкина, встречающиеся часто в молодом возрасте. Помимо злокачественных заболеваний, чрезывычайно распространены инфекции, передающиеся половым путем (например, хламидиоз с пиком заболеваемости в 15—24 года), эндометриоз и миома матки, часто поражающие репродуктивную систему после 30-летнего возраста и т. д. Кроме того, факторы образа жизни, такие как курение и ожирение, оказывают негативное воздействие на фертильность и могут давать кумулятивный эффект при длительном действии [3].

Точная оценка диапазона изменений функционирования репродуктивной системы является необходимой составляющей для профилактического управления репродуктивным здоровьем во все периоды жизни женщины. В 2001 г. (США) рабочей группой экспертов по изучению этапов старения репродуктивной системы женщин (Stages of Reproductive Aging Workshop — STRAW) была предложена система критериев различных этапов функционирования репродуктивной системы от менархе до постменопаузы [54]. В течение 10 последующих лет установлена ценность критериев для клинической практики и научных исследований. Существенным недостатком предложенных методов оценки являлась возможность их применения только у здоровых женщин. Организованная номенклатура включала три долгосрочных периода жизни женщины: репродуктивную стадию, переходный период и постменопаузу. Все стадии в целом подразделялись на 7 этапов, а нулевой точкой отсчета являлась последняя менструация (0 стадия) [54]. В дальнейшем в рамках четырех когортных исследований (TREMIN, SWAN, мельбурнский проект и сиэтлское исследование оценки состояния здоровья у женщин среднего возраста) рабочей группой ReSTAGE проведен эмпирический анализ достоверности и надежности исходных критериев. Результаты подтвердили правомерность рекомендаций STRAW, более точно определены критерии менструального цикла для раннего и позднего переходного периода, а также рекомендован количественный критерий (ФСГ) для поздней переходной стадии [55].

С учетом передовых знаний о критических изменениях в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе в 2011 г. (США) критерии STRAW были пересмотрены группой научных сообществ (рис. 2): Национальным институтом проблем старения (NIA), подразделением Национального института здоровья (NIH) по исследованию женского здоровья (ORWH), Северо-Американским обществом менопаузы (NAMS), Американским обществом репродуктивной медицины (ASRM), Международным обществом менопаузы (IMS). STRAW +10 [56] учитывают современные маркеры начала позднего репродуктивного периода и раннего менопаузального перехода (АМГ и ингибин В). По мнению авторов, настоящие маркеры STRAW +10 частично применимы для определения этапов старения репродуктивной функции при таких состояниях, как преждевременная недостаточность яичников, гистерэктомия и аблация эндометрия, синдром поликистозных яичников, перенесенная химиотерапия. Указанные научные направления должны стать перспективой последующих исследований.

Обзор литературы в области изучения фертильности женщин различных возрастных групп позволяет сделать вывод о большой заинтересованности мировых ученых, а также о практической значимости затронутой темы. Проведенные исследования внесли большой вклад в изучение репродуктивного потенциала, многие из них используются в современной клинической практике и включены в критерии диагностики. В настоящее время не установлена значимость параметров функционального состояния яичников. Существующие модели комплексной оценки функции яичников имеют недостатки, не дают однозначного конкретного ответа на вопрос «будет ли беременность?», что важно при проведении ВРТ. С учетом появляющихся новых данных о роли различных факторов внешней и внутренней среды организма, влияющих на фертильность, современные критерии диагностики нуждаются в разработке более совершенных методов.