Проблема ожирения занимает важное место в медико-социальной сфере, что обусловлено его распространенностью и высоким риском развития сопутствующих заболеваний. Доказано, что больные с ожирением, помимо общесоматических заболеваний, имеют высокий риск заболеваний внутренних половых органов, в частности гиперпластических процессов в эндометрии, рака эндометрия, рака яичников [1—10]. Эти риски значительно возрастают у пациенток с морбидным ожирением. Существуют публикации, в которых сообщается об увеличении частоты развития рака эндометрия в 2,5 раза у пациенток с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30—40 кг/м²) и в 6,3 раза — с морбидным ожирением по сравнению с таковой у женщин с нормальной массой тела [3, 4]. Возрастание ИМТ у больных на 5 кг/м² повышает риск развития рака яичников в среднем на 10% [5, 7, 8].

Особую категорию больных с ожирением составляют больные с морбидным ожирением. Критериями морбидного ожирения являются ИМТ более 40 кг/м² (по данным Всемирной организации здравоохранения) или более 35 кг/м² в сочетании с ассоциированными с ожирением заболеваниями: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, синдром обструктивного апноэ, остеоартрозы (Национальный институт здоровья США). Россия по частоте ожирения занимает 4-е место, уступая только США, Китаю и Индии [11]. По статистике в России около 3 млн взрослых людей имеют морбидное ожирение [12].

Все это обусловливает высокую частоту гистерэктомий у пациенток с ожирением.

Перспективным в направлении улучшения качества интра- и послеоперационного периода, снижения количества осложнений является внедрение в практику лапароскопического доступа у больных с морбидным ожирением [13—15]. Однако несмотря на то что лапароскопия относится к малоинвазивным хирургическим методам лечения, у больных с морбидным ожирением интраоперационно реализуются все классические факторы риска тромбообразования (триада Вирхова): венозный застой, гиперкоагуляция и повреждение сосудистого эндотелия [16]. Прогрессированию гиперкоагуляции во время лапароскопии способствует как отягощенный соматический статус больных (морбидное ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет), так и создание повышенного внутрибрюшного давления, которое приводит к компрессии нижней полой вены и нарушению циркуляции в основных венозных магистралях [16]. Кроме того, согласно стратификации риска по шкале J. Caprini [17], наличие онкологических заболеваний и продолжительность лапароскопической операции более 45 мин значительно увеличивают риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [17, 18].

Исследований нарушения системы гемостаза и эффективности его коррекции при лапароскопических операциях в гинекологии у пациенток с морбидным ожирением на данный момент нет.

Все это определило цель настоящего исследования: изучение параметров свертывающей системы крови для определения возможности эффективной профилактики тромбоэмболических осложнений при выполнении лапароскопической гистерэктомии у больных с морбидным ожирением и нормальной массой тела.

В исследование вошли 82 больные с заболеваниями матки и придатков, которым в период с 2014 по 2016 г. на базе отделения эндоскопической хирургии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» было проведено оперативное лечение в объеме гистерэктомии. В зависимости от наличия ожирения больные были разделены на две группы: 1-я группа — 52 пациентки с морбидным ожирением согласно критериям Национального института здоровья США, 2-я группа — 30 пациенток с нормальной массой тела согласно критериям ВОЗ (ИМТ от 18,5 до 25 кг/м²).

Всем больным была произведена гистерэктомия, при этом у 81 (98,8%) пациентки операция выполнена лапароскопическим доступом, и у 1 пациентки с морбидным ожирением произведена лапароконверсия. Во всех наблюдениях хирургическое лечение проведено под эндотрахеальным наркозом с использованием видеоэндоскопической установки Karl Storz. Инициация лапароскопии у больных с нормальной массой тела выполнена типично, у больных с морбидным ожирением имела ряд особенностей, связанных с введением иглы Вереша, оптического троакара и дополнительных манипуляторов. Вне зависимости от массы тела введение оптического троакара осуществлялось после достижения внутрибрюшного давления до 20 мм рт.ст., операция — на фоне давления 12—14 мм рт.ст. У всех больных операция проводилась в положении Тренделенбурга, при этом вне зависимости от массы тела угол наклона стола составлял 25°. Гистерэктомия у всех больных выполнена типично. В обеих группах гистерэктомия чаще сочеталась с вмешательствами на придатках матки, однако в 1-й группе чаще выполнялись аднексэктомии (88,5%), во 2-й группе — тубэктомии (76,6%).

У всех больных проведена оценка риска развития тромбоэмболических осложнений на основании анализа соматических заболеваний, наличия онкологических заболеваний, возраста и длительности оперативного лечения.

В послеоперационном периоде всем больным была проведена профилактика тромбоэмболических осложнений, включающая ношение компрессионного трикотажа, раннюю активизацию, подкожное введение антикоагулянта прямого действия — надропарина кальция по 0,3 мл 2 раза в сутки в течение 3 дней с последующим переходом на таблетированные антикоагулянты (ривароксабан).

С целью динамической оценки системы гемостаза использовали стандартные лабораторные тесты, а также современный высокочувствительный «глобальный» тест тромбодинамики. Учитывая высокий анестезиологический и хирургический риск, для тщательного контроля за системой гемостаза и эффективностью антикоагулянтной терапии все измерения проводили пятикратно: до операции, интраоперационно, перед инъекцией антикоагулянта, через 4 ч после инъекции (на пике действия антикоагулянта) и на 2-е сутки после операции.

Стандартные тесты контроля системы гемостаза включали определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фибриногена, протромбинового индекса (ПТИ), антитромбина III (АТ III) и D-димера. С целью определения соответствия дозы антикоагулянта профилактическому диапазону проводилось измерение анти-Xa-фактора активности гепарина. Однако стандартные параметры не позволяют диагностировать претромботическое состояние, требующее наибольшего внимания в послеоперационном периоде, в связи с этим был использован метод тромбодинамики. Тест тромбодинамики — метод количественного и качественного измерения коагуляционного состояния плазмы путем определения пространственно-временной динамики роста фибринового сгустка. Основная задача данного метода заключается в оценке интегрального потенциала образования сгустка свертывающей системой крови больной [19]. Измерения проводились с использованием лабораторной диагностической системы Регистратор тромбодинамики. Основные регистрируемые параметры: стационарная скорость роста сгустка (Vst), размер фибринового сгустка через 30 мин после контакта плазмы с активатором (Сs), плотность сгустка (D).

Статистический анализ был выполнен с помощью Microsoft Office Excel 2007, Microsoft Corporation и Statistica 6.

Больные с морбидным ожирением имели среднюю массу тела 127,1±19,7 кг, средний ИМТ — 48,82±8,0 кг/м², при этом 10 женщин имели ИМТ от 50 до 59,9 кг/м², 5 — ИМТ от 60 до 69,9 кг/м² и 1 — более 70 кг/м². Во 2-й группе средняя масса тела и ИМТ составили 64,7±6,4 кг и 23±1,9 кг/м² соответственно, что отвечало критериям нормальной массы тела по классификации ВОЗ.

Средний возраст больных в 1-й группе составил 56,5±8,23 года, преобладали пациентки в постменопаузальном периоде, во 2-й группе — 49,3±9,43 года, преобладали пациентки в позднем репродуктивном периоде. Следует отметить, что 38,4% больных с морбидным ожирением и 13,4% с нормальной массой тела были в возрасте старше 60 лет, что значительно увеличивало риск развития тромбоэмболических осложнений по шкале J. Caprini [17].

У всех больных морбидное ожирение сочеталось с тяжелыми экстрагенитальными заболеваниями, преимущественно сердечно-сосудистыми (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма, хроническая венозная недостаточность, варикозная болезнь), эндокринными (сахарный диабет) и дыхательными (бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких) (табл. 1).

Среди показаний к оперативному лечению у пациенток с морбидным ожирением превалировали заболевания эндометрия. При этом у большинства больных имелось гистологическое подтверждение злокачественного (23,1%) или предракового (17,3%) процесса, у 9,6% выявлен рецидив гиперпластического процесса по данным УЗИ. В 17,4% наблюдений патология эндометрия сочеталась с заболеваниями тела матки и/или придатков. У пациенток без ожирения показаниями к гистерэктомии являлись только доброкачественные заболевания, среди которых преобладала симптомная миома матки (33%).

Следует отметить, что рак урогенитальной области относится к группе наиболее опасных опухолей по тромбогенному эффекту [18]. В нашей работе при заключительном морфологическом исследовании после хирургического лечения у каждой второй больной с морбидным ожирением диагностированы злокачественные или предраковые процессы в теле матки и придатках, при этом у каждой третьей (34,6%) диагностирован рак тела матки. Кроме того, у больных с ожирением встречались такие редкие опухоли, как гранулезоклеточная (1,9%) и содержащая клетки Сертоли—Лейдига (1,9%), в одном (1,9%) наблюдении диагностирована карцинома яичника. У всех больных с нормальной массой тела после операции подтвердились доброкачественные образования матки и придатков.

Данные о хирургическом лечении больных обследованных групп представлены в табл. 2.

Мы не выявили увеличения продолжительности операции у больных 1-й группы, однако отметили, что у 92% больных с морбидным ожирением и 86,7% больных с нормальной массой тела длительность лапароскопической операции составила более 45 мин, что значительно увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений по шкале J. Caprini [17].

Объем кровопотери имел тенденцию к возрастанию с увеличением ИМТ, однако максимальный объем кровопотери в обеих группах составил 300 мл.

Результаты исследования системы гемостаза в динамике представлены в табл. 3 и 4.

Исследование с помощью теста тромбодинамики до операции (см. табл. 3) показало наличие гиперкоагуляции у пациенток обеих групп: уровень стационарной скорости роста сгустка (Vst) и его размеры (Cs) превышали допустимые значения нормы (р<0,05), однако статистически значимой разницы между показателями 1-й и 2-й групп не выявлено. По данным коагулограммы (см. табл. 4), до операции только уровень фибриногена у пациенток с морбидным ожирением превышал норму и был статистически выше, чем у пациенток с нормальной массой тела (р<0,05). Возможно, данные отличия связаны с большей чувствительностью теста тромбодинамики по сравнению со стандартными коагулогическими тестами.

Интраоперационно у больных в обеих группах (см. табл. 3, 4) регистрировалось прогрессирование гиперкоагуляции по сравнению с исходными параметрами: уменьшение антитромбина (АТ) III на 22% (р=0,02), снижение АЧТВ на 15% (р=0,03), увеличение концентрации D-димера в 3 раза (р<0,01), тенденция к увеличению стационарной скорости роста сгустка (Vst) на 5% (р>0,05). Мы не выявили во время операции статистически значимых нарушений у пациенток с ожирением по сравнению с больными с нормальной массой тела (р>0,05). Обращало внимание выраженное снижение АТ III в обеих группах (менее 70%), что является маркером высокого риска развития тромбоэмболических осложнений.

С целью профилактики тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде проводилась терапия с использованием антикоагулянта прямого типа действия — низкомолекулярного гепарина (НМГ) надропарина кальция. Разовая доза была определена в соответствии с клиническими рекомендациями по профилактике венозных тромбозов в послеоперационном периоде в общехирургической практике [18] и составила 0,3 мл (2850 МЕ анти-Xa-фактора активности гепарина). Однако, учитывая выраженность гиперкоагуляционного состояния и риск тромбообразования, в отличие от клинических рекомендаций, у всех больных практиковалось раннее начало антикоагулянтной терапии (в среднем через 4 ч после завершения операции) и двукратное введение препарата в сутки.

Измерение параметров тромбодинамики, коагулограммы, анти-Xа-активности гепарина перед инъекцией препарата и через 4 ч (на пике его концентрации) позволило оценить эффективность разовой дозы антикоагулянта. У всех больных с нормальной массой тела (n=30, 100%) и у 39 (75%) с морбидным ожирением на пике концентрации надропарина кальция в профилактической дозе регистрировалось значимое улучшение параметров гемостаза: уменьшение Vst и Cs (р<0,01), увеличение АТ III (р<0,01), тенденция к удлинению АЧТВ, снижению концентрации D-димера и плотности сгустка. У данных больных уровень фактора-анти-Xа-активности гепарина соответствовал его диапазону на введение профилактической дозы [0,2 (0,14—0,3) в 1-й группе, 0,23 (0,13—0,24) во 2-й группе], при этом значения показателей тромбодинамики и коагулограммы у пациенток с ожирением соответствовали нормокоагуляции, у пациенток без ожирения — гипокоагуляции, что является более предпочтительным в послеоперационном периоде.

Отдельно необходимо выделить 12 (23%) больных с морбидным ожирением, у которых на фоне антикоагулянтной терапии не было достигнуто целевых значений фактора-анти-Xа-активности гепарина (p<0,1), соответствующих профилактической дозе НМГ. По сравнению с остальными больными в 1-й группе у данной категории пациенток показатели тромбодинамики и коагулограммы были характерны для умеренной гиперкоагуляции: регистрировались статистически значимо более высокая скорость роста сгустка (23,5 и 34,7 мкм/мин; р<0,01), больший размер сгустка (1129 и 1337,5 мкм; р<0,01), более высокая концентрация фибриногена (3,4 и 4,8 г/л; р<0,01) и D-димера (560 и 1040 пг/л; р<0,01), более низкое значение АЧТВ (32 и 30 с). Мы также отметили, что у данной группы больных ИМТ был статистически значимо более высоким, чем у пациенток с достигнутой нормокоагуляцией на фоне профилактической дозы надропарина кальция: медиана ИМТ у пациенток с неэффективной терапией составила 60,2 (57,2—62,4) кг/м² против 47 (43—49) кг/м² (р<0,01).

На 2-е сутки после операции профилактика тромбоэмболических осложнений с использованием надропарина кальция продолжалась только у больных с морбидным ожирением. При контроле системы гемостаза на 2-е сутки у больных с ожирением по-прежнему регистрировалась нормо- или незначительная гиперкоагуляция (см. табл. 3, 4). У женщин с нормальной массой тела на 2-е сутки, несмотря на отмену антикоагулянтной терапии, не было зафиксировано выраженных нарушений системы гемостаза: все параметры тромбодинамики и коагулограммы находились в пределах нормокоагуляции. Это определило необходимость продолжения антикоагулянтной терапии на амбулаторном этапе лечения у пациенток с морбидным ожирением и возможность применения антиагрегантных препаратов у пациенток с нормальной массой тела.

В настоящее время нет точных данных о частоте развития тромбоэмболических осложнений после эндоскопических операций, в том числе у пациенток с ожирением [16, 20]. Только в одной публикации за последнее время сообщается о развитии венозного тромбоза после проведения лапароскопической гистерэктомии у больных с ожирением (0,9% [21]) и в одной — у больных без ожирения (0,2% [22]). В крупном исследовании J. Giugale и соавт. [23] сообщается об отсутствии разницы в частоте венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных с морбидным ожирением при выполнении гистерэктомии открытым и малоинвазивными (лапароскопическим, влагалищным, робот-ассистированным) доступами, однако точная частота не указывается. Обращают внимание следующие данные: у больных со злокачественными опухолями, не получающих соответствующую профилактику, частота бессимптомного дистального тромбоза глубоких вен составляет 40—60%, проксимального — 10—20%, ТЭЛА — 1—5% [18]. Несмотря на очевидно высокий риск венозных тромбозов, мы обнаружили единичные публикации по изучению изменений системы гемостаза у больных с ожирением при лапароскопических операциях в общехирургической практике [24]. Исследований по нарушению системы гемостаза с использованием как стандартных лабораторных методов, так и с определением пространственно-временной динамики роста сгустка, а также с оценкой эффективности их коррекции при лапароскопических операциях в гинекологии у пациенток с морбидным ожирением на данный момент нет.

Как в российских, так и в зарубежных клинических рекомендациях по профилактике венозных тромбозов после операции сообщается о целесообразности коррекции дозы антикоагулянтных препаратов с учетом массы тела больных, однако подробных инструкций не предоставляется [18, 25, 26]. В официальной инструкции по применению надропарина кальция коррекция дозы в зависимости от массы тела рекомендована только у больных при проведении ортопедических операций, у нехирургических больных с высоким риском тромбообразования (дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе, лечение тромбоэмболических осложнений). Следует заметить, что ни в одних рекомендациях четко не обозначено время первого введения антикоагулянта после операции, что, несомненно, влияет на риск развития послеоперационных кровотечений и венозных тромбозов.

Несмотря на то что лапароскопия относится к малоинвазивным методам хирургического лечения, отягощенный соматический статус у больных с ожирением, высокая частота онкогинекологических заболеваний значительно повышают риск развития тромбозов в послеоперационном периоде. Подбор оптимальной профилактической антикоагулянтной терапии у больных с морбидным ожирением осложняется не только более высоким объемом кровопотери во время операции и риском послеоперационного кровотечения, но и наличием объективных технических трудностей для достижения адекватного гемостаза по сравнению с пациентками нормального телосложения.

Наиболее значимыми факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, согласно шкале J. Caprini, являются тяжелые соматические заболевания (инфаркт, инсульт, нарушение функции дыхания, сердечная недостаточность, варикозное расширение вен нижних конечностей и т. д.), ИМТ >25 кг/м², возраст старше 60 лет, длительность лапароскопической операции более 45 мин, онкологические заболевания.

В нашем исследовании у всех больных с морбидным ожирением диагностированы такие тяжелые соматические заболевания, как сердечно-сосудистые, сахарный диабет, варикозная болезнь, заболевания дыхательной системы. Все это является фактором развития исходной гиперкоагуляции у больных с ожирением и высокого риска тромбообразования после операции. Злокачественные и предраковые образования в урогенитальной области (эндометрия и/или яичников) диагностированы у каждой второй больной с морбидным ожирением. По данным литературы, рак урогенитальной зоны относится к числу наиболее тромбогенных. Дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений у больных с ожирением являлись возраст старше 60 лет (38,4%), длительность операции более 45 мин (92%).

При исследовании системы гемостаза интраоперационно мы не выявили влияния ожирения на выраженность гиперкоагуляции. В послеоперационном периоде длительность нарушений системы гемостаза достоверно зависела от наличия ожирения. Начало антикоагулянтной терапии до оперативного лечения может значительно повысить объем кровопотери. Следует отметить, что объем кровопотери статистически значимо выше у больных с ожирением по сравнению с пациентками с нормальной массой тела даже при начале антикоагулянтной терапии после операции.

Учитывая выраженность нарушений гемостаза во время операции, по данным стандартных коагулогических тестов и тромбодинамики, значительное возрастание риска тромбообразования по уровню АТ III, предпочтительным является раннее начало терапии после операции (в среднем через 4—6 ч). Регистрирование выраженной гиперкоагуляции через 12 ч после введения надропарина кальция обусловливает целесообразность двукратного введения НМГ в сутки. По нашим данным, при расчете разовой дозы надропарина кальция следует учитывать следующее: разовая доза 0,3 мл (2850 ME анти-Xa-фактора активности гепарина) у всех больных с ИМТ до 25 кг/м² является адекватной для профилактики венозных тромбозов, поскольку приводит к развитию умеренной гипокоагуляции, значения анти-Xа-фактора активности гепарина соответствуют диапазону для профилактической дозы НМГ; разовая доза 0,3 мл (2850 ME анти-Xa-фактора активности гепарина) у больных с ИМТ более 40 кг/м² является недостаточной для профилактики венозных тромбозов, поскольку не приводит к достижению умеренной гипокоагуляции.

Таким образом, очевидна невозможность применения общепринятых схем профилактики венозных тромбозов у больных с морбидным ожирением, что требует разработки индивидуального подхода. На основании объективных данных (тесты коагулограммы, тромбодинамика) мы доказали целесообразность раннего начала терапии после операции, необходимость увеличения суточной дозы надропарина кальция за счет увеличения разовой дозы и кратности введения препарата. Мы считаем, что расчет дозы будет более объективным с учетом не только массы тела больных, но и весоростового соотношения — ИМТ.

1. У больных с морбидным ожирением должно проводиться раннее начало антикоагулянтной терапии — первое введение препарата осуществляют через 3—4 ч после завершения операции.

2. Расчет разовой дозы надропарина кальция проводится в зависимости от ИМТ больных:

— у больных с ИМТ 35—50 кг/м² на фоне разовой дозы 0,3 мл (2850 ME анти-Xa-фактора активности гепарина) регистрируется нормокоагуляция, что диктует необходимость увеличения разовой дозы антикоагулянта;

— у больных с ИМТ более 50 кг/м² разовая доза 0,3 мл (2850 ME анти-Xa-фактора активности гепарина) приводит к незначительному снижению выраженности гиперкоагуляции, по данным коагулогических тестов, регистрируется умеренная гиперкоагуляция, что свидетельствует о недостаточной эффективности антикоагулянтной терапии и индивидуальной коррекции разовой дозы препарата.

3. Введение антикоагулянта должно осуществляться 2 раза в сутки (каждые 12 ч), в течение 3—5 сут после операции.

4. Антикоагулянтную терапию целесообразно продолжать на амбулаторном этапе лечения с использованием таблетированных антикоагулянтов прямого действия, режим и длительность которых регламентированы клиническими рекомендациями (профилактические дозы).

Очевидна необходимость продолжения исследований для определения разовой дозы и длительности приема антикоагулянта в зависимости от ИМТ пациенток с морбидным ожирением.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: gyn_endoskopy@mail;
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3692-2421