Заболевания щитовидной железы (ЩЖ), наиболее распространенными из которых являются гипотиреоз, тиреотоксикоз и узловой зоб, встречаются у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин [1—3] и представляют частую «находку» при обследовании инфертильных перед применением программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [4]. Следует подчеркнуть, что тиреоидная патология на практике диагностируется и подвергается соответствующему лечению еще до начала лечения по поводу бесплодия, поскольку она имеет достаточно яркие клинические проявления, заставляющие больных обращаться за специализированной помощью.

Таким образом, на прием к репродуктологу, как правило, попадают пациентки с патологией ЩЖ, которая уже компенсирована по гормональным показателям (уровень тиреотропного гормона — ТТГ в сыворотке крови), и эти пациентки не имеют противопоказаний к лечению бесплодия, связанных с особенностями клинического статуса и характером использованной терапии. Например, больные, оперированные по поводу рака ЩЖ, могут включаться в программу ЭКО только с согласия наблюдающего их онколога или хирурга-эндокринолога, а пациентки, получавшие лечение радиоактивным изотопом йода (I¹³¹) по поводу рака ЩЖ или болезни Грейвса, допускаются к лечению (применение программы ЭКО) не ранее чем через 1 год после завершения радиотерапии [4]. Если же признаки тиреоидной патологии обнаруживаются впервые именно в период обследования по поводу бесплодия, то такие больные должны в обязательном порядке пройти обследование и подготовительное лечение (под контролем эндокринолога) для устранения тиреоидной дисфункции, прежде чем приступить к реализации своих репродуктивных планов.

Таким образом, во всех случаях вступление в программу ЭКО у пациенток с патологией ЩЖ допускается только в отсутствие у них гормональных признаков тиреоидной дисфункции. Поэтому у таких больных теоретически нет предпосылок для ухудшения результатов лечения по поводу бесплодия в сравнении с женщинами без тиреоидной патологии, преобладающих в общей популяции инфертильных женщин. Но это предположение не распространяется на пациенток с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), который является частой причиной гипотиреоза. Особенностью АИТ является то, что наблюдаемые при нем нарушения в репродуктивной системе ассоциируются не только с отклонениями гормональной регуляции ЩЖ (при сохраняющемся гипотиреозе), но и с генерализованной аутоиммунной дисфункцией [5—8]. В связи с этим представляет интерес, на какие именно звенья, определяющие успех программ ЭКО, гормонально компенсированный АИТ оказывает достоверное негативное влияние и насколько такое неблагоприятное воздействие сопоставимо с последствиями, наблюдаемыми при других гормонально компенсированных заболеваниях ЩЖ. При этом также целесообразно установить, в какой мере проявляется влияние имеющейся гормонально компенсированной тиреоидной патологии (включающей и не включающей АИТ) на результаты лечения больных с бесплодием в возрастных группах моложе и старше 40 лет для уточнения значимости «возрастного» фактора, проявляющего себя у пациенток с различными заболеваниями ЩЖ.

Цель исследования — сравнительная оценка влияния гормонально компенсированных АИТ и других заболеваний ЩЖ на состояние овариального резерва, процессы оогенеза и раннего эмбриогенеза, а также на репродуктивные исходы, на основание анализа частоты наступления беременности и уровень репродуктивных потерь в I триместре беременности у пациенток программ ЭКО моложе и старше 40 лет.

Материал и методы

В соответствии с целью исследования под наблюдение были включены 307 инфертильных пациенток с тиреоидной патологией, которые прошли ранее необходимое специализированное обследование и лечение выявленных заболеваний ЩЖ под контролем эндокринолога (больные с раком ЩЖ — еще и онколога). У всех этих женщин отсутствовали противопоказания к использованию методов ВРТ, обусловленные клиническим статусом пациенток или особенностями проводимой у них терапии заболеваний ЩЖ, а проведенное лечение, определявшееся характером имевшейся тиреоидной патологии, обеспечило стойкое эутиреоидное состояние (уровень ТТГ не более 2,5 мЕД/л).

При представлении результатов обследования и лечения в ходе выполнения программы ЭКО все включенные в исследование пациентки были распределены на 4 группы:

— 1-я группа (n=49) — женщины моложе 40 лет с АИТ;

— 2-я группа (n=201) — женщины моложе 40 лет с тиреоидной патологией, не ассоциируемой с АИТ;

— 3-я группа (n=14) — женщины в возрасте ≥40 лет с АИТ;

— 4-я группа (n=43) — женщины в возрасте ≥40 лет с тиреоидной патологией, не ассоциируемой с АИТ.

Диагноз АИТ у всех пациенток с таким заболеванием был поставлен до включения в программу ЭКО в период специализированного эндокринологического обследования и лечения и основывался на выявлении триады «больших» диагностических признаков, которые включают [9—10]:

— первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический);

— повышенный титр антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО >60 МЕ/мл);

— ультразвуковые признаки хронического воспаления в ЩЖ.

Программу ЭКО выполняли с учетом стандартных рекомендаций, регламентирующих проведение этой процедуры [11]. При стимуляции суперовуляции в 60% наблюдений использовали длинный протокол с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и в 40% — короткий протокол с антагонистом ГнРГ.

Женщины, получавшие заместительную терапию по поводу гипотиреоза, в период использования ЭКО продолжали принимать поддерживающую дозу левотироксина натрия (L-Т₄), назначенную эндокринологом. У пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) суточную дозу L-Т₄ в период стимуляции суперовуляции увеличивали на 50 мкг. В случаях наступления беременности у женщин, принимающих препараты L-T₄, их дозу сразу увеличивали на 50 мкг/сут.

Согласно существующим рекомендациям [4, 9, 10], контроль уровня ТТГ и фракции свободного тироксина (fТ₄) у беременных осуществляли каждые 8—12 нед (у пациенток с компенсированным гипотиреозом и повышенным уровнем АТ-ТПО — каждые 30—40 дней). На протяжении всей беременности целевым считали уровень ТТГ ≤2 мЕД/л.

В процессе выполнения работы изучали влияние ассоциируемой или не ассоциируемой с АИТ тиреоидной патологии в возрастных группах моложе и старше 40 лет на следующие показатели:

— состояние овариального резерва, оцениваемого по уровню антимюллерова гормона (АМГ) и базального числа антральных фолликулов (чАФ) диаметром более 2 мм;

— частоту отмен переноса эмбрионов от числа выполненных стимулированных циклов из-за дефектов оогенеза и раннего эмбриогенеза;

— частоту наступления клинической беременности на суммарное число выполненных переносов свежих и размороженных эмбрионов (ЧНБпэ);

— частоту ранних (в I триместре) репродуктивных потерь от числа зарегистрированных клинических беременностей.

Собранный фактический материал обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали достоверными при р<0,05.

Результаты

При сравнительном изучении состояния овариального резерва (ОР) у пациенток 1-й (с АИТ) и 2-й (с другой тиреоидной патологией) групп моложе 40 лет было установлено (рис. 1) достоверное (р=0,015), более чем 2-кратное увеличение (с 8 до 20,4%) доли пациенток 1-й группы с гормональными и/или ультразвуковыми признаками существенной редукции ОР. Аналогичное исследование ОР у пациенток 3-й и 4-й групп старше 40 лет показало резкое увеличение числа пациенток с выраженной редукцией ОР. Это происходило как среди пациенток 3-й группы с АИТ (64,3%), так и 4-й группы с другой патологией ЩЖ (60,5%), причем различия между этими группами по анализируемому показателю оказались несущественными (р=0,798). Из этих данных следует, что поздний репродуктивный возраст (≥40 лет) является мощным непреодолимым фактором, редуцирующим ОР, причем для реализации его крайне негативного влияния на функцию яичников патология ЩЖ у данной пациентки не имеет значения.

Исследование частоты отмен переносов эмбрионов (ПЭ) из-за дегенерации ооцитов, отсутствия оплодотворения и развития эмбрионов или низкого морфологического качества эмбрионов у пациенток с АИТ (1-я группа) и другой патологией ЩЖ (2-я группа) в возрастной группе <40 лет продемонстрировало достоверное увеличение частоты прерывания циклов ЭКО на дотрансферном¹ этапе у больных с АИТ (рис. 2).

Согласно полученным данным в 1-й группе пациенток с АИТ частота отмен ПЭ из-за нарушений оогенеза и раннего эмбриогенеза оказалась в 2 раза больше, чем у пациенток сопоставимого возраста 2-й группы (20,3% против 11,5%; р=0,049). При аналогичной оценке частоты отмен ПЭ из-за нарушений оогенеза и раннего эмбриогенеза у пациенток 3-й и 4-й групп старше 40 лет отмечалась фактически одинаковая (р=0,679) распространенность таких наблюдений как среди больных 3-й группы с АИТ (48,1%), так и с другой патологией ЩЖ (43,5%). Из этих данных следует, что возрастной фактор (возраст женщины ≥40 лет) оказывает крайне негативное влияние на потенциал развития ооцитов и эмбрионов независимо от характера патологии ЩЖ. Несомненно, что именно по этой причине у пациенток ≥40 лет оказываемое АИТ негативное влияние на качество ооцитов и эмбрионов проявляется не столь контрастно, как у более молодых женщин.

Эффективность ЭКО по показателю ЧНБпэ среди пациенток 2-й группы в возрасте моложе 40 лет с гормонально компенсированными заболеваниями ЩЖ, не включающими АИТ, составила 38,8%, тогда как в 1-й группе с АИТ этот показатель был достоверно (р=0,002) ниже, составляя лишь 27,4% (рис. 3). Из этого наблюдения следует, что наличие АИТ, несмотря на купирование сопутствующего ему гипотиреоза, препятствует более эффективной реализации терапевтического потенциала ЭКО. Среди женщин ≥ 40 лет результаты ЭКО по показателю ЧНБпэ оказались значительно хуже, не превысив 12,5% у пациенток с АИТ и 14% у больных с другими заболеваниями ЩЖ. Полученные результаты показывают, что возраст ≥40 лет крайне негативно влияет на вероятность возникновения индуцированной беременности при всех вариантах тиреоидной патологии. Вероятно, что по этой причине в возрастной группе старше 40 лет негативное влияние АИТ на ЧНБпэ проявляется не столь заметно, как среди более молодых больных с той же патологией, поскольку сама возможность возникновения индуцированной беременности после 40 лет оказывается очень низкой.

Потери беременности в I триместре среди пациенток моложе 40 лет при наличии у них АИТ (1-я группа) почти в три раза превышали репродуктивные потери в те же сроки у сопоставимых по возрасту пациенток с другими заболеваниями ЩЖ — 29,4% против 11,1% (р=0,047) (рис. 4). У пациенток старше 40 лет вероятность потери индуцированной беременности резко возрастала, достигая 100% у пациенток с АИТ и 66,7% у больных с другой тиреоидной патологией. Эти наблюдения ярко иллюстрируют, что возраст ≥40 значительно снижает возможность успешного вынашивания индуцированной беременности у женщин с любыми заболеваниями ЩЖ.

Проведенное исследование показало, что АИТ в сравнении с другой тиреоидной патологией оказывает более негативное воздействие практически на все важнейшие звенья, определяющие успех лечения пациенток с бесплодием с использованием ЭКО. Такая закономерность более контрастно проявляла себя у женщин моложе 40 лет, поскольку у пациенток ≥ 40 лет результаты лечения ухудшались еще и за счет возрастного фактора, негативное воздействие которого оказывалось настолько выраженным, что фактически нивелировало статистическую значимость различий при сопоставлении интересующих показателей, учитывающих наличие или отсутствие у пациенток АИТ. По этой причине для более объективной оценки негативного влияния на терапевтическую эффективность ЭКО именно АИТ в его «чистом» виде представляется оправданным для рассмотрения результатов лечения прежде всего у пациенток не старше 40 лет для исключения дополнительного и весьма существенного негативного влияния на анализируемые показатели возрастного фактора, который может делать незаметными те отклонения, которые ассоциируются именно с наличием АИТ. Обследование женщин моложе 40 лет с АИТ показало, что (в сравнении с сопоставимыми по возрасту пациентками с другими заболеваниями ЩЖ) среди таких больных отмечалось:

— почти 3-кратное увеличение доли пациенток с существенной редукцией овариального резерва, оцениваемого по показателям АМГ и базального чАФ;

— практически 2-кратное увеличение частоты отмены лечебного цикла на дотрансферном этапе из-за дефектных оогенеза и раннего эмбриогенеза;

— снижение примерно на ¹/₃ показателя ЧНБпэ;

— 3-кратное возрастание частоты ранних репродуктивных потерь.

Вероятной причиной ухудшения результатов лечения у женщин с АИТ, по современным представлениям, являются аутоиммунные реакции, которые носят генерализованный характер. Так, существует предположение, что ткани ЩЖ и zona pellucida могут иметь сходный антигенный состав, что создает предпосылку для перекрестных цитотоксических аутоиммунных реакций в случаях возрастания титра антитиреоидных антител, которые одновременно повреждают и гликопротеиновые структуры мембраны ооцитов [7, 12]. Результатом таких перекрестных реакций с вовлечением яичников становится не только сокращение фолликулярного аппарата, провоцирующего бедный ответ, но и ухудшение морфологии созревающих ооцитов, снижение их способности к оплодотворению и падение качества генерируемых из них эмбрионов. Подобные нарушения при их возникновении становятся причиной увеличения курсовой дозы используемых гонадотропинов (при бедном ответе) или даже приводят к прерыванию лечебного цикла на дотрансферном этапе, т.е. лишают возможности выполнить перенос эмбрионов в свежем цикле и не позволяют создавать запас эмбрионов для их отсроченного использования в крио-протоколах. Возможна также альтерация аутоантителами структур эндометрия, сопровождаемая ослаблением его рецептивных свойств и трофобласта, ограничивающая его способность к инвазии [13—16]. Кроме того, образующиеся при АИТ аутоантитела, вероятно, обладают способностью оказывать повреждающее воздействие еще и на структуры плаценты, затрудняя нормальное функционирование фетоплацентарного комплекса и провоцируя рост репродуктивных потерь, особенно в ранние сроки беременности [17—19].

Обращает внимание, что у пациенток не старше 40 лет с патологией ЩЖ, не включавшей АИТ, показатели ЧНБпэ и частоты ранних репродуктивных потерь фактически не отличаются от приводимых Российской ассоциацией репродукции человека (РАРЧ) значений, рассчитанных в общей популяции инфертильных женщин, состоящей в основном из женщин сопоставимого возраста с трубно-перитонеальным бесплодием. Из последнего отчета РАРЧ за 2016 г. следует, что показатель ЧНБпэ в программах ЭКО варьирует в интервале 36,5—41,9%, а частота ранних репродуктивных потерь составляет в среднем 18,3% [20]. Сопоставление данных РАРЧ с полученными нами результатами позволяет заключить, что достижение гормональной компенсации у пациенток с любой тиреоидной патологией, за исключением АИТ, дает возможность обеспечивать результаты лечения бесплодия не хуже, чем в общей популяции инфертильных женщин. Иная ситуация наблюдается у пациенток с АИТ, наличие которого ассоциируется с достоверным снижением ЧНБпэ и ростом частоты ранних репродуктивных потерь, несмотря на достигаемую гормональную компенсацию. Из этого следует, что при АИТ обеспечиваемая гормональная компенсация, подтверждаемая по уровню ТТГ, оказывается недостаточной предпосылкой для улучшения результатов лечения пациенток с бесплодием, поскольку эффективность ЭКО не реализуется в должной мере из-за сохраняющихся генерализованных аутоиммунных процессов, сопровождающих АИТ.

У пациенток старше 40 лет, по данным РАРЧ, в общей популяции эффективность ЭКО по показателю ЧНБпэ падает до 14,2%, а частота репродуктивных потерь достигает 50%, из-за чего частота родов не превышает 7,2% [20]. Эти данные показывают, насколько сильное негативное воздействие оказывает возрастной фактор на исходы лечения бесплодия с применением ЭКО. При таких низких значениях эффективности ЭКО у пациенток старшего репродуктивного возраста (≥40 лет) представляется затруднительным оценить статистически подтверждаемые различия между значениями анализируемых показателей в сравниваемых группах с наличием и отсутствием той или иной тиреоидной патологии. По этой причине (см. рис. 1—4) различия между сравниваваемыми показателями у пациенток старше 40 лет с наличием и в отсутствие АИТ не носили достоверный характер. Тем не менее можно было отметить тенденцию к ухудшению результатов лечения больных с бесплодием в возрастной группе старше 40 лет именно у больных с АИТ. В особенности удручает очень высокая частота ранних репродуктивных потерь (достигавших 100%) у возрастных пациенток с АИТ. В наблюдавшейся нами группе были всего 2 беременные женщины в возрасте старше 40 лет с АИТ, что пока не позволяет безапелляционно утверждать об абсолютной невозможности вынашивания беременности при сочетании этого заболевания с поздним репродуктивным возрастом. Несмотря на недостаточную статистическую обоснованность (из-за малого числа наблюдений), по нашему мнению, вероятность сохранения беременности у женщин старше 40 лет с АИТ представляется крайне затруднительной.

Собранный фактический материал показывает, что инфертильные пациентки с АИТ, особенно пациентки старше 40 лет, являются наиболее проблемной группой среди больных с бесплодием и тиреоидной патологией, с точки зрения перспектив успешного восстановления у них репродуктивной функции.

Заключение

Выполнение ЭКО у больных не старше 40 лет с любой патологией ЩЖ, за исключением АИТ, при условии стойкой компенсации тиреоидной функции обеспечивает результаты, вполне сопоставимые с репродуктивными исходами в общей популяции инфертильных женщин, состоящей в основном из пациенток того же возраста с трубно-перитонеальным бесплодием. Наличие у пациентки с тиреоидной патологией именно АИТ, даже при условии успешной гормональной компенсации сопутствующего ему гипотиреоза, ведет к ухудшению репродуктивных исходов. Снижение терапевтической эффективности ЭКО у пациенток с АИТ связано с вероятными для этого заболевания генерализованными аутоиммунными процессами, на которые гормональная компенсация гипотиреоза не оказывает должного супрессивного воздействия. Из этого следует, что реальные успехи в улучшении результатов использования ЭКО у больных с АИТ будут достигнуты только в том случае, если создадут средства, позволяющие обеспечивать направленную иммунокоррекцию отклонений, которые провоцируют сопровождающие АИТ аутоиммунные реакции с перекрестным повреждением тканей ЩЖ и структурных мишеней в репродуктивной системе. Приходится констатировать, что в мире пока еще никто не предложил подходы, позволяющие решить такую сложную задачу.

Возраст старше 40 лет ассоциируется у пациенток с любыми заболеваниями ЩЖ с ухудшением репродуктивных исходов при использовании ЭКО, что, однако, является универсальной закономерностью, проявляющей себя аналогичным образом и в общей популяции инфертильных женщин. Тем не менее прослеживается тенденция к более выраженному снижению показателя ЧНБпэ и исключительно высоким репродуктивным потерям именно у пациенток с АИТ в возрасте старше 40 лет, что свидетельствует о взаимном потенцировании негативного воздействия на репродуктивный потенциал общих возрастных (связанных со старением) дегенеративных процессов и перекрестных аутоиммунных реакций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская, Ф.Ф. Бурумкулова;

Сбор и обработка материала — К.В. Краснопольская, Ч.Г. Гутуева, Е.А. Соколова;

Статистическая обработка — К.В. Краснопольская, К.М. Исакова;

Написание текста — К.В. Краснопольская, Ч.Г. Гутуева;

Редактирование — К.В. Краснопольская, Ч.Г. Гутуева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹От англ. transfer — перенос.