АИП — аутоиммунный панкреатит

ГКС — глюкокортикостероиды

ГППЖ — главный проток поджелудочной железы

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЗФТ — заместительная ферментная терапия

ИРБ — избыточный рост бактерий

КТ — компьютерная томография

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

ОЖП — общий желчный проток

ПЖ — поджелудочная железа

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ХП — хронический панкреатит

ЭПСТ — эндоскопическая папиллосфинктеротомия

За последние два десятилетия наблюдается интенсивный рост интереса к проблемам заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), особенно к хроническому панкреатиту (ХП), встречающемуся чаще, чем прочая патология органа (рак, муковисцидоз и др.), и характеризующемуся лучшим прогнозом и возможностью проведения адекватной консервативной терапии и/или малоинвазивного хирургического вмешательства. Данная ситуация продиктована в первую очередь широкой распространенностью панкреатита (почти 9% в структуре заболеваемости органов пищеварения и около 0,6% в общей клинической практике; в популяции до 50 случаев на 100 тыс. населения), а также ростом заболеваемости более чем в 2 раза за последние 30 лет. При этом в России отмечен более интенсивный рост заболеваемости панкреатитом. Так, только распространенность ХП у взрослых в России за последние 20 лет увеличилась в 3 раза. Считается, что данная тенденция связана с ухудшением экономической и экологической ситуации в мегаполисах, снижением качества питания и общего уровня жизни, а также с увеличением потребления алкоголя и курения, особенно за счет «бюджетного» сегмента потребляемых продуктов, характеризующихся, как правило, более низким качеством.

ХП болеют преимущественно люди среднего возраста (в среднем в возрасте 35—50 лет), при этом первичная инвалидность больных достигает 15%. Рецидивирующее течение заболевания и развитие осложнений ХП характеризуется значительным снижением качества жизни и социального статуса большинства больных. Летальность после первичного установления диагноза ХП достигает 20% в течение первых 10 лет и превышает 50% через 20 лет от начала болезни, составляя в среднем 11,9%. При этом 15—20% больных ХП умирают от осложнений, связанных с приступами обострения панкреатита, другие — вследствие прогрессирующих трофологических нарушений и инфекционных осложнений.

Актуальность проблемы ХП подкрепляют результаты более десятка когортных и исследований случай—контроль, свидетельствующих о повышенном риске развития рака ПЖ на фоне персистирующего ХП. Следует подчеркнуть, что двадцатилетний анамнез у больных ХП повышает риск развития рака ПЖ в 4—5 раз. Анализ последних статистических данных показал, что одновременно с ростом заболеваемости ХП отмечено увеличение смертности от рака ПЖ в 3 раза, и это также подтверждает данную взаимосвязь.

Немаловажными в клиническом и социальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессирующее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты и пожизненного приема ферментных препаратов и гипогликемических средств.

Существенно увеличивает интерес к проблеме панкреатитов, безусловно, усложняя скрининг и стандартизацию методов лечения, многообразие этиологических форм ХП — от генетически обусловленных до инфекционных и аутоиммунных. Действительно, ХП — это большая группа хронических заболеваний ПЖ различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией панкреоцитов и замещением их фиброзной тканью; изменениями в протоковой системе с образованием кист, конкрементов, и различной степенью нарушения экзо- и эндокринной функций. Следует отметить, что морфологические изменения, развивающиеся в ПЖ при ХП, однотипны независимо от этиологии заболевания и сохраняются после прекращения воздействия этиологического фактора; исключение составляет только аутоиммунный панкреатит (АИП), при котором имеются специфичные гистологические признаки, не исключена возможность не только обратного развития воспалительной инфильтрации, но и восстановления функциональной недостаточности ПЖ.

Интерес к ХП закономерно отражается в большом количестве исследований, результаты которых не всегда попадают на стол к практикующему врачу. При этом в России более доступны публикации обзорного плана, содержащие различные рекомендации. К сожалению, не всеми авторами корректно преподносится обзорный материал, по-разному интерпретируются результаты зарубежных исследований, а иногда наблюдается и просто неточный перевод источника. Все это в сочетании со слабой теоретической базой у ряда практикующих врачей порождают широкий спектр тактических ошибок в ведении больных ХП. Стоит отметить, что наибольшее количество ошибок касается вопросов фармакотерапии, а это резко обостряет важность проблемы ввиду отсутствия широкого спектра новых лекарственных средств для лечения ХП.

Разбирая подробно суть вопроса, следует отметить, что причиной наиболее частых ошибок ведения больных, находящих свое отражение и в оформлении первичной медицинской документации больных ХП, является банальное отсутствие классифицирования этого заболевания. Ситуация такова, что широко известные отечественные классификации, применяемые более 20 лет, уже не отражают реалии современного интенсивного развития панкреатологии. При этом обоснованные на высоком уровне с позиций доказательной медицины зарубежные классификационные системы не адаптированы для российской действительности, официально не рекомендованы на национальном уровне для практического здравоохранения, и в результате для большинства практикующих врачей недоступны. Речь в первую очередь идет о многофакторной классификационной системе M-ANNHEIM^[*] (2007), которая диктует необходимость в первую очередь установить этиологию заболевания, стадию процесса, степень выраженности функциональных нарушений и определить прогноз.

Среди авторитетных этиологических классификаций, учитывающих все многообразие причин возникновения ХП, необходимо отметить не только указанную многофакторную классификацию M-ANNHEIM (2007), но и ранее предложенную систему TIGAR-O^[**] (селективно-этиологическая классификация, 2001 г.). В обоих классификационных подходах как первоочередные выделены ранее известные факторы риска — алкоголь, и относительно недавно доказанные токсические факторы развития ХП — компоненты табачного дыма, т.е. курение. Кроме того, выделяется группа наследственных панкреатитов, дифференцированных по типу наследования — аутосомно-доминантный тип с мутацией в гене катионического трипсиногена (ген PRSS1; мутации R122H и N29I), аутосомно-рецессивный тип в генах панкреатического секреторного ингибитора трипсина (ген SPINK-1; мутации N34S, R67C и др.), а также трансмембранного регулятора кистозного фиброза (ген CFTR, включающий более 3000 мутаций, по крайней мере, 5 из которых при гетерозиготном носительстве способны привести к развитию ХП). Важно подчеркнуть, что клинической особенностью наследственных панкреатитов является раннее начало клинических проявлений, быстрое прогрессирование с развитием экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ, высокий риск развития рака ПЖ.

Новым и принципиально важным для современного классификационного подхода является выделение АИП, часто ассоциирующегося с рядом иммунозависимых заболеваний (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, воспалительные заболевания кишечника, синдром Шегрена, идиопатический ретроперитонеальный фиброз и др.) или являющегося самостоятельной формой с селективным поражением ткани ПЖ и, что немаловажно, терминального отдела общего желчного протока (ОЖП). АИП — наиболее отличительная форма среди всех панкреатитов ввиду не только патоморфологических особенностей (выраженная лимфоплазмоцитарная клеточная инфильтрация, быстро прогрессирующий фиброз вокруг протоков ПЖ с иррегулярным их сужением), но и возможностью полного излечения с вероятным обратным развитием склеротических процессов (при своевременном адекватном лечении).

В целом в последние годы принято считать, что аутоиммунный ХП — это системное заболевание соединительной ткани, поражающее не только ПЖ, но и другие органы — билиарный тракт, кишечник, слюнные железы, легкие, почки, лимфатические узлы, а также забрюшинное пространство [2]. При этом поражение ПЖ является облигатным, в то время как вовлечение других органов может отсутствовать. Иными словами, или возможно поражение только ПЖ, или АИП может протекать с внепанкреатическими изменениями (повреждениями), одним или несколькими.

Большую и гетерогенную группу составляют обструктивные панкреатиты, возникающие вследствие органической патологии большого сосочка двенадцатиперстной кишки (ДПК), ОЖП, ДПК, создающих затруднения оттоку секрета ПЖ. Все это само по себе или в условиях комбинации с наследственной неполноценностью механизмов, препятствующих внутрипротоковой активации ферментов, запускает процесс развития ХП. При этом лечение больных с обструктивными формами патологии, базирующееся на современных, преимущественно малоинвазивных хирургических методиках, дает хороший клинический эффект, а при своевременных диагностике и лечении эти формы характеризуются благоприятным прогнозом.

Таким образом, этиологические классификации, созданные на анализе результатов тысяч исследований и десятков тысяч описанных наблюдений, позволяют врачу приблизиться к этиотропному лечению, определить тактику лечения больного (табл. 1).

Нередкой ошибкой в клинической практике является недоучет того, что диагностика ХП должна базироваться на 3 основных составляющих:

— собственно постановка диагноза ХП, выявление осложнений и прогноз исходов заболевания;

— установление этиологии заболевания, при недостаточной информативности определение сроков динамических обследований, в отсутствие установленного этиологического фактора диагноз в текущий период времени необходимо трактовать как идиопатический (неясной этиологии) панкреатит; при этом проводится патогенетическое и симптоматическое лечение;

— выявление и лечение сопутствующей патологии органов пищеварения (часто) и других органов и систем (относительно редко), имитирующей и/или усугубляющей течение ХП (язвенная болезнь, патология билиарной системы, избыточный рост бактерий (ИРБ) в тонкой кишке, стеноз чревного ствола и др.).

Только учет всех трех составляющих позволяет избежать глобальных тактических ошибок в ведении больных, ценою которых может быть и его жизнь.

Частая ошибка — недоучет того, что «типичные» клинические признаки панкреатита без морфологической верификации не являются надежным диагностическим критерием ХП. Во-первых, так называемых типичных клинических признаков ХП не существует, т.е. нет строго патогномоничных симптомов. Это обусловлено многообразием этиологических форм ХП и осложнений, имеющих разную патофизиологию, а также изменением клинических проявлений с течением времени («панкреатический» тип боли меняется на «кишечный» или даже исчезает, а прогрессируют явления кишечной диспепсии за счет развития мальабсорбции). Кроме того, в среднем у 15% больных с убедительными морфологическими и клиническими признаками ХП боли отсутствуют. Во-вторых, ряд симптомов, в частности «опоясывающие боли», никакого прямого отношения к ХП не имеют, так как обусловлены вторичным нарушением моторики ободочной кишки. В-третьих, не так часто встречается ХП в отсутствие другой патологии желудочно-кишечного тракта — ЖКТ (язвенной болезни, органической и/или функциональной патологии желудка, билиарного тракта, кишечника), существенно видоизменяющей жалобы пациентов. Поэтому клиническая диагностика панкреатитов очень сложна, что порождает другую ошибку — «нет специфики, нет необходимости в подробном общении с больным и в физическом его обследовании». А это не так, поскольку в руках специалиста оценка жалоб и анамнеза больного и по сей день сохраняют свою актуальность в качестве первичной скрининговой оценки.

Наиболее частыми жалобами являются боли в животе и признаки диспепсии, как правило, обусловленной экзокринной недостаточностью ПЖ (диарейный синдром, метеоризм), нередко сочетающиеся с явлениями трофологической недостаточности. Боли в животе носят весьма разнообразный характер. В первые годы от начала клинического проявления заболевания боли чаще локализуются в верхних отделах живота, больше слева (при билиарном ХП возможен эпицентр болей и в правом подреберье), часто весьма интенсивные, нередко иррадирующие в спину и характеризующиеся усилением после приема пищи (чаще через 30 мин). Клинические синдромы могут сменять друг друга, доминируя в зависимости от стадии заболевания. Так, со временем выраженность боли может стихать, тупые и ноющие боли могут сменяться коликообразными без четкой локализации, усиление их после еды становится более поздним (через 2 ч), исчезает иррадиация. Данная динамика симптомов может служить признаком прогрессирующей атрофии (фиброза) паренхимы ПЖ с развитием ее экзокринной недостаточности.

Не частой, но из года в год регулярно повторяющейся ошибкой является недоучет общего состояния больных. Действительно, для большинства пациентов с ХП характерно удовлетворительное состояние. Однако нередко у больных с тяжелой белково-энергетической недостаточностью (квашиоркор, маразм, смешанная форма), с выраженным болевым абдоминальным синдромом и/или тяжелым течением панкреатогенного сахарного диабета общее состояние может быть среднетяжелым и даже тяжелым.

Как известно, данные дополнительных методов исследования характеризуются большей диагностической ценностью для выявления ХП, однако и здесь часто допускаются следующие ошибки.

1. При помощи методик визуализации обнаруживают неравномерность контуров ПЖ, повышение эхогенности паренхимы (за исключением аутоиммунного ХП), изменение размеров ПЖ, кисты, кальцификацию паренхимы и конкременты в протоковой системе, дилатацию и стриктуры протоков ПЖ. Комбинация УЗИ и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) вполне достаточна для выявления указанных признаков ХП. Прочие методы визуализации (магнитно-резонансная томография; магнитно-резонансная холангиопанкреатография; эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография) чаще используются для уточнения диагноза и/или установления этиологии заболевания. «Диффузные изменения» в ПЖ при проведении УЗИ не являются веским аргументом для установления диагноза ХП. В то же время минимальные признаки ХП по данным визуализирующих исследований в сочетании с условно типичной клинической картиной для ранней стадии ХП и наличием типичных для ХП лабораторных данных позволяют предполагать так называемый панкреатит минимальных изменений, что обусловливает необходимость динамического наблюдения за больным для окончательной верификации диагноза.

2. Исследование содержания (активности) ферментов ПЖ в сыворотке крови и моче (амилазы, липазы, трипсина, эластазы и др.) носит вспомогательный характер, поскольку данные тесты обладают низкой чувствительностью и специфичностью. Относительно большей диагностической ценностью обладает метод определения эластазы в сыворотке крови, особенно на поздних стадиях ХП, когда значительно снижен объем функционирующей паренхимы ПЖ и процессы фиброза и атрофии преобладают над цитолизом панкреатитов. Диагностическая точность методики существенно возрастает, если уровень подъема ферментов ПЖ превышает верхнюю границу нормы в 3—5 раз или при сочетанном повышении активности двух ферментов (например, изоамилазы и липазы). Поэтому ошибочным является мнение, что отсутствие гиперферментемии ПЖ исключает приступ острого панкреатита, а даже умеренное повышение, например амилазы мочи, — есть признак обострения заболевания. Даже тяжелейшие панкреонекрозы могут протекать без высокой гиперферментемии, а для умеренного повышения активности амилазы мочи существуют десятки причин, включая патологию слюнных желез, кишечника, почек.

3. Генетическое исследование, выявляющее мутации генов катионического трипсиногена PRSS1, панкреатического секреторного ингибитора трипсина SPINK-1 и мутации гена CFTR, позволяет диагностировать наследственный панкреатит. При этом часто высказывается ошибочное мнение о том, что отсутствие генетических изменений исключает наследственную этиологию заболевания. Однако ежегодно появляются все новые работы, описывающие новые генетические изменения у больных ХП.

4. Методы изучения экзокринной функции ПЖ:

— зондовые (стандартный секретинпанкреозиминовый тест и тест Лунда);

— беззондовые методы выявления внешнесекреторной недостаточности ПЖ (NBT-PABA-тест; панкреатолауриловый и йодолиполовый тесты, дыхательные тесты с использованием ¹⁴С-триолеина или ¹³С-триоктаноина и др.);

— тесты на недорасщепленные и не всосавшиеся компоненты пищи в кале (копрограмма, содержание жира в кале);

— оценка содержания ферментов ПЖ (эластазы, липазы, химотрипсина) в кале. Определение фекальной эластазы-1 иммуноферментным методом (эластазный тест) является стандартным методом исследования функции ПЖ, поскольку эластаза-1 абсолютно специфична для ПЖ и почти не разрушается при прохождении через ЖКТ, что обеспечивает высокую воспроизводимость результатов. Исследование эластазы кала характеризуется наилучшим соотношением цены и диагностической точности в отсутствии инвазивности метода. Доступность его в России как для научного, так и для широкого повседневного использования привела с формированию ряда ошибочных мнений. Нередки заблуждения, что данный тест целесообразно использовать в динамике, для определения эффективности того или иного вида фармакологического воздействия на ПЖ, например: «если концентрация эластазы в кале снижается, то это свидетельствует об ингибировании секреции ПЖ». Или, напротив, отсутствие динамики трактуется как «недостаточная эффективность терапии». На самом деле эластаза кала и только в случае, если материал собран правильно, четко коррелирует с выраженностью структурных изменений ПЖ, достоверно отражая степень экзокринной недостаточности ПЖ. Поэтому, для повседневной работы с этим тестом необходимо знать несколько важнейших правил:

— диагностическая точность определения эластазы в кале резко снижается при ускорении пассажа, диарее, полифекалии, приводя к ложноположительным (низким уровнями эластазы) за счет разведения фермента; аналогичная ситуация, только с другим механизмом, может отмечаться при избыточном росте бактерий (ИРБ) в тонкой кишке за счет бактериального гидролиза эластазы. Поэтому уточнять степень экзокринной недостаточности ПЖ (что четко просматривается в известных рекомендациях американской и немецкой гастроэнтерологических ассоциаций) имеет смысл после редукции/минимизации основных проявлений экзокринной недостаточности ПЖ (диареи, стеатореи) на фоне начальной терапии современными полиферментными препаратами (мини-микросферы/микротаблетки);

— ориентирование на конкретные результаты теста значимо только при наличии 3 возможных вариантов:

— эластаза более 200 мкг/г — нет первичной (истинной, за счет снижения выработки самой ПЖ ферментов до уровня 5—10% от физиологической нормы) недостаточности ПЖ;

— эластаза менее 200 мкг/г — первичная экзокринная недостаточность (0—100 мкг/г тяжелая; 101—200 мкг/г средняя или легкая). При уровне эластазы менее 200 мкг/г в отсутствие диареи и ярких клинических признаков синдрома ИРБ в тонкой кишке, т. е. при высоко вероятном наличии первичной экзокринной недостаточности ПЖ, имеется показание к пожизненной, чаще всего для так называемой высокодозовой заместительной ферментной терапии (ЗФТ);

— определять уровень эластазы в динамике практически не имеет смысла, так как количество оставшихся, функционально готовых клеток ПЖ к секреции не может увеличиться; в то же время может показаться, что повторное определение позволяет проследить динамику прогрессирования недостаточности ПЖ. Да, возможно, это так, однако до сих пор ни в одной известной нам работе с достаточным уровнем доказательности это не показано, но это ровным счетом ничего не меняет. Больному показана пожизненная ЗФТ современными препаратами панкреатина, а уровень эластазы дает только ориентировочные представления о том, в какой минимально эффективной дозе может «работать» препарат (как отмечено в наших работах при уровне эластазы менее 100 мкг/г требуется назначение галенического панкреатина с содержанием не менее 150 000 ЕД липазы в сутки [3]).

5. Многие врачи не знают, что существует возможность проведения прижизненной биопсии ПЖ, которая выполняется только под контролем методик визуализации (трансабдоминального и эндоскопического УЗИ, компьютерной томографии — КТ), а также при расхождении клинико-лабораторных данных и результатов лучевых исследований. Биопсия ПЖ проводится в обязательном порядке при подозрении на АИП или опухоль ПЖ.

Знание основных подходов к верификации диагноза позволяет избежать серьезных тактических ошибок и клинически значимых нежелательных явлений. Успех лечения больных ХП напрямую зависит от своевременной диагностики собственно ХП, его осложнений и исходов, выявления этиологической формы заболевания, определения триггерных факторов и тяжести течения и прогноза. При соблюдении больными схемы назначенного лечения практически во всех случаях достигается улучшение качества жизни.

Терапия ХП прежде всего заключается в оценке возможностей этиотропного и патогенетического купирования болевого синдрома, коррекции экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ; предотвращении рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе. Так, при обструктивных панкреатитах, вызванных, например, аденомой большого сосочка ДПК и развитием протоковой гипертензии, методом выбора является хирургическая (эндоскопическая) декомпрессия главного протока ПЖ (ГППЖ); консервативное лечение эффекта не дает и является по сути симптоматическим. Наиболее часто выполняются эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ), дренирование (стентирование) ГППЖ и/или ОЖП. К хирургическим методам также относят латеральную панкреатоеюностомию у больных с резистентным к фармакотерапии болевым абдоминальным синдромом и дилатацией главного протока ПЖ либо проведение хирургических вмешательств, сохраняющих ДПК, в объеме резекции головки ПЖ, реже — панкреатодуоденальной резекции. При аутоиммунном панкреатите, напротив, методикой выбора является монотерапия пероральными глюкокортикостероидами — ГКС (30—40 мг/сут) на протяжении не менее 4—6 нед. За этот период либо становиться столь очевидной положительная динамика, что подтверждает диагноз и правильность тактики, либо мы получаем достаточно информации для принятия другого решения (усиление терапии азатиоприном, препаратами урсодеоксихолевой кислоты—УДХК, стентирование ГППЖ, ОЖП и др.; см. табл. 1).

Купирование болей — наиболее важная задача лечения больных ХП, которая достигается при прекращении курения, исключении употребления алкоголя, использовании методики лечебного питания, применении фармакотерапии (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, анальгетики и спазмолитики). Эффективность препаратов панкреатина объясняется тем, что трипсин, входящий в состав панкреатина, оказывает ингибирующее действие на секрецию ПЖ. Механизм действия заключается в инактивации холецистокинин-рилизинг- фактора с последующим снижением экспрессии холецистокинина — одного из основных стимуляторов секреции ПЖ. Для блокады секреции ПЖ содержание трипсина в просвете ДПК должно составлять 150—300 мг в течение 1 ч. Содержание липазы, играющей не менее важную роль в ингибировании секреции ПЖ, для обеспечения гидролиза нейтрального жира должно быть не менее 20 000 ЕД.

Очередная ошибка в контексте проблемы купирования панкреатической боли у больных ХП препаратами панкреатина заключается в якобы преимуществе таблетированных препаратов над современными микротаблетками и мини-микросферами. Исходя из известных исторических фактов, в конце 70-х годов прошлого века был описан механизм обратной связи блокирования секреции ПЖ панкреатином у человека [4], а спустя десятилетие несколько независимых групп исследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или химотрипсина ингибирует секрецию ферментов ПЖ [5—8]. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция ферментов при внешнесекреторной недостаточности может приводить к гиперстимуляции ПЖ высокими уровнями холецистокинина в плазме крови, и, следовательно, к появлению или усугублению болевого абдоминального синдрома. Таким образом, открытие механизма отрицательной обратной связи позволило G. Isakson и I. Ihse еще в начале 80-х годов обосновать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи [9]. Авторы по данным двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования сообщили, что на фоне приема таблеток безоболочечного панкреатина с высоким содержанием протеаз у больных ХП происходит снижение выраженности болевого абдоминального синдрома на 30%. При этом у 15 из 19 больных отмечено уменьшение числа болевых приступов [9]. Однако следует отметить, что данный подход оказался эффективным только у пациентов с умеренной недостаточностью ПЖ. Подобные результаты при использовании безоболочечных таблеток панкреатина получены и в другом двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследования [8]. В этих работах большинство больных, ответивших на лечение ферментами, составляли женщины с идиопатическим ХП, тогда как резистентными оказались преимущественно мужчины с алкогольным ХП. Как известно, алкогольный ХП в отличие от панкреатита других этиологических форм (за исключением наследственного) сопровождается образованием в протоковой системе ПЖ белковых пробок (на ранней стадии) и конкрементов (на поздней стадии). Выраженный вирсунголитиаз сопровождается дилатацией протоковой системы ПЖ и интенсивной панкреатической болью. У таких больных купировать болевой синдром при монотерапии ферментами невозможно, чем и объясняется эффективность панкреатина преимущественно у женщин.

Перечисленные работы послужили основанием для ошибочного мнения, согласно которому для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина. При этом авторы мифической идеи не задумываясь, а скорее всего просто не зная, экстраполируют полученные 30 лет назад весьма скромные и не без дефектов дизайна данные об эффективности безоболочечного панкреатина на «современные» для России кишечно-растворимые таблетки панкреатина. В первую очередь следует отметить, что некишечно-растворимые таблетированные препараты панкреатина не представлены на фармакологическом рынке в России и поэтому недоступны, а какой-либо доказательной базы по кишечно-растворимым таблеткам нет в принципе.

Если опираться на экспериментальные исследования, показавшие зависимость размера частиц от скорости их эвакуации из желудка, особенно одновременно с пищей, то становится понятно, что крупные таблетки (диаметром больше 2 мм) через пилорический канал проходят достаточно медленно, чаще не проходят целиком вовсе. Большая часть из них разрушается и только в виде фрагментов проходит в ДПК. Кишечно-растворимая оболочка, покрывающая таблетки крупного размера, способствует еще более длительному нахождению их в желудке, поскольку фрагментирование таблеток возможно только при рН выше 5,0, а чаще 6,0. В этих условиях говорить об одновременной эвакуации таблеток и пищи не приходится. Задержка таблеток в желудке, позднее их фрагментирование способствуют частичной инактивации компонентов препарата (панкреатические липаза и протеазы необратимо инактивируются при рН ниже 3,0 и 4,0 соответственно), достигающей 80%.

Таким образом, отсутствие безоболочечных препаратов панкреатина в России, доказательной базы по эффективности таблетированных кишечно-растворимых препаратов в купировании боли при ХП, отсутствие целесообразности их применения с учетом особенностей физиологии человека ставят перед практикующим врачом серьезный вопрос — что назначать больным с панкреатическими болями? Другой, закономерно возникающий вопрос, — как можно говорить о неэффективности и нецелесообразности использования таблеток панкреатина, если в практической работе мы видим эффект?

Ответ на первый вопрос напрашивается сам собой: если в XXI веке мы ориентируемся на доказательную медицину, то обязаны использовать препараты, эффективность которых хотя бы частично доказана в контролируемых исследованиях, т.е. ферментные препараты четвертого поколения (мини-микросферы или микротаблетки), поскольку некишечно-растворимые таблетированные препараты в России недоступны. Что касается второго вопроса, то личный опыт врача является слабым аргументом по сравнению с контролируемыми исследованиями (5-й и 2-й уровни доказательности данных соответственно). Кроме того, традиционное ведение таких больных в России включает диетотерапию, дополнительное использование миотропных спазмолитиков, прокинетиков, антисекреторных, обезболивающих и психотропных препаратов. Больных, страдающих болевой формой панкреатита и получающих монотерапию ферментами, практически нет.

Как можно оценить эффект таблеток панкреатина при комплексном лечении?

Безусловно, мы имеем несколько простых сравнительных и описательных отечественных (за рубежом таковых нет) исследований, не способных конкурировать по уровню доказательности, в которых показана эффективность кишечно-растворимых таблеток купировать боль. С позиций физиологии пищеварения и фармакокинетики кишечно-растворимых таблеток эти препараты в результате длительного нахождения в желудке с частичной (до 80%) инактивацией активных компонентов попадают в ДПК во внепищеварительную фазу. Там трипсин способен разрушать рилизинг-пептиды и уменьшать секрецию ПЖ в межпищеварительный период. Таким образом, на усиление секреторного напряжения ПЖ и классическое усиление болей после приема пищи у больных ХП таблетки панкреатина, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, не могут повлиять. Длительность нахождения крупных таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, в желудке неизвестна, но ни как ни раньше, чем наступит III фаза межпищеварительной моторики желудка, очищающей желудок от остатков пищи^[***].

Приблизительно период их фрагментации и эвакуации у ряда больных, придерживающихся рекомендаций частого дробного питания, равен промежуткам между приемами пищи. Другими словами, панкреатин из таблеток, принятых во время завтрака, попадает в ДПК только перед полдником. Данная гипотеза пока не имеет доказательной базы, однако существуют косвенные подтверждения и они основываются на физиологии эвакуаторной активности желудка в межпищеварительный период.

Так, в недавнем пилотном исследовании панкреатин четвертого поколения применялся за 20 мин до еды (а не во время еды!) с хорошим эффектом в отношении купирования боли по сравнению с традиционным приемом [10]. Исходя из патофизиологии ХП и фармакокинетики мини-микросфер, пик разрушения кишечно-растворимой оболочки которых отмечается при рН 6,0, препарат, принимаемый до еды, частично успевает попасть в проксимальные отделы ДПК в III фазу межпищеварительной желудочной моторики, до начала сброса из него кислого содержимого после приема пищи, т.е. при близких к нейтральным значениям рН. Это способствует разрушению кишечно-растворимых оболочек микросфер, активации трипсина в проксимальной части ДПК и разрушению рилизинг-пептидов.

Исследования, выполненные в последние годы, показали высокую эффективность микрокапсулированных кишечно-растворимых препаратов панкреатина с высоким содержанием протеаз при лечении болевого абдоминального синдрома у больных ХП. Так, по данным В.Т. Ивашкина и соавт. [11], прием микросферического панкреатина у больных ХП приводил к достоверному купированию болевого абдоминального синдрома, причем степень уменьшения боли по результатам факторного анализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функции ПЖ. Кроме того, установлена зависимость между дозой ферментного препарата и динамикой купирования боли.

Таким образом, ошибочное мнение о целесообразности применения кишечно-растворимых таблеток у больных ХП для купирования боли, мягко говоря, несостоятелен.

Наибольшее количество ошибок и неудач касается вопросов лечения внешнесекреторной недостаточности (табл. 2).

Ошибочное мнение о предпочтении выбора препарата для ЗФТ в последние годы практически развеяно — все и всюду говорят о необходться при избыточном росте бактерий (ИРБ) в тонкой кишке за счет бактериального гидролиза эластазы. Поэтому уточнять степень экзокринной недостаточности ПЖ (что четко просматривается в известных рекомендациях американской и немецкой гастроэнтерологических ассоциаций) имеет смысл после редукции/минимизации основных проявлений экзокринной недостаточности ПЖ (диареи, стеатореи) на фоне начальной терапии современными полиферментными препаратами (мини-микросферы/микротаблетки);

— ориентирование на конкретные результаты теста значимо только при наличии 3 возможных вариантов:

— эластаза более 200 мкг/г — нет первичной (истинной, за счет снижения выработки самой ПЖ ферментов до уровня 5—10% от физиологической нормы) недостаточности ПЖ;

— эластаза менее 200 мкг/г — первичная экзокринная недостаточность (0—100 мкг/г тяжелая; 101—200 мкг/г средняя или легкая). При уровне эластазы менее 200 мкг/г в отсутствие диареи и ярких клинических признаков синдрома ИРБ в тонкой кишке, т. е. при высоко вероятном наличии первичной экзокринной недостаточности ПЖ, имеется показание к пожизненной, чаще всего для так называемой высокодозовой заместительной ферментной терапии (ЗФТ);

— определять уровень эластазы в динамике практически не имеет смысла, так как количество оставшихся, функционально готовых клеток ПЖ к секреции не может увеличиться; в то же время может показаться, что повторное определение позволяет проследить динамику прогрессирования недостаточности ПЖ. Да, возможно, это так, однако до сих пор ни в одной известной нам работе с достаточным уровнем доказательности это не показано, но это ровным счетом ничего не меняет. Больному показана пожизненная ЗФТ современными препаратами панкреатина, а уровень эластазы дает только ориентировочные представления о том, в какой минимально эффективной дозе может «работать» препарат (как отмечено в наших работах при уровне эластазы менее 100 мкг/г требуется назначение галенического панкреатина с содержанием не менее 150 000 ЕД липазы в сутки [3]).

5. Многие врачи не знают, что существует возможность проведения прижизненной биопсии ПЖ, которая выполняется только под контролем методик визуализации (трансабдоминального и эндоскопического УЗИ, компьютерной томографии — КТ), а также при расхождении клинико-лабораторных данных и результатов лучевых исследований. Биопсия ПЖ проводится в обязательном порядке при подозрении на АИП или опухоль ПЖ.

Знание основных подходов к верификации диагноза позволяет избежать серьезных тактических ошибок и клинически значимых нежелательных явлений. Успех лечения больных ХП напрямую зависит от своевременной диагностики собственно ХП, его осложнений и исходов, выявления этиологической формы заболевания, определения триггерных факторов и тяжести течения и прогноза. При соблюдении больными схемы назначенного лечения практически во всех случаях достигается улучшение качества жизни.

Терапия ХП прежде всего заключается в оценке возможностей этиотропного и патогенетического купирования болевого синдрома, коррекции экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ; предотвращении рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе. Так, при обструктивных панкреатитах, вызванных, например, аденомой большого сосочка ДПК и развитием протоковой гипертензии, методом выбора является хирургическая (эндоскопическая) декомпрессия главного протока ПЖ (ГППЖ); консервативное лечение эффекта не дает и является по сути симптоматическим. Наиболее часто выполняются эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ), дренирование (стентирование) ГППЖ и/или ОЖП. К хирургическим методам также относят латеральную панкреатоеюностомию у больных с резистентным к фармакотерапии болевым абдоминальным синдромом и дилатацией главного протока ПЖ либо проведение хирургических вмешательств, сохраняющих ДПК, в объеме резекции головки ПЖ, реже — панкреатодуоденальной резекции. При аутоиммунном панкреатите, напротив, методикой выбора является монотерапия пероральными глюкокортикостероидами — ГКС (30—40 мг/сут) на протяжении не менее 4—6 нед. За этот период либо становиться столь очевидной положительная динамика, что подтверждает диагноз и правильность тактики, либо мы получаем достаточно информации для принятия другого решения (усиление терапии азатиоприном, препаратами урсодеоксихолевой кислоты—УДХК, стентирование ГППЖ, ОЖП и др.; см. табл. 1).

Купирование болей — наиболее важная задача лечения больных ХП, которая достигается при прекращении курения, исключении употребления алкоголя, использовании методики лечебного питания, применении фармакотерапии (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, анальгетики и спазмолитики). Эффективность препаратов панкреатина объясняется тем, что трипсин, входящий в состав панкреатина, оказывает ингибирующее действие на секрецию ПЖ. Механизм действия заключается в инактивации холецистокинин-рилизинг- фактора с последующим снижением экспрессии холецистокинина — одного из основных стимуляторов секреции ПЖ. Для блокады секреции ПЖ содержание трипсина в просвете ДПК должно составлять 150—300 мг в течение 1 ч. Содержание липазы, играющей не менее важную роль в ингибировании секреции ПЖ, для обеспечения гидролиза нейтрального жира должно быть не менее 20 000 ЕД.

Очередная ошибка в контексте проблемы купирования панкреатической боли у больных ХП препаратами панкреатина заключается в якобы преимуществе таблетированных препаратов над современными микротаблетками и мини-микросферами. Исходя из известных исторических фактов, в конце 70-х годов прошлого века был описан механизм обратной связи блокирования секреции ПЖ панкреатином у человека [4], а спустя десятилетие несколько независимых групп исследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или химотрипсина ингибирует секрецию ферментов ПЖ [5—8]. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция ферментов при внешнесекреторной недостаточности может приводить к гиперстимуляции ПЖ высокими уровнями холецистокинина в плазме крови, и, следовательно, к появлению или усугублению болевого абдоминального синдрома. Таким образом, открытие механизма отрицательной обратной связи позволило G. Isakson и I. Ihse еще в начале 80-х годов обосновать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи [9]. Авторы по данным двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования сообщили, что на фоне приема таблеток безоболочечного панкреатина с высоким содержанием протеаз у больных ХП происходит снижение выраженности болевого абдоминального синдрома на 30%. При этом у 15 из 19 больных отмечено уменьшение числа болевых приступов [9]. Однако следует отметить, что данный подход оказался эффективным только у пациентов с умеренной недостаточностью ПЖ. Подобные результаты при использовании безоболочечных таблеток панкреатина получены и в другом двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследования [8]. В этих работах большинство больных, ответивших на лечение ферментами, составляли женщины с идиопатическим ХП, тогда как резистентными оказались преимущественно мужчины с алкогольным ХП. Как известно, алкогольный ХП в отличие от панкреатита других этиологических форм (за исключением наследственного) сопровождается образованием в протоковой системе ПЖ белковых пробок (на ранней стадии) и конкрементов (на поздней стадии). Выраженный вирсунголитиаз сопровождается дилатацией протоковой системы ПЖ и интенсивной панкреатической болью. У таких больных купировать болевой синдром при монотерапии ферментами невозможно, чем и объясняется эффективность панкреатина преимущественно у женщин.

Перечисленные работы послужили основанием для ошибочного мнения, согласно которому для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина. При этом авторы мифической идеи не задумываясь, а скорее всего просто не зная, экстраполируют полученные 30 лет назад весьма скромные и не без дефектов дизайна данные об эффективности безоболочечного панкреатина на «современные» для России кишечно-растворимые таблетки панкреатина. В первую очередь следует отметить, что некишечно-растворимые таблетированные препараты панкреатина не представлены на фармакологическом рынке в России и поэтому недоступны, а какой-либо доказательной базы по кишечно-растворимым таблеткам нет в принципе.

Если опираться на экспериментальные исследования, показавшие зависимость размера частиц от скорости их эвакуации из желудка, особенно одновременно с пищей, то становится понятно, что крупные таблетки (диаметром больше 2 мм) через пилорический канал проходят достаточно медленно, чаще не проходят целиком вовсе. Большая часть из них разрушается и только в виде фрагментов проходит в ДПК. Кишечно-растворимая оболочка, покрывающая таблетки крупного размера, способствует еще более длительному нахождению их в желудке, поскольку фрагментирование таблеток возможно только при рН выше 5,0, а чаще 6,0. В этих условиях говорить об одновременной эвакуации таблеток и пищи не приходится. Задержка таблеток в желудке, позднее их фрагментирование способствуют частичной инактивации компонентов препарата (панкреатические липаза и протеазы необратимо инактивируются при рН ниже 3,0 и 4,0 соответственно), достигающей 80%.

Таким образом, отсутствие безоболочечных препаратов панкреатина в России, доказательной базы по эффективности таблетированных кишечно-растворимых препаратов в купировании боли при ХП, отсутствие целесообразности их применения с учетом особенностей физиологии человека ставят перед практикующим врачом серьезный вопрос — что назначать больным с панкреатическими болями? Другой, закономерно возникающий вопрос, — как можно говорить о неэффективности и нецелесообразности использования таблеток панкреатина, если в практической работе мы видим эффект?

Ответ на первый вопрос напрашивается сам собой: если в XXI веке мы ориентируемся на доказательную медицину, то обязаны использовать препараты, эффективность которых хотя бы частично доказана в контролируемых исследованиях, т.е. ферментные препараты четвертого поколения (мини-микросферы или микротаблетки), поскольку некишечно-растворимые таблетированные препараты в России недоступны. Что касается второго вопроса, то личный опыт врача является слабым аргументом по сравнению с контролируемыми исследованиями (5-й и 2-й уровни доказательности данных соответственно). Кроме того, традиционное ведение таких больных в России включает диетотерапию, дополнительное использование миотропных спазмолитиков, прокинетиков, антисекреторных, обезболивающих и психотропных препаратов. Больных, страдающих болевой формой панкреатита и получающих монотерапию ферментами, практически нет.

Как можно оценить эффект таблеток панкреатина при комплексном лечении?

Безусловно, мы имеем несколько простых сравнительных и описательных отечественных (за рубежом таковых нет) исследований, не способных конкурировать по уровню доказательности, в которых показана эффективность кишечно-растворимых таблеток купировать боль. С позиций физиологии пищеварения и фармакокинетики кишечно-растворимых таблеток эти препараты в результате длительного нахождения в желудке с частичной (до 80%) инактивацией активных компонентов попадают в ДПК во внепищеварительную фазу. Там трипсин способен разрушать рилизинг-пептиды и уменьшать секрецию ПЖ в межпищеварительный период. Таким образом, на усиление секреторного напряжения ПЖ и классическое усиление болей после приема пищи у больных ХП таблетки панкреатина, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, не могут повлиять. Длительность нахождения крупных таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, в желудке неизвестна, но ни как ни раньше, чем наступит III фаза межпищеварительной моторики желудка, очищающей желудок от остатков пищи^[***].

Приблизительно период их фрагментации и эвакуации у ряда больных, придерживающихся рекомендаций частого дробного питания, равен промежуткам между приемами пищи. Другими словами, панкреатин из таблеток, принятых во время завтрака, попадает в ДПК только перед полдником. Данная гипотеза пока не имеет доказательной базы, однако существуют косвенные подтверждения и они основываются на физиологии эвакуаторной активности желудка в межпищеварительный период.

Так, в недавнем пилотном исследовании панкреатин четвертого поколения применялся за 20 мин до еды (а не во время еды!) с хорошим эффектом в отношении купирования боли по сравнению с традиционным приемом [10]. Исходя из патофизиологии ХП и фармакокинетики мини-микросфер, пик разрушения кишечно-растворимой оболочки которых отмечается при рН 6,0, препарат, принимаемый до еды, частично успевает попасть в проксимальные отделы ДПК в III фазу межпищеварительной желудочной моторики, до начала сброса из него кислого содержимого после приема пищи, т.е. при близких к нейтральным значениям рН. Это способствует разрушению кишечно-растворимых оболочек микросфер, активации трипсина в проксимальной части ДПК и разрушению рилизинг-пептидов.

Исследования, выполненные в последние годы, показали высокую эффективность микрокапсулированных кишечно-растворимых препаратов панкреатина с высоким содержанием протеаз при лечении болевого абдоминального синдрома у больных ХП. Так, по данным В.Т. Ивашкина и соавт. [11], прием микросферического панкреатина у больных ХП приводил к достоверному купированию болевого абдоминального синдрома, причем степень уменьшения боли по результатам факторного анализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функции ПЖ. Кроме того, установлена зависимость между дозой ферментного препарата и динамикой купирования боли.

Таким образом, ошибочное мнение о целесообразности применения кишечно-растворимых таблеток у больных ХП для купирования боли, мягко говоря, несостоятелен.

Наибольшее количество ошибок и неудач касается вопросов лечения внешнесекреторной недостаточности (табл. 2).

Ошибочное мнение о предпочтении выбора препарата для ЗФТ в последние годы практически развеяно — все и всюду говорят о необходимости назначения именно препаратов четвертого поколения (кишечно-растворимые мини-микросферы, микротаблетки, микропеллеты). Однако опыт общения с практикующими врачами подтверждает неутешительный факт — таблетки панкреатина различных производителей в России продолжают рекомендовать, и что особенно печально назначают порой не только чистый панкреатин, но и препараты с компонентами желчи. Как уже отмечалось, таблетки панкреатина из-за большого размера не проникают в ДПК одновременно с химусом^[****] и практически не принимают участия в гидролизе. Другой причиной, объясняющей их практическую непригодность, является низкое содержание липазы в 1 таблетке, что определяет необходимость применения не менее 5—7 таблеток на прием пищи, и это без учета того, что препарат частично инактивируется в желудке при «разваливании» крупной таблетки, так что потенциальная доза выше еще как минимум в 2 раза. Поэтому только современные полиферментные препараты с активностью 10 000 ЕД липазы и более способны полностью заменить экзокринную функцию ПЖ и при ХП с внешнесекреторной недостаточностью. Их назначают пожизненно, однако вариабельность дозы зависит от соблюдения больным диеты. При выборе дозы панкреатина необходимо руководствоваться данными активности эластазы кала, о чем упоминалось выше. Коррекция дозы осуществляется по клиническим данным (купирование диареи и стеатореи, метеоризма, стабилизация и увеличение массы тела), лабораторным данным (снижение содержания жира в кале, уменьшение объема каловых масс, исчезновение нейтрального жира при микроскопии), результатам дыхательных изотопных исследований с меченными триглицеридами или крахмалом.

Тенденция развития фармацевтического рынка панкреатина в России напоминает таковую в Западной Европе, где уже многие годы существуют только галенические формы панкреатина (микротаблетки, мини-микросферы, микропеллеты) в кишечно-растворимой оболочке. Эти препараты несколько различаются между собой по ряду фармакокинетических показателей — скорости эвакуации из желудка, площади контакта с химусом, рН высвобождения ферментов, при этом практически не различаются по стоимости за 1000 ЕД липазы и клинической эффективности. «Практически не различаются по эффективности» — это значит, что все они высокоэффективны, а сравнительных исследований до сих пор не проведено. Одна из причин этого — подтверждаемые исследованиями факты, что чем меньше размер микрочастицы панкреатина, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, тем лучше сегрегация, своевременность пассажа и больше площадь контакта с химусом. Поэтому результаты подобных исследований можно прогнозировать заранее, но окончательный ответ на вопрос: «что лучше выбрать?» — дадут только они.

Среди причин недостаточной эффективности ЗФТ может быть и несоблюдение больными рекомендованной схемы приема препаратов. Самая частая ошибка кроется в снижении кратности приема (например, 2 раза в день), нередко больные забывают принять препарат во время еды. Вторая по частоте ошибка — больной сам меняет препарат, не ориентируясь на его свойства и дозу липазы. Наиболее частая причина подобного решения — относительно высокая стоимость упаковки одного препарата относительно другого. Нередко такая замена происходит без консультации с врачом и может иметь нежелательные последствия — отсутствие контроля экзокринной недостаточности ПЖ и прогрессирование трофологической недостаточности.

В заключении следует отметить, что только применение более современных препаратов, сочетающих в себе кислотоустойчивость, одновременный с химусом пилородуоденальный транзит, быструю активацию, высокое содержание протеаз является залогом успешного лечения и улучшения качества жизни больных. Всеми проведенными исследованиями, опубликованными до настоящего времени, доказано, что наибольшей эффективностью при лечении недостаточности ПЖ характеризуются только препараты четвертого поколения, и это в значительной степени определяет целесообразность использования именно таких лекарственных средств для купирования двух важнейших синдромов ХП — экзокринной недостаточности ПЖ и болевого абдоминального синдрома.

Схематически алгоритм современного ведения больного ХП, учитывающий системный взгляд на проблему, диагностический кластер, и принципы современной терапии заболевания, представлены в табл. 3.