ЖКБ — желчно-каменная болезнь

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИМТ — индекс массы тела

МС — метаболический синдром

ПЖ — поджелудочная железа

СТГ — соматотропный гормон

ХЭ — холецистэктомия

ЦНС — центральная нервная система

В 1999 г. открыт пептидный гормон, состоящий из 28 аминокислот, грелин [1]. Он существует в организме в неактивной и активной (гексатропин) формах. Более 80% циркулирующего грелина синтезируется и секретируется в кровь эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тогда как вклад в его секрецию других органов — поджелудочной железы (ПЖ), желчного пузыря, почек и т.д. [2], в том числе гипоталамуса, не превышает 20% [3]. Грелин стимулирует холин- и дофаминергическую нервную систему [4]. Рецепторы к грелину имеются в разных органах и тканях: в мозге, гипоталамусе, гипофизе, пищеводе, эндотелии, гладкомышечных волокнах сосудов, в кишечнике, почках, костях, эндометрии, плаценте, яичках, миокарде. Особенно много их в ПЖ и жировой ткани.

Роль грелина в норме. Первоначально роль грелина сводили только к усилению секреции соматотропного гормона (СТГ) и стимуляции аппетита [5]. Теперь доказан широкий спектр его действия. Грелин является регулятором способности к обучению, влияет на память, когнитивные функции мозга, процессы сна и бодрствования. Из-за нехватки сна возникает гиперсекреция грелина. Важную роль грелин играет в работе гиппокампа: поступая с кровотоком в гиппокамп, грелин усиливает восприятие информации и память. Он защищает от беспокойства и депрессии, что доказано клинически и подтверждено экспериментально, повышает допамин- и холинергическую активность центральной нервной системы (ЦНС), стимулирует секрецию гипофизом не только СТГ, но пролактина, адренокортикотропного гормона, снижает тормозящее влияние соматолиберина на секрецию СТГ и в то же время увеличивает эффективность действия соматолиберина [4]. Грелин усиливает анаболизм, участвует в регуляции роста, а главное в поддержании гомеостаза [6]. Его действие как орексигенного гормона усиливается нейропептидами гипоталамуса, особенно нейропептидом Y [7]. Он не только стимулирует аппетит, но и тормозит продукцию лептина, подавляющего аппетит [8].

Грелин необходим для реализации репродуктивной функции [9, 10]. При беременности на ранних сроках гестации секреция грелина возрастает и снижается в поздние сроки [10]. Пока неясно биологическое значение этой динамики. Грелин вырабатывается плацентой, что для нормальной гестации очень важно [11], поскольку он регулирует действие СТГ в организме и матери, и плода [9]. Участие грелина в регуляции репродуктивных процессов обусловлено экспрессией его рецепторов в клетках эндометрия, плаценты, эмбриона [10].

А. Kheradmand и соавт. [12] описали антиоксидантное действие грелина на семенники крыс. Во взаимодействии с СТГ, инсулином, адипонектином и лептином грелин регулирует энергетический, а также углеводный, жировой и липидный обмен [13, 14], ингибируя секрецию инсулина и панкреатического соматостатина [15] и угнетая секрецию лептина [16]. Грелин снижает утилизацию жира и способствует развитию ожирения (стимулирует липогенез и тормозит липолиз), активирует синтез липидов печенью. Доказано, что гиперинсулинемия подавляет секрецию грелина [17], а инфузия липидов не влияет на его уровень в крови [18]. От состава принимаемой пищи зависит секреция грелина [19]. Уровень грелина после приема пищи определяется количеством употребляемых углеводов. Грелин вызывает гипергликемию и его относят к диабетогенным и в то же время к анаболическим гормонам, регулирующим рост, питание и метаболизм. Секреция грелина в ответ на кратковременный голод может возрастать [6]. После продолжительного голодания она, по мнению одних авторов, усиливается [20], по мнению других, угнетается [21]. Суточные ритмы секреции грелина до конца не изучены. Однако у здоровых добровольцев проверено, что после 3-дневного голодания минимальная грелинемия была в утренние часы с последующим повышением секреции к вечеру и в полночь. Эти данные получены при измерении грелинемии каждые 6 ч, но только на 10 добровольцах [22]. J. Chan и соавт. [21] описали суточные ритмы секреции грелина у 6 здоровых добровольцев, которые голодали 72 ч. Каждые 15 мин у них брали пробы крови на протяжении 24 ч. Авторы выявили минимальные колебания уровня грелина днем, подъем к вечеру и достоверное снижение ночью между 2 и 4 ч. U. Espelund [23] обследовали 33 добровольцев, из них 17 с пониженной, 16 с повышенной массой тела. Грелин в крови исследовали каждые 3 ч в процессе голодания от 12 до 84 ч. Авторы нашли отчетливый дневной ритм секреции грелина с выраженным утренним падением, пиком в полдень, последующим постепенным снижением ночью, причем зависимости от пола и массы тела не выявлено. Авторы расценили это как защитную реакцию в период полного голода, отнесли грелин к периферическим регуляторам энергетического баланса. Концентрация грелина в крови у детей и подростков выше, чем у взрослых, что понятно, если учесть что грелин оптимизирует секрецию СТГ и участвует в регуляции роста и развития [24].

Доказано, что в островковых эндокринных клетках, начиная с середины внутриутробного развития вплоть до 1 мес постнатального развития, происходит экспрессия гена грелина. Островковые клетки грелина сохраняются и у взрослых, хотя в меньших количествах. У крыс началу экспрессии гена грелина в островках предшествует его экспрессия в желудке, у человека, наоборот, — сначала в островках. Клетки с грелином возникают из клеток протоков ПЖ, входят в клон глюкагоновых клеток и ингибируют секрецию инсулина при воздействии глюкозой — его именуют инсулиностатиком [25]. В последнее время выявлена взаимосвязь грелина с обестатином. Обестатин — гормон, открытый в 2005 г., который уменьшает аппетит. И грелин, и обестатин кодируются одним и тем же геном, но оказывают противоположное действие; значение этого пока неясно. Наряду с мотилином, холецистокинином, гастрином грелин является мощным стимулятором моторики ЖКТ, а также желудочной секреции [3]. Установлено, что желчный пузырь способен продуцировать грелин; это предохраняет от застоя желчи в желчном пузыре: сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы под влиянием грелина расслабляется, а мышцы стенки желчного пузыря сокращаются [26]. В этом защитная роль грелина от желчно-каменной болезни (ЖКБ).

Недавно открыто свойство грелина тормозить апоптоз кардиомиоцитов [27]. Кроме того, обнаружен вазодилатирующий эффект грелина [28]. Он участвует в регуляции гемодинамики, что проверено на здоровых добровольцах [27].

Грелин непосредственно влияет на клетки иммунной системы, которые экспрессируют специфические мембранные рецепторы к этому гормону [16]: рецепторы обнаружены на нейтрофилах, лимфоцитах, макрофагах. Под воздействием грелина макрофагами усиливается секреция ряда провоспалительных гормонов (α-фактора некроза опухоли, интерлейкина-1), но главным образом противовоспалительных цитокинов (особенно интерлейкина-10). В результате этого грелин оказывает мощное противовоспалительное действие. Он блокирует продукцию других провоспалительных цитокинов [29] и повышает процент активированных T-хелперов, усиливает апоптоз лимфоцитов [16, 29, 30]. Недавно доказано, что грелин способствует активизации эндотелиальной изоформы синтазы оксида азота [12].

Химическая структура грелина расшифрована полностью [20, 30]. В организме он образуется из препрогрелина; предшественники содержат 114 аминокислот [1], а грелин состоит из 28 аминокислот. В настоящее время на добровольцах проверяется возможность применения экзогенного грелина в клинической практике, поскольку появляются все новые данные об участии грелина в патогенезе разных заболеваний [31]. Роль грелина в патологии пока изучена значительно меньше, чем в норме.

Секреция грелина при ожирении. Гиперсекреция грелина вызывает развитие ожирения. Однако с развитием тучности уровень грелина в крови снижается и возникает стойкая гипогрелинемия [32, 33]. У пациентов с ожирением в отличие от лиц с нормальной массой тела после еды уровень грелина не снижается [34]. В этом заключается одна из причин того, что у больных с ожирением не возникает чувства сытости после приема пищи; это служит причиной полифагии у тучных людей. Шунтирование, применяемое для лечения ожирения, не только уменьшает способность кишки переваривать пищу, но резко снижает уровень грелина в крови. Концентрация грелина в крови имеет обратную корреляцию с индексом массы тела (ИМТ), жировой массой тела, размером адипоцита, концентрацией лептина, обестатина, с положительным энергетическим балансом [6, 22, 35]. У индейцев племени Пима, известных склонностью к ожирению и развитию СД 2-го типа, отмечено снижение уровня грелина в зависимости от ИМТ по сравнению с контролем [14]. C. Langenberg и соавт. [36] обнаружили, что снижение уровня грелина связано со значительным увеличением частоты развития метаболического синдрома (МС). Они считают, что прогрессивное снижение уровня грелина необходимо включить как компонент признаков МС. У детей с МС нарушены суточные ритмы секреции грелина [37]: его уровень натощак значительно снижен [38]. Определена обратная зависимость грелинемии и инсулинорезистентности как у взрослых, так и у детей: чем ниже его уровень, тем более выражена инсулинорезистентность [16, 38, 39]. Гипогрелинемия способствует атерогенезу, в том числе влияет на атеросклероз сонных артерий [39]. При СД 2-го типа обнаружена гипосекреция грелина [40].

Недавно разработана вакцина «антиожирения». Она содержит антитела, которые расщепляют грелин. В результате грелин не достигает ЦНС, что устраняет булимию, приостанавливает увеличение массы тела и улучшает состояние больных ожирением [7, 31].

Секреция грелина при нервной анорексии. У пациентов с нервной анорексией по сравнению с практически здоровыми людьми с нормальной массой тела обнаружен более высокий уровень грелина. Он выше, чем у лиц с конституциональным дефицитом массы тела. Это не зависит от пола и возраста [41]. Дальнейшее похудание больных усугубляет гипергрелинемию [20]. Высокий уровень грелина выявлен также при раковой кахексии [7]. По мнению J. Wu и J. Kral [8], колебания уровня грелина в крови отражают физиологическую адаптацию к длительному нарушению энергетического баланса в организме.

Секреция грелина при аденомах гипофиза и гипоталамо-гипофизарной недостаточности. При соматотропной недостаточности нарушается секреция не только грелина, но и лептина, и адипонектина. Лечение соматотропином нормализует уровень этих гормонов [42]. При аденомах гипофиза секреция грелина также нарушается. Особенности этих нарушений в настоящее время изучаются [43].

Секреция грелина и паркинсонизм. Грелин может быть использован для повышения устойчивости к болезни Паркинсона или для замедления ее развития. Известно, что причиной болезни Паркинсона является дегенерация дофаминовых нейронов в области среднего мозга, черного вещества. Грелин является защитным гормоном для дофаминовых нейронов. [20]. В эксперименте на мышах показано, что при недостаточной активности грелина в головном мозге происходят потери дофамина [8].

Секреция грелина при склерополикистозе яичников. При данном состоянии нарушаются суточные ритмы секреции грелина. Вынашивание беременности невозможно при нарушении секреции грелина, так как прекращается гестация [9].

Секреция грелина при ЖКБ. В литературе появились работы, посвященные нарушениям секреции грелина при ЖКБ [26]. Нарушение пищевого поведения, ожирение, гиперлипидемия встречаются у большинства больных ЖКБ. С. Chiesa и соавт. [6] исследовали изменения секреции грелина у 30 больных ЖКБ, подтвержденной результатами ультразвукового исследования (17 женщин, 13 мужчин; возраст от 20 до 45 лет) в процессе холецистэктомии (ХЭ) лапароскопической или лапаротомической минидоступом; хирургический риск у всех пациентов минимальный. Образцы крови для определения грелина брали до операции, в начале анестезии, через 30 мин от начала операции, в конце операции, в 1-й час после операции, в 6—10 ч вечера, в 8 ч утра следующего дня (всего 7 проб у каждого больного). Уровень грелина в процессе операции снижался, начиная с анестезии, и возвращался к исходному на следующее утро. Авторы сделали вывод о влиянии воспалительного стресса и хирургической агрессии на секрецию грелина: это приспособительная адаптация к острому стрессу и поддержание гомеостаза. Z. Cetinkaya и соавт. [44] исследовали содержание грелина в слюне и сыворотке крови у 20 больных до аппендэктомии и после нее и у 10 пациентов до ХЭ и после операции. Оказалось, что концентрация грелина в слюне и сыворотке крови до операции была существенно ниже, чем после операции. Авторы сделали вывод, что снижение концентрации грелина до операции может быть причиной потери аппетита на фоне воспаления, в том числе грелин подавляет посттравматическое воспаление [44]. Суточные ритмы секреции грелина, о которых упоминалось ранее, при хирургическом стрессе резко нарушались [6]. Необходимо дальнейшее изучение роли грелина после хирургического стресса. Результаты проведенных нами исследований уровня грелина у больных при ХЭ в периоперационном периоде аналогичны приведенным данным других авторов: чем тяжелее послеоперационный период, тем выше уровень грелина в крови [45, 46].

Таким образом, с момента открытия грелина накоплено много сведений о его биологических эффектах.