АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
Г.— гипертоническая болезнь
ДАД — диастолическое артериальное давление
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИВ — индекс времени
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД — систолическое артериальное давление
СИ — суточный индекс
СКВ — системная красная волчанка
СМАД — суточное мониторирование артериального давления
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТИМ — толщина комплекса интима—медиа
ФВ — фактор Виллебранда
ФК — функциональный класс
ЭЦ — эндотелиоциты
Сердечно-сосудистые осложнения (ССО), обусловленные развитием артериальной гипертонии (АГ) и ранним атеросклеротическим поражением сосудов, являются одними из основных причин летальности при ревматических заболеваниях [1—4].
У больных системной красной волчанкой (СКВ) синдром АГ встречается достоверно чаще, чем в общей популяции [5]. Основными причинами развития АГ при СКВ считаются наличие люпус-нефрита, аутоиммунного васкулита и прессорного действия глюкокортикостероидов. У больных СКВ с АГ почки и сосуды как органы-мишени испытывают двойной повреждающий удар: вследствие воздействия аутоиммунного воспаления и высокого артериального давления (АД) [6, 7]. Хроническое аутоиммунное воспаление приводит к повреждению сосудистого эндотелия и нарушению его функции, которое может выявляться уже на ранней стадии заболевания [8, 9]. Возникающий дисбаланс между зависимыми от эндотелия вазодилататорами и вазоконстрикторами в сторону увеличения выработки сосудосуживающих факторов инициирует пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов. В результате изменяется соотношение толщины комплекса интима—медиа (ТИМ), увеличиваются показатели ригидности артерий. Нарушение сосудистой архитектоники значительно ускоряет процесс развития атеросклероза и является фактором риска развития ССО [10].
Целью данного исследования являлось изучение особенностей формирования и течения АГ у больных СКВ.
Обследовали 102 пациента, их них 47 с СКВ и 55 с гипертонической болезнью (ГБ). Группу контроля составили 20 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными (табл. 1).
Степень активности СКВ определяли по шкалам SLEDAI и ECLAM. Среди обследованных пациентов острое течение отсутствовало, подострое течение СКВ имелось у 18 (38,3%), хроническое течение — у 29 (61,7%). Преобладали пациенты с I степенью активности — 32 (68,1%), II степень активности наблюдалась у 15 (31,9%), высокой степени активности не выявлено.
Диагноз ГБ соответствовал классификационным критериям Всероссийского научного общества кардиологов (Российские рекомендации, 2010). У пациентов данной группы преобладала АГ 1-й степени (у 91,7%), у 8,3% больных выявлена АГ 2-й степени тяжести. У 38,2% пациентов диагностирована I стадия ГБ, у 55,3% — II стадия ГБ, у 14,5% — III стадия. Поражение органов-мишеней наблюдалось у 55,3% пациентов с ГБ. В группе больных ГБ наиболее часто встречалась гипертоническая ретинопатия — в 70,9% случаев, гипертрофия левого желудочка — у 54,5%. У больных СКВ гипертрофия левого желудочка по данным эхокардиоскопии или наличие ее признаков на электрокардиограмме выявлена в 21,3% случаев.
Ассоциированные кинические состояния имелись у 8 (14,5%) больных в группе ГБ, из них 6 страдали ишемической болезнью сердца (ИБС): стенокардией напряжения II функционального класса — ФК (10,9%), 2 больных (3,6%) перенесли острый инсульт.
В группе пациентов с СКВ 4 (9,5%) больных перенесли инсульт и у 4 (9,5%) имелся сопутствующий диагноз ИБС: стенокардия напряжения II ФК.
Наряду с физическим обследованием проводили лабораторные исследования: биохимический анализ крови: креатинин, мочевина, С-реактивный белок, антитела к нативной ДНК. Уровень ренина в плазме крови определяли методом радиоиммунного анализа. Расчет концентрации антигена фактора Виллебранда (ФВ) в сыворотке крови выполняли с помощью твердофазного иммуноферментного метода. Подсчет десквамированных эндотелиоцитов (ЭЦ) в плазме крови осуществляли методом J. Hladovec (1978) с использованием камеры Горяева.
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на аппарате BPLab (ООО «Петр Телегин» Н. Новгород, Россия). Анализировали следующие показатели: средние значения систолического и диастолического АД (САД и ДАД), индексы времени (ИВ САД и ИВ ДАД), вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы, также суточный индекс (СИ) и величину утреннего подъема АД.
У пациентов с СКВ и ГБ исследовали состояние сосудистой стенки с помощью допплерографии магистральных сосудов шеи с дуплексным сканированием на ультразвуковом аппарате Philips En Visor C HD с использованием датчика 7,5 мГц и определением ТИМ, внутреннего диаметра сосудов, скорости кровотока и расчета индексов пульсационности и резистентности.
Согласно результатам СМАД группа больных СКВ разделена на 2 подгруппы — пациенты с СКВ с синдромом АГ и без синдрома АГ. В качестве сравнения взята группа пациентов с Г.Б. Группы сопоставимы по уровню АД и пульса и предшествующей гипотензивной терапии. Сопоставление основных групп по выраженности синдрома АГ представлено в табл. 2.
По данным СМАД АГ выявлена у 36 (76,6%) больных СКВ.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS. Результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для оценки достоверности различий показателей между группами использовали метод Колмогорова—Смирнова, корреляционный анализ проводили с помощью непараметрического критерия Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Согласно полученным данным СМАД у больных СКВ по сравнению с группой контроля суточный профиль АД характеризовался более высокими уровнями САД и ДАД в дневные и ночные часы; кроме того, выявлено возрастание величины и скорости утреннего подъема АД (табл. 3). У пациентов с СКВ наблюдалось недостаточное снижение САД и ДАД ночью, суточный индекс САД был более чем в 2 раза ниже, чем в группе контроля. Тип профиля «non-dipper» наблюдался у 50% пациентов с СКВ, а у 15% больных выявлен подъем АД в ночные часы (тип суточного профиля «night-peaker»). Показатели нагрузки давлением также значительно выше, чем в группе здоровых лиц. Индексы времени САД и ДАД в ночные часы у пациентов с СКВ составили 33,8 (10,6; 71,0) и 52,3 (26,5; 56,3) соответственно, в то время как в группе здоровых лиц показатели нагрузки давлением САД и ДАД ночью равны 0 (p=0,00001).
По результатам обследования у 76,6% больных СКВ установлен синдром А.Г. Из них 1-я степень АГ диагностирована у 33 (91,7%) больных, 2-я степень — у 3 (8,3%).
При сравнении показателей СМАД в группе больных СКВ с синдромом АГ и пациентов с ГБ выявлены более высокие уровни среднего ДАД днем и ночью у больных СКВ, снижение СИ ДАД в группе пациентов с СКВ (табл. 4).
При анализе суточной динамики АД у больных СКВ и ГБ обнаружены некоторые особенности. Для больных ГБ более характерен постоянный уровень АД в дневные и ночные часы без выраженных колебаний (рис. 1, а). В то же время пациентам с СКВ свойственны подъемы АД в виде «пиков» с дальнейшим падением часто до нормальных уровней, причем подобные подъемы не связаны с физической активностью и могут возникать даже в период покоя и сна (рис. 1, б). В частности, у пациентки с СКВ при анализе динамики АД наблюдался эпизод резкого подъема АД до 215/125 мм рт.ст. Со слов больной и согласно записи в дневнике в период с 13 до 14 ч находилась в постели, отдыхала после обеда. Внезапно почувствовала сердцебиение, головокружение, шум в голове, через некоторое время симптомы самостоятельно прекратились.
Подобная динамика АД в течение суток оказывает крайне неблагоприятное влияние на сосуды головного мозга и значительно повышает риск развития инсультов.
Выраженность активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) можно оценить по уровню фермента ренина. Уровень ренина в плазме у больных СКВ составил 1,67 (0,78; 2,47) нг/мл/ч, что в 3 раза выше, чем в группе контроля, — 0,42 (0,36; 0,47) нг/мл/ч (р=0,0001). Данный показатель у больных ГБ составил 0,49 (0,25; 0,81) нг/мл/ч (р=0,04) (рис. 2, а).
Уровень ренина положительно коррелировал с выраженностью системного воспаления при СКВ. Так, коэффициент корреляции Спирмена (r) с СОЭ составил 0,8 (p=0,0004), с уровнем антител к нативной ДНК r равнялся 0,9 при (p=0,02). Ренин положительно коррелировал с ТИМ общей и внутренней сонных артерией (r=0,6; p=0,02 и r=0,65; p=0,02 соответственно).
Атеросклероз сонных артерий у пациентов с СКВ выявлен в большем проценте случаев, чем у больных ГБ. У 48% пациентов с СКВ наблюдалось локальное более 1 мм увеличение ТИМ. Стенозирующие и нестенозирующие атеросклеротические бляшки обнаружены у 37% больных СКВ. Среди пациентов с ГБ локальное увеличение ТИМ отмечено у 32%, атеросклеротические бляшки — у 28%.
У больных СКВ уровень антигена ФВ в несколько раз превышал таковой в группе больных с Г.— 1,63 (0,81; 3,36) против 0,29 (0,23; 2,8) МЕ/мл (p=0,04). Количество десквамированных ЭЦ в группе СКВ достоверно превышало показатели в группе контроля — 7 (5,5; 8)·104/л плазмы крови против 2,5 (2; 3,5)·104/л плазмы крови (p<0,0001). У больных СКВ с синдромом АГ количество циркулирующих ЭЦ в плазме крови составило 8 (7; 10)·104/л, что достоверно превышало данный показатель в группе Г.— 5 (3;8)·104/л (p<0,01).
АГ — один из наиболее распространенных факторов риска развития ССО у пациентов ревматического профиля [11—13]. По результатам данного исследования, АГ установлена у 76,6% больных СКВ.
Высокую частоту выявления АГ в данной работе можно объяснить тем, что в исследование преимущественно включались женщины в возрасте от 40 до 55 лет, с большой длительностью заболевания, многие из которых находились в пременопаузе и менопаузе. Как известно, именно в период снижения выработки эстрогенов женщины наиболее предрасположены к развитию ССЗ [14]. Однако средние уровни САД и ДАД у больных СКВ достоверно превышали таковые в группе относительно здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу.
При анализе СМАД пациентов с СКВ наблюдалось недостаточное снижение САД и ДАД в ночные часы. СИ САД оказался ниже более чем в 2 раза данного показателя в группе здоровых лиц. СИ ДАД также был достоверно меньше, чем в группе контроля. Тип суточного профиля, при котором снижение АД в ночные часы составляет менее 10%, носит название «non-dipper» и считается неблагоприятным в плане развития ССО. Данный тип профиля наблюдался у 48% пациентов с СКВ, а у 18% больных выявлен подъем АД в ночные часы (тип суточного профиля «night-peaker»). Показатели нагрузки давлением у больных СКВ значительно выше, чем в группе здоровых лиц. Таким образом, в группе больных СКВ ИВ ДАД ночью превышал 50%, что свидетельствует о высокой гипербарической нагрузке на органы-мишени в ночные часы.
Патогенез АГ у пациентов с СКВ имеет ряд особенностей. По данным литературы [15, 16], основную роль в формировании АГ у больных СКВ отводят поражению почек. Частота развития и тяжесть АГ зависят от степени активности нефрита. Так, по данным Т.Н. Красновой [17], при быстро прогрессирующем люпус-нефрите АГ отмечена у 93% больных, при неактивном — у 39%. В проведенном исследовании активный люпус-нефрит наблюдался у 12,7% пациентов, люпус-нефрит в анамнезе имелся у 38% больных. При этом АГ с активным нефритом отмечена у 5 пациенток из 6, а с неактивным — у 53%. Следует учитывать, что исследование проводилось в основном у пациенток с хроническим течением и низкой степенью активности заболевания.
В связи с этим у данной группы пациенток почечный генез развития АГ не всегда выходит на первый план. Однако нельзя полностью исключить поражение почек у пациентов без клинических проявлений нефрита. По данным биопсии, у больных СКВ нефропатия наблюдается в 100% случаев [18]. В результате иммуновоспалительного повреждения почечных клубочков и интерстициальной ткани при СКВ происходит активация локальной РААС в проксимальных отделах нефрона, которые располагаются вблизи от юкстагломерулярного аппарата, вырабатывающего ренин. В проведенном исследовании уровень ренина в плазме у пациентов с СКВ достоверно превышал таковой в группе контроля и в группе больных ГБ более чем в 3 раза. Полученные данные свидетельствуют о частом формировании гиперрениновых форм АГ у больных СКВ. Кроме того, уровень ренина коррелировал с выраженностью системного воспаления. Одновременно выявлена взаимосвязь уровня ренина и ТИМ. Ренин является инициирующим ферментом РААС, который запускает образование самого сильного вазоконстриктора — ангиотензина II, принимающего участие в атерогенезе. Таким образом, повышение уровня ренина в крови является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении развития атеросклероза. В данном исследовании у больных СКВ атеросклероз сонных артерий встречался чаще, чем у пациентов с ГБ.
Следующим значимым компонентом формирования АГ и развития атеросклероза является дисфункция эндотелия. Хроническое системное воспаление при СКВ оказывает негативное влияние на сосудистый эндотелий. В результате снижается выработка вазодилататоров и увеличивается синтез вазоконстрикторов, стимулируются рост и пролиферация субэндотелиальных клеточных и неклеточных структур. Вследствие утолщения стенки артерий сужается просвет сосуда, приводя к повышению периферического сопротивления даже при нормальном тонусе гладких мышц медии.
Функцию эндотелия можно оценивать по уровню биоактивных веществ, выделяемых ЭЦ в ответ на повреждение, в частности ФВ [19]. Согласно полученным данным уровень антигена ФВ у пациентов с СКВ достоверно выше, чем у больных с ЭЦ (рис. 2, б).
Степень повреждения ЭЦ отражает число циркулирующих (десквамированных) ЭЦ в крови методом Hladovec (J. Hladovec, 1978). Количество циркулирующих эндотелиальных клеток в плазме крови у пациентов с СКВ превысило более чем в 2 раза данный показатель в группе контроля. У больных СКВ с синдромом АГ по сравнению с больными ГБ количество десквамированных ЭЦ было также достоверно выше. Полученные данные подтверждают значительную степень повреждения сосудистого эндотелия у больных СКВ.
При сравнении результатов СМАД у больных СКВ с синдромом АГ и пациентов с ГБ выявлено достоверное увеличение ДАД в дневные и ночные часы. СИ ДАД в группе СКВ снижен более чем 2 раза. Для пациентов с СКВ выявлена тенденция к увеличению показателей нагрузки давлением в ночные часы. Так, ИВ САД составил 61,5 (14,4; 96,9) %, ИВ ДАД — 56,3 (25; 100) %. У больных ГБ данные показатели составили 44,6 (23; 62,9) и 45 (15,8; 80,4) % соответственно.
Таким образом, анализируя полученные данные, можно выделить ряд особенностей формирования и течения АГ у больных СКВ: высокая частота формирования гиперрениновых форм, колебания АД в течение суток в виде пиков и спадов, склонность к ночной АГ и возрастанию ДАД, выраженная степень нарушения регуляторной функции сосудистого эндотелия.