алло-ТКМ — аллогенная трансплантация костного мозга
ауто-ТКМ — аутогенная трансплантация костного мозга
БРВ — безрецидивная выживаемость
ВРР — вероятность развития рецидива
ДИ — доверительный интервал
КМ — костный мозг
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
МРБ — минимальная резидуальная болезнь
ОВ — общая выживаемость
ОЛЛ — острые лимфобластные лейкозы
ОР — отношение риска
ПР — полная ремиссия
ФР — фактор риска
Положение о прогностических факторах при острых лейкозах возникло с появлением адекватной химиотерапии, так как только использование стандартных программ позволяет выделить больных с определенными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими, молекулярно-генетическими характеристиками заболевания, у которых удается или не удается добиться эффекта. Детальное изучение причин неэффективности использования стандартных протоколов приводит к формированию групп риска и соответственно созданию новых дифференцированных подходов к лечению этих больных. Следует подчеркнуть, что наличие у пациента фактора неблагоприятного прогноза не может быть основанием для перехода к паллиативной терапии. Все факторы прогноза используют и исследуют только в контексте возможности такого изменения терапии, которое повысило бы ее эффективность.
В течение как минимум двух десятилетий для взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) так называемые факторы риска (ФР), ассоциированные с эффективностью лечения, остаются неизменными. Исключение составляют Ph-позитивные ОЛЛ и В-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом, которые выделены в совершенно отдельные группы, нуждающиеся в особом терапевтическом воздействии (тирозинкиназные ингибиторы и блоковая иммунохимиотерапия соответственно), и прогноз при которых вследствие этого изменился существенным образом. При Ph-негативных ОЛЛ, несмотря на интенсификацию терапии и выполнение значительного числа аллогенных трансплантаций костного мозга (алло-ТКМ), на разных протоколах разных исследовательских групп определенные клинико-лабораторные параметры продолжают определять прогноз заболевания, как и несколько десятков лет назад. Для Ph-негативных В-клеточных ОЛЛ ФР большинством исследователей признаются более старший возраст (30 лет и старше), исходный лейкоцитоз (30·109/л и более), ранний фенотип (ранний пре-В или BI по классификации EGIL), увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в 2 раза и более, позднее (более чем на 35-й день) достижение полной ремиссии (ПР), обнаружение t (4;11). Для Т-клеточных ОЛЛ — ранние и зрелый иммунофенотипы (TI/II и TIV по классификации EGIL), исходный лейкоцитоз (100·109/л и более), позднее достижение ПР [1]. Кроме того в последние 10 лет ключевым фактором прогноза для всех ОЛЛ стал показатель, оценивающий минимальную резидуальную популяцию опухолевых клеток: при ее обнаружении с чувствительностью метода 10—4 в течение 6 мес лечения прогноз определяется как неблагоприятный [1—3].
Совершенно очевидно, что выделение тех или иных факторов прогноза напрямую связано с выбором терапевтической тактики и необходимостью использовать в период первой ПР трансплантацию аллогенного костного мозга (алло-ТКМ). У взрослых больных ОЛЛ используется в основном два принципа химиотерапевтического воздействия: импульсное, высокодозное с последующей постоянной поддерживающей терапией (программа HyperCVAD MD Anderson Cancer Center) и более традиционное 8—9-недельная непрерывная индукция с последующими неоднократными высокодозными миелоаблативными курсами и в последующем поддерживающим лечением. И тот и другой подходы предусматривают большую долю больных, которым показано выполнение алло-ТКМ [2, 4, 5]. Российская исследовательская группа с 2009 г. применяет иные принципы лечения взрослых больных ОЛЛ. В отличие от всех исследовательских групп при использовании протокола ОЛЛ-2009 снижена химиотерапевтическая нагрузка и в его основу положен принцип, использованный в Российском педиатрическом исследовании МВ-2002, — принцип непрерывности лечения с изменением доз цитостатических препаратов. Снижение химиотерапевтической нагрузки («деэскалация») заключалось в уменьшении в период индукции ремиссии числа введений антрациклиновых антибиотиков с 4 до 3, числа введений циклофосфана с 2 до 1, числа цитарабиновых блоков с 4 до 2, а также в отсутствии в протоколе мультикомпонентных миелоаблативных курсов консолидации, сопровождающихся периодами длительной нейтропении. При применении протокола ОЛЛ-2009 важной является возможность ротации этапов лечения после достижения ПР, смещения времени введения цитостатических препаратов в зависимости от состояния больного при сохранении общего объема цитостатической нагрузки и главное непрерывности воздействия. Интервалы между курсами индукции/консолидации не предусмотрены. Кроме того, для Т-клеточных ОЛЛ внедрен этап поздней высокодозной консолидации — трансплантация аутологичного костного мозга (КМ) после немиелоаблативного режима кондиционирования ВЕАМ с последующей поддерживающей терапией по протоколу. Трансплантацию аллогенного КМ в первой ПР в основном предусматривали у больных с t (4;11), t (1;19).
Уже в первые годы работы по протоколу ОЛЛ-2009 стало очевидным, что описанный принцип лечения не только воспроизводим во всех гематологических центрах Российской Федерации, но и обладает высокой эффективностью по сравнению с предшествующими подходами.
Целью настоящей публикации является анализ традиционных ФР, выделяемых у взрослых больных ОЛЛ, при использовании протокола ОЛЛ-2009.
Материалы и методы
Исследование ОЛЛ-2009 зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT01193933. Его структура неоднократно была представлена в предшествующих публикациях [6, 7].
Со времени официального начала протокола ОЛЛ-2009 — с 1 апреля 2009 г. по декабрь 2015 г. в исследование включили 298 больных Ph-негативным ОЛЛ. Медиана возраста больных составила 28 лет (15—55 лет), среди них 137 женщин и 161 мужчина. Необходимо отметить, что в исследование включены и 13 беременных, поскольку беременность не являлась критерием исключения [8].
Иммунофенотипирование выполнено 292 больным, у 6 фенотип неизвестен. У 3 (1%) больных установлен бифенотипический вариант, у 182 (62,4%) определен В-клеточный (у 51 ранний пре-В ОЛЛ, у 92 common-ОЛЛ, у 39 пре-В ОЛЛ) и у 107 (36,6%) Т-клеточный вариант ОЛЛ (у 56 ранний Т-ОЛЛ, у 41 тимический Т-ОЛЛ, у 10 зрелый Т-ОЛЛ). Среди Т-клеточных у 14 больных диагностирована так называемая Т-клеточная лимфома из предшественников (количество бластных клеток в КМ менее 25%). Клинико-лабораторная характеристика больных в зависимости от иммунофенотипа представлена в табл. 1.
Цитогенетическое исследование выполнено у 180 больных, у 15 из которых не получены митозы, т. е. результаты стандартного цитогенетического анализа известны у 165 (60,4%) больных, у 90 (54,5%) из них определен нормальный кариотип опухолевых клеток. Транслокация t (4;11) выявлялась у 9 (5,4%) больных с В-ОЛЛ, t (1;19) — у 2 (1,2%). Различные аномалии кариотипа обнаружены у 64 (46,7%) больных: у 42 с В-ОЛЛ и у 22 с Т-ОЛЛ.
Распределение по группам риска Т- и В-ОЛЛ осуществлено лишь для 251 больного, поскольку у 38 (14,5%) пациентов группа риска в базе данных не указана. К группе высокого риска на основании исходных клинико-лабораторных параметров (лейкоцитоз для В-ОЛЛ 30·109/л и более, для Т-ОЛЛ 100·109/л и более, фенотип В-I для В-ОЛЛ, фенотип Т-I—II—IV для Т-ОЛЛ, активность ЛДГ более чем в 2 раза выше нормы, наличие транслокации t (4;11)) отнесено большинство больных с В-ОЛЛ (n=110 или 72,8%) и с Т-ОЛЛ (n=76 или 76%). Следует отметить, что независимо от исходной группы риска и позднего достижения ПР (после II фазы индукции) программа химиотерапии у всех больных была одинаковой. У 35 больных Т-ОЛЛ осуществлена аутологичная ТКМ (ауто-ТКМ). Алло-ТКМ выполнена лишь 18 (7%) из 258 больных, переживших индукционную фазу.
Эффективность лечения и долгосрочные результаты проанализированы в феврале 2016 г. у 284 больных, у которых в базе данных имелась информация о ключевых клинических исходах (достижение полной ремиссии, смерть, рецидив, отказ от лечения), а также зафиксированы основные этапы протокола (переход на программы лечения резистентных форм ОЛЛ, выполнение алло- или ауто-ТКМ). Эффективность лечения оценивали по частоте достижения ПР, ранней летальности (смерть в период двух индукционных этапов); частоте рефрактерных форм (отсутствие достижения ПР после двух фаз индукции) и смертей в ремиссии. Смерть, зарегистрированная во время II фазы индукции, у больных в ПР после I фазы считали смертью в консолидации.
При анализе долгосрочных результатов оценивали общую выживаемость (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) для всех включенных в исследование больных, у которых начата химиотерапия. Данные о 3 больных, умерших до начала лечения, в анализ эффективности не включали. При расчете ОВ время жизни отсчитывали от 1-го дня терапии до даты смерти от любых причин; использовали данные всех больных, включенных в исследование. БРВ оценивали только для больных, у которых получена ПР, и длительность до клинического исхода рассчитывали от даты достижения ремиссии до даты рецидива или смерти от любых причин. Точкой цензурирования считали дату последнего контакта с больным. Для 12 больных, отказавшихся от лечения, точкой цензурирования считали момент отказа. Данные о больных, которым выполнена алло- или ауто-ТКМ, включены в общий анализ, и их не цензурировали на момент выполнения процедуры. При оценке вероятности развития рецидива (ВРР) смерть в ПР считали цензурированием.
Многофакторный анализ ОВ/БРВ и ВРР на протоколе ОЛЛ-2009 осуществляли отдельно для В- и Т-клеточных ОЛЛ. В исходный набор включены все общепринятые факторы неблагоприятного прогноза: возраст 30 лет и старше, лейкоцитоз для В-ОЛЛ 30·109/л и более, для Т-ОЛЛ 100·109/л и более, фенотип В-I для В-ОЛЛ, фенотип Т-I—II—IV для Т-ОЛЛ, активность ЛДГ более чем в 2 раза выше нормы, наличие транслокации t (4;11), позднее достижение ПР, объединенный параметр — группа высокого риска. Кроме этого, в анализ включили следующие параметры: нормальный кариотип по сравнению с наличием любых аномалий, кроме t (4;11), лечение в федеральном по сравнению с лечением в муниципальном гематологическом центре.
Медиана наблюдения за больными, включенными в исследование, составила 31 мес (0,5—80 мес).
Статистический анализ проводили с помощью процедур пакета SAS 9.3. При сравнении выживаемости в группах использован логранговый критерий. Пороговый уровень статистической значимости выбран равным 0,05.
Результаты и обсуждение
За 7 лет исследования число набранных в него больных был невелико, при этом 30% составляют больные, пролеченные в координационном центре. Следует также признать, что из 31 гематологического центра, заявившего о своем участии, реально включали больных только 6 (которые набрали более 10 больных). Этот факт, безусловно, может влиять на общие оценки эффективности воздействия, поскольку на протяжении многих лет результаты лечения больных острыми лейкозами в координационном центре были значительно лучше, чем в региональных. Для того чтобы хотя бы частично компенсировать возможный эффект отбора и несбалансированности групп больных в координационном центре и региональных клиниках, при выполнении настоящего анализа принято решение объединить в одну группу больных, которым лечение осуществлялось в федеральных центрах (всего 3), а в другую группу — больных из муниципальных гематологических центров (все остальные).
Организационные сложности также не позволили в этом исследовании выполнить ауто-ТКМ всем больным с Т-ОЛЛ в первой ПР. У 5 больных развились ранние рецидивы (до 6 мес), а из тех, кому ауто-ТКМ могла бы быть осуществлена, она выполнена в 50% случаев.
Результаты индукционной терапии документированы и внесены в базу данных 284 больных и представлены в табл. 2. Общее число случаев достижения ПР составляет 86,7%, доля первично рефрактерных форм ОЛЛ — 4,2%. При интерпретации данных в таблице следует обратить внимание на 2 важных факта. Во-первых, существует значительная доля больных, у которых ремиссия достигнута лишь после II фазы индукции: у 13% с В-ОЛЛ и у 29% с Т-ОЛЛ, что, возможно, является следствием снижения химиотерапевтической нагрузки индукционной терапии. Забегая вперед, следует отметить, что, этот факт никак не сказался на долгосрочных результатах. Во-вторых, несмотря на значительное снижение интенсивности лечения, ранняя летальность остается крайне высокой для больных ОЛЛ — 9% (!). В немецком исследовании ранняя летальность составила 4% [9], в англоамериканском MRC/ECOG E2993 — 4,7% [10], в испанском (исследование 90-х годов прошлого столетия) — 6% [11]. Анализируя собственные результаты по ранней летальности, можно прийти к однозначному выводу — чем меньше больных включено центром в исследование, тем выше в этом центре доля умерших в индукции. Так, в 3 федеральных центрах, в которых доля по включенным больным в данное исследование составила фактически 40%, ранняя летальность была в 2 раза ниже, чем в остальных центрах (5 и 11,7%; р=0,05).
Поскольку исходно в настоящем протоколе алло-ТКМ была предусмотрена лишь у больных из группы очень высокого цитогенетического риска, то общий объем выполненных алло-ТКМ составил, как отмечалось ранее, всего 7%. Этот показатель намного ниже приводимых авторами многих европейских и американских исследований. Так, в немецком исследовании GMALL доля больных, у которых осуществлена трансплантация от аллогенного донора, составила 71% в группе высокого риска и 39% в группе стандартного риска [2]. В англоамериканском исследовании из 442 больных ОЛЛ, рандомизированных в группу алло-ТКМ, ее реализовали у 320 (72,4%) больных [5]. Долгосрочные результаты лечения больных этой группы были достоверно лучше, чем у тех, кто получал только химиотерапию: 5-летняя ОВ 53% по сравнению с 45% (р=0,01). На этом основании авторами сделан вывод, что фактически всем взрослым больным ОЛЛ целесообразно выполнять алло-ТКМ, хотя ОВ для всех больных, включенных в исследование, составила лишь 43%.
Во французском исследовании GRAALL алло-ТКМ выполнена фактически 282 (54%) из 522 больных, у которых определялся хотя бы один ФР [12]. Трехлетняя БРВ в группе трансплантированных больных составила 64,5%. Авторы не получили отличий ни в одном показателе выживаемости у больных, которым не выполнена алло-ТКМ. Тем не менее подчеркнуто, что ключевые и очень значимые отличия (отношение риска — ОР — 0,40 при 95% доверительном интервале — ДИ — 0,23 до 0,69; p=0,001) алло-ТКМ привносит в долгосрочные результаты у больных с персистенцией минимальной резидуальной болезни — МРБ (>10–3) после индукционной фазы лечения, а также у больных c мутациями гена IKFZ1 (ОР 0,42 при 95% ДИ 0,19 до 0,89; p=0,025).
Исследование датскобельгийской группы HOVON по оценке роли алло-ТКМ в лечении взрослых больных ОЛЛ в целом также свидетельствует о необходимости использования алло-ТКМ у больных в первой ПР, поскольку анализ 5-летней выживаемости в зависимости от того, был или не был найден совместимый по HLA донор, продемонстрировал статистически значимые отличия: 60 и 42% соответственно [13]. Авторы при этом подчеркивают, что наиболее существенные преимущества получены именно у больных из группы стандартного риска. ОВ всех больных в этом исследовании составила в течение 5 лет 40%.
Долгосрочные результаты лечения больных в Российском исследовании ОЛЛ-2009, в котором доля выполненных алло-ТКМ крайне невелика, отличаются от приведенных исследований в лучшую сторону. Так, 5-летняя ОВ всех больных, включенных в исследование, составила 59% (рис. 1), БРВ — 65% (рис. 2). Эти показатели различаются у больных с В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ: ОВ 53,3 и 67,5% (р=0,1), БРВ 56 и 79% (р=0,005) соответственно (рис. 3), что неудивительно, поскольку наиболее высокая 5-летняя ОВ и БРВ в группе взрослых больных Т-ОЛЛ (в отличие от детей) отмечена давно [14].
Именно в связи с тем, что во многих исследованиях у взрослых больных ОЛЛ результаты лечения Т-ОЛЛ значительно превышают таковые при В-ОЛЛ, а также исходя из предположения, что структура ФР может быть разной, мы анализировали данные в группах Т-ОЛЛ и В-ОЛЛ отдельно. В анализ включили общеизвестные факторы прогноза для взрослых больных ОЛЛ. Значения оценок ОВ и БРВ и ВРР приводятся в точке, соответствующей 5-летнему сроку наблюдения. Общие результаты однофакторного анализа отражены в табл. 3.
Представленные результаты отчетливо демонстрируют, что у больных Т-ОЛЛ ни один из общепринятых ФР при использовании протокола ОЛЛ-2009 не имел существенного прогностического значения. У больных В-ОЛЛ, напротив, несколько общеизвестных параметров ассоциированы с худшим долгосрочным прогнозом. Так, ОВ существенно ниже (48,2% по сравнению с 58,2%), а ВРР выше (43,2% по сравнению с 21,9%) у больных в возрасте 30 лет и старше. Кроме того, исходный лейкоцитоз 30·109/л и больше существенно ухудшает показатели БРВ (29,7% по сравнению с 60%) и увеличивает ВРР (39,8% по сравнению с 29,7%). Увеличение активности ЛДГ в 2 раза определяет более высокую ВРР (42% по сравнению с 17,7%). При этом такое объединяющее несколько параметров понятие, как группа высокого риска, тоже достоверно снижает БРВ (47,3% по сравнению с 70,8%).
Не вызывает сомнение, что обнаружение транслокации t (4;11) крайне неблагоприятно сказывается на всех результатах лечения: ВРР составляет 58%, а выживаемость фактически нулевая (рис. 4). Конечно, описываемая группа невелика (9 больных), тем не менее можно утверждать, что все пациенты с указанной аномалией должны рассматриваться как кандидаты для выполнения алло-ТКМ. По результатам крупного исследования из Великобритании, включавшего в анализ 85 больных ОЛЛ с t (4;11), ВРР составила 45%. Частота развития рецидивов (6,5%) у тех, кому выполнили алло-ТКМ, была существенно меньше, чем у лиц, у которых продолжили химиотерапию (59%). ОВ всех больных составила 35% [15]. Авторы подчеркивают необходимость выполнения алло-ТКМ больным с описанной цитогенетической аномалией.
В табл. 3 приведены также результаты сравнения эффективности лечения по протоколу ОЛЛ-2009 у больных из 3 федеральных учреждений и всех муниципальных. Как видно, все показатели, получаемые в федеральных учреждениях (за исключением ВРР при Т-ОЛЛ), существенно лучше. Источниками этих различий, по-видимому, являются более высокая летальность, связанная с лечением (ранняя летальность 11% по сравнению с 5%; р=0,05), смерть в ПР 10,5% по сравнению с 5,7%). Кроме этого, возможным фактором является более старший возраст больных, включаемых в исследование в муниципальных центрах (медиана 30,5 года по сравнению с 28 годами; р=0,022).
Многофакторный анализ продемонстрировал, что ни один из факторов (возраст, лейкоцитоз, активность ЛДГ, иммунофенотипический вариант, группа риска, позднее достижение ПР) не имел независимой значимости при Т-ОЛЛ. Для В-ОЛЛ статистически значимым фактором для ОВ стал возраст (ОР 2,25; р=0,003) и исходный лейкоцитоз (ОР 1,9; р=0,02), для БРВ — исходный лейкоцитоз (ОР 1,9; р=0,02), для развития рецидива — активность ЛДГ (ОР 1,9; р=0,02). С учетом того, что в общей когорте анализируемых больных цитогенетическое исследование выполнено лишь у 50%, такой параметр, как цитогенетические аномалии, включен в многофакторный анализ, проведенный лишь с включением больных из федеральных центров. В этом анализе на ОВ также оказывает независимое влияние возраст больных (ОР 4,85; p=0,0231), а на БРВ и ВРР — обнаружение транслокации t (4;11) (ОР 5,7; p=0,027). Следует отметить, что именно цитогенетические и молекулярные характеристики ОЛЛ в сочетании с оценкой МРБ играют ключевую роль в определении прогноза [3, 16]. В нашем исследовании, к сожалению, мониторинг МРБ и молекулярный профиль (за исключением детекции транскрипта bcr/abl при включении в протокол) не выполнялись.
Заключение
Анализ исследования ОЛЛ-2009 позволил сделать следующие заключения: 1) активно работают в рамках исследования лишь 7—8 центров; 2) число включенных центром в исследование больных определяет эффективность лечения; 3) в однофакторном анализе в рамках терапевтического воздействия, предусмотренного Российским протоколом, для В-ОЛЛ среди общеизвестных факторов имеют существенное значение возраст, исходный лейкоцитоз, уровень ЛДГ, группа риска, обнаружение t (4;11); для Т-ОЛЛ — ни один из факторов; 4) в многофакторном анализе при В-ОЛЛ статистически значимым фактором для ОВ стал возраст (ОР 2,25; р=0,003) и исходный лейкоцитоз (ОР 1,9; р=0,02), для БРВ — исходный лейкоцитоз (ОР 2,0; р=0,02), для развития рецидива — активность ЛДГ (ОР 2,99; р=0,01).
Полученные в ходе 7-летней работы результаты протокола ОЛЛ-2009 свидетельствуют, что эффективность выбранного подхода очень высокая, несмотря на уменьшение химиотерапевтического воздействия и малую долю выполняемых алло-ТКМ. Эффективность выбранного протокола зависит от четкости его выполнения, т. е. необходимо как можно более жестко выполнять 2 основных принципа: непрерывность воздействия с возможностью ротации и смещения этапов лечения при сохранении суммарного объема цитостатической нагрузки.
Конфликт интересов отсутствует.