Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Паровичникова Е.Н.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Соколов А.Н.

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

Троицкая В.В.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Клясова Г.А.

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

Русинов М.А.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Ахмерзаева З.Х.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Кузьмина Л.А.

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

Бондаренко С.Н.

Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Баранова О.Ю.

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Капорская Т.С.

ОКБ, Иркутск

Зотина Е.Н.

ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови» ФМБА, Киров, Россия

Зинина Е.Е.

ОКБ, Сургут

Самойлова О.С.

ОКБ, Новгород

Гаврилова Л.В.

ОКБ, Саранск

Капланов К.Д.

ООД, Волгоград

Константинова Т.С.

ОКБ, Екатеринбург

Лапин В.А.

ОКБ, Ярославль

Кравченко С.К.

Гематологический научный центр Минздрава России

Грибанова Е.О.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Звонков Е.Е.

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

Гаврилина О.А.

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

Басхаева Г.А.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Галстян Г.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия ,

Обухова Т.Н.

ФГБУ "Гематологический научный центр" Минздрава России, Москва

Гальцева И.В.

ГНЦ Минздрава России, Москва

Куликов С.М.

ГНЦ Минздрава России, Москва

Савченко В.Г.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия ,

Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009

Авторы:

Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Русинов М.А., Ахмерзаева З.Х., Кузьмина Л.А., Бондаренко С.Н., Баранова О.Ю., Капорская Т.С., Зотина Е.Н., Зинина Е.Е., Самойлова О.С., Гаврилова Л.В., Капланов К.Д., Константинова Т.С., Лапин В.А., Кравченко С.К., Грибанова Е.О., Звонков Е.Е., Гаврилина О.А., Басхаева Г.А., Галстян Г.М., Обухова Т.Н., Гальцева И.В., Куликов С.М., Савченко В.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2016;88(7): 15‑24

Просмотров: 2705

Загрузок: 605


Как цитировать:

Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В., и др. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2016;88(7):15‑24.
Parovichnikova EN, Sokolov AN, Troitskaya VV, et al. Acute Ph-negative lymphoblastic leukemias in adults: Risk factors in the use of the ALL-2009 protocol. Therapeutic Archive. 2016;88(7):15‑24. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh201688715-24

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ма­те­рин­ские фак­то­ры рис­ка преж­дев­ре­мен­ных ро­дов. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2023;(5):85-91
Сре­до­вые и ге­не­ти­чес­кие фак­то­ры рис­ка раз­ви­тия пер­вич­ной от­кры­то­уголь­ной гла­уко­мы. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2023;(5):74-80
Кли­ни­чес­кий опыт при­ме­не­ния прог­рам­мы ЭВМ для прог­но­зи­ро­ва­ния рис­ков ос­лож­не­ний при эс­те­ти­чес­ких опе­ра­ци­ях на мо­лоч­ной же­ле­зе. Плас­ти­чес­кая хи­рур­гия и эс­те­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(4):23-26
Роль дис­пан­се­ри­за­ции в вы­яв­ле­нии за­бо­ле­ва­ний тол­стой киш­ки. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(11):34-38
Циф­ро­вые тех­но­ло­гии в кор­по­ра­тив­ных прог­рам­мах ук­реп­ле­ния здо­ровья: меж­ду­на­род­ный и оте­чес­твен­ный опыт. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(11):116-121
Пер­спек­ти­вы прог­но­зи­ро­ва­ния преж­дев­ре­мен­ных ро­дов. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(6-2):127-134
Оцен­ка пи­ще­во­го по­ве­де­ния, пси­хо­эмо­ци­ональ­но­го сос­то­яния, ка­чес­тва жиз­ни и фак­то­ров рис­ка раз­ви­тия гес­та­ци­он­но­го са­хар­но­го ди­абе­та у жен­щин с уг­ро­жа­ющим поз­дним вы­ки­ды­шем. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(6-2):155-161
Би­ли­ру­бин — мно­го­обе­ща­ющая ми­шень при ме­та­бо­ли­чес­ких и ате­рос­кле­ро­ти­чес­ких сер­деч­но-со­су­дис­тых за­бо­ле­ва­ни­ях. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(1):121-127
Оп­ти­ми­за­ция ве­де­ния па­ци­ен­тов с нес­пе­ци­фи­чес­кой болью в шее. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(1):40-46
Рас­простра­нен­ность и фак­то­ры рис­ка не­су­ици­даль­но­го са­мо­пов­реж­да­юще­го по­ве­де­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(2):13-19

алло-ТКМ — аллогенная трансплантация костного мозга

ауто-ТКМ — аутогенная трансплантация костного мозга

БРВ — безрецидивная выживаемость

ВРР — вероятность развития рецидива

ДИ — доверительный интервал

КМ — костный мозг

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

МРБ — минимальная резидуальная болезнь

ОВ — общая выживаемость

ОЛЛ — острые лимфобластные лейкозы

ОР — отношение риска

ПР — полная ремиссия

ФР — фактор риска

Положение о прогностических факторах при острых лейкозах возникло с появлением адекватной химиотерапии, так как только использование стандартных программ позволяет выделить больных с определенными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими, молекулярно-генетическими характеристиками заболевания, у которых удается или не удается добиться эффекта. Детальное изучение причин неэффективности использования стандартных протоколов приводит к формированию групп риска и соответственно созданию новых дифференцированных подходов к лечению этих больных. Следует подчеркнуть, что наличие у пациента фактора неблагоприятного прогноза не может быть основанием для перехода к паллиативной терапии. Все факторы прогноза используют и исследуют только в контексте возможности такого изменения терапии, которое повысило бы ее эффективность.

В течение как минимум двух десятилетий для взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) так называемые факторы риска (ФР), ассоциированные с эффективностью лечения, остаются неизменными. Исключение составляют Ph-позитивные ОЛЛ и В-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом, которые выделены в совершенно отдельные группы, нуждающиеся в особом терапевтическом воздействии (тирозинкиназные ингибиторы и блоковая иммунохимиотерапия соответственно), и прогноз при которых вследствие этого изменился существенным образом. При Ph-негативных ОЛЛ, несмотря на интенсификацию терапии и выполнение значительного числа аллогенных трансплантаций костного мозга (алло-ТКМ), на разных протоколах разных исследовательских групп определенные клинико-лабораторные параметры продолжают определять прогноз заболевания, как и несколько десятков лет назад. Для Ph-негативных В-клеточных ОЛЛ ФР большинством исследователей признаются более старший возраст (30 лет и старше), исходный лейкоцитоз (30·109/л и более), ранний фенотип (ранний пре-В или BI по классификации EGIL), увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в 2 раза и более, позднее (более чем на 35-й день) достижение полной ремиссии (ПР), обнаружение t (4;11). Для Т-клеточных ОЛЛ — ранние и зрелый иммунофенотипы (TI/II и TIV по классификации EGIL), исходный лейкоцитоз (100·109/л и более), позднее достижение ПР [1]. Кроме того в последние 10 лет ключевым фактором прогноза для всех ОЛЛ стал показатель, оценивающий минимальную резидуальную популяцию опухолевых клеток: при ее обнаружении с чувствительностью метода 10—4 в течение 6 мес лечения прогноз определяется как неблагоприятный [1—3].

Совершенно очевидно, что выделение тех или иных факторов прогноза напрямую связано с выбором терапевтической тактики и необходимостью использовать в период первой ПР трансплантацию аллогенного костного мозга (алло-ТКМ). У взрослых больных ОЛЛ используется в основном два принципа химиотерапевтического воздействия: импульсное, высокодозное с последующей постоянной поддерживающей терапией (программа HyperCVAD MD Anderson Cancer Center) и более традиционное 8—9-недельная непрерывная индукция с последующими неоднократными высокодозными миелоаблативными курсами и в последующем поддерживающим лечением. И тот и другой подходы предусматривают большую долю больных, которым показано выполнение алло-ТКМ [2, 4, 5]. Российская исследовательская группа с 2009 г. применяет иные принципы лечения взрослых больных ОЛЛ. В отличие от всех исследовательских групп при использовании протокола ОЛЛ-2009 снижена химиотерапевтическая нагрузка и в его основу положен принцип, использованный в Российском педиатрическом исследовании МВ-2002, — принцип непрерывности лечения с изменением доз цитостатических препаратов. Снижение химиотерапевтической нагрузки («деэскалация») заключалось в уменьшении в период индукции ремиссии числа введений антрациклиновых антибиотиков с 4 до 3, числа введений циклофосфана с 2 до 1, числа цитарабиновых блоков с 4 до 2, а также в отсутствии в протоколе мультикомпонентных миелоаблативных курсов консолидации, сопровождающихся периодами длительной нейтропении. При применении протокола ОЛЛ-2009 важной является возможность ротации этапов лечения после достижения ПР, смещения времени введения цитостатических препаратов в зависимости от состояния больного при сохранении общего объема цитостатической нагрузки и главное непрерывности воздействия. Интервалы между курсами индукции/консолидации не предусмотрены. Кроме того, для Т-клеточных ОЛЛ внедрен этап поздней высокодозной консолидации — трансплантация аутологичного костного мозга (КМ) после немиелоаблативного режима кондиционирования ВЕАМ с последующей поддерживающей терапией по протоколу. Трансплантацию аллогенного КМ в первой ПР в основном предусматривали у больных с t (4;11), t (1;19).

Уже в первые годы работы по протоколу ОЛЛ-2009 стало очевидным, что описанный принцип лечения не только воспроизводим во всех гематологических центрах Российской Федерации, но и обладает высокой эффективностью по сравнению с предшествующими подходами.

Целью настоящей публикации является анализ традиционных ФР, выделяемых у взрослых больных ОЛЛ, при использовании протокола ОЛЛ-2009.

Материалы и методы

Исследование ОЛЛ-2009 зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT01193933. Его структура неоднократно была представлена в предшествующих публикациях [6, 7].

Со времени официального начала протокола ОЛЛ-2009 — с 1 апреля 2009 г. по декабрь 2015 г. в исследование включили 298 больных Ph-негативным ОЛЛ. Медиана возраста больных составила 28 лет (15—55 лет), среди них 137 женщин и 161 мужчина. Необходимо отметить, что в исследование включены и 13 беременных, поскольку беременность не являлась критерием исключения [8].

Иммунофенотипирование выполнено 292 больным, у 6 фенотип неизвестен. У 3 (1%) больных установлен бифенотипический вариант, у 182 (62,4%) определен В-клеточный (у 51 ранний пре-В ОЛЛ, у 92 common-ОЛЛ, у 39 пре-В ОЛЛ) и у 107 (36,6%) Т-клеточный вариант ОЛЛ (у 56 ранний Т-ОЛЛ, у 41 тимический Т-ОЛЛ, у 10 зрелый Т-ОЛЛ). Среди Т-клеточных у 14 больных диагностирована так называемая Т-клеточная лимфома из предшественников (количество бластных клеток в КМ менее 25%). Клинико-лабораторная характеристика больных в зависимости от иммунофенотипа представлена в табл. 1.

Таблица 1. Исходные клинико-лабораторные характеристики больных, включенных в исследование ОЛЛ-2009, в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток Примечание. Данные представлены в виде медианы (разброс) или абсолютного числа больных (в процентах). * — показатели приводятся с включением данных о 9 больных, у которых иммунофенотип бластных клеток неизвестен или определен как бифенотипический; ** — группа риска отмечена не у всех больных; *** — кариотип исследован не у всех больных.

Цитогенетическое исследование выполнено у 180 больных, у 15 из которых не получены митозы, т. е. результаты стандартного цитогенетического анализа известны у 165 (60,4%) больных, у 90 (54,5%) из них определен нормальный кариотип опухолевых клеток. Транслокация t (4;11) выявлялась у 9 (5,4%) больных с В-ОЛЛ, t (1;19) — у 2 (1,2%). Различные аномалии кариотипа обнаружены у 64 (46,7%) больных: у 42 с В-ОЛЛ и у 22 с Т-ОЛЛ.

Распределение по группам риска Т- и В-ОЛЛ осуществлено лишь для 251 больного, поскольку у 38 (14,5%) пациентов группа риска в базе данных не указана. К группе высокого риска на основании исходных клинико-лабораторных параметров (лейкоцитоз для В-ОЛЛ 30·109/л и более, для Т-ОЛЛ 100·109/л и более, фенотип В-I для В-ОЛЛ, фенотип Т-I—II—IV для Т-ОЛЛ, активность ЛДГ более чем в 2 раза выше нормы, наличие транслокации t (4;11)) отнесено большинство больных с В-ОЛЛ (n=110 или 72,8%) и с Т-ОЛЛ (n=76 или 76%). Следует отметить, что независимо от исходной группы риска и позднего достижения ПР (после II фазы индукции) программа химиотерапии у всех больных была одинаковой. У 35 больных Т-ОЛЛ осуществлена аутологичная ТКМ (ауто-ТКМ). Алло-ТКМ выполнена лишь 18 (7%) из 258 больных, переживших индукционную фазу.

Эффективность лечения и долгосрочные результаты проанализированы в феврале 2016 г. у 284 больных, у которых в базе данных имелась информация о ключевых клинических исходах (достижение полной ремиссии, смерть, рецидив, отказ от лечения), а также зафиксированы основные этапы протокола (переход на программы лечения резистентных форм ОЛЛ, выполнение алло- или ауто-ТКМ). Эффективность лечения оценивали по частоте достижения ПР, ранней летальности (смерть в период двух индукционных этапов); частоте рефрактерных форм (отсутствие достижения ПР после двух фаз индукции) и смертей в ремиссии. Смерть, зарегистрированная во время II фазы индукции, у больных в ПР после I фазы считали смертью в консолидации.

При анализе долгосрочных результатов оценивали общую выживаемость (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) для всех включенных в исследование больных, у которых начата химиотерапия. Данные о 3 больных, умерших до начала лечения, в анализ эффективности не включали. При расчете ОВ время жизни отсчитывали от 1-го дня терапии до даты смерти от любых причин; использовали данные всех больных, включенных в исследование. БРВ оценивали только для больных, у которых получена ПР, и длительность до клинического исхода рассчитывали от даты достижения ремиссии до даты рецидива или смерти от любых причин. Точкой цензурирования считали дату последнего контакта с больным. Для 12 больных, отказавшихся от лечения, точкой цензурирования считали момент отказа. Данные о больных, которым выполнена алло- или ауто-ТКМ, включены в общий анализ, и их не цензурировали на момент выполнения процедуры. При оценке вероятности развития рецидива (ВРР) смерть в ПР считали цензурированием.

Многофакторный анализ ОВ/БРВ и ВРР на протоколе ОЛЛ-2009 осуществляли отдельно для В- и Т-клеточных ОЛЛ. В исходный набор включены все общепринятые факторы неблагоприятного прогноза: возраст 30 лет и старше, лейкоцитоз для В-ОЛЛ 30·109/л и более, для Т-ОЛЛ 100·109/л и более, фенотип В-I для В-ОЛЛ, фенотип Т-I—II—IV для Т-ОЛЛ, активность ЛДГ более чем в 2 раза выше нормы, наличие транслокации t (4;11), позднее достижение ПР, объединенный параметр — группа высокого риска. Кроме этого, в анализ включили следующие параметры: нормальный кариотип по сравнению с наличием любых аномалий, кроме t (4;11), лечение в федеральном по сравнению с лечением в муниципальном гематологическом центре.

Медиана наблюдения за больными, включенными в исследование, составила 31 мес (0,5—80 мес).

Статистический анализ проводили с помощью процедур пакета SAS 9.3. При сравнении выживаемости в группах использован логранговый критерий. Пороговый уровень статистической значимости выбран равным 0,05.

Результаты и обсуждение

За 7 лет исследования число набранных в него больных был невелико, при этом 30% составляют больные, пролеченные в координационном центре. Следует также признать, что из 31 гематологического центра, заявившего о своем участии, реально включали больных только 6 (которые набрали более 10 больных). Этот факт, безусловно, может влиять на общие оценки эффективности воздействия, поскольку на протяжении многих лет результаты лечения больных острыми лейкозами в координационном центре были значительно лучше, чем в региональных. Для того чтобы хотя бы частично компенсировать возможный эффект отбора и несбалансированности групп больных в координационном центре и региональных клиниках, при выполнении настоящего анализа принято решение объединить в одну группу больных, которым лечение осуществлялось в федеральных центрах (всего 3), а в другую группу — больных из муниципальных гематологических центров (все остальные).

Организационные сложности также не позволили в этом исследовании выполнить ауто-ТКМ всем больным с Т-ОЛЛ в первой ПР. У 5 больных развились ранние рецидивы (до 6 мес), а из тех, кому ауто-ТКМ могла бы быть осуществлена, она выполнена в 50% случаев.

Результаты индукционной терапии документированы и внесены в базу данных 284 больных и представлены в табл. 2. Общее число случаев достижения ПР составляет 86,7%, доля первично рефрактерных форм ОЛЛ — 4,2%. При интерпретации данных в таблице следует обратить внимание на 2 важных факта. Во-первых, существует значительная доля больных, у которых ремиссия достигнута лишь после II фазы индукции: у 13% с В-ОЛЛ и у 29% с Т-ОЛЛ, что, возможно, является следствием снижения химиотерапевтической нагрузки индукционной терапии. Забегая вперед, следует отметить, что, этот факт никак не сказался на долгосрочных результатах. Во-вторых, несмотря на значительное снижение интенсивности лечения, ранняя летальность остается крайне высокой для больных ОЛЛ — 9% (!). В немецком исследовании ранняя летальность составила 4% [9], в англоамериканском MRC/ECOG E2993 — 4,7% [10], в испанском (исследование 90-х годов прошлого столетия) — 6% [11]. Анализируя собственные результаты по ранней летальности, можно прийти к однозначному выводу — чем меньше больных включено центром в исследование, тем выше в этом центре доля умерших в индукции. Так, в 3 федеральных центрах, в которых доля по включенным больным в данное исследование составила фактически 40%, ранняя летальность была в 2 раза ниже, чем в остальных центрах (5 и 11,7%; р=0,05).

Таблица 2. Результаты индукционной терапии у больных ОЛЛ Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%). * — включая 6 больных, у которых фенотип или не известен, или определен бифенотипический вариант ОЛЛ; ** — р<0,001.

Поскольку исходно в настоящем протоколе алло-ТКМ была предусмотрена лишь у больных из группы очень высокого цитогенетического риска, то общий объем выполненных алло-ТКМ составил, как отмечалось ранее, всего 7%. Этот показатель намного ниже приводимых авторами многих европейских и американских исследований. Так, в немецком исследовании GMALL доля больных, у которых осуществлена трансплантация от аллогенного донора, составила 71% в группе высокого риска и 39% в группе стандартного риска [2]. В англоамериканском исследовании из 442 больных ОЛЛ, рандомизированных в группу алло-ТКМ, ее реализовали у 320 (72,4%) больных [5]. Долгосрочные результаты лечения больных этой группы были достоверно лучше, чем у тех, кто получал только химиотерапию: 5-летняя ОВ 53% по сравнению с 45% (р=0,01). На этом основании авторами сделан вывод, что фактически всем взрослым больным ОЛЛ целесообразно выполнять алло-ТКМ, хотя ОВ для всех больных, включенных в исследование, составила лишь 43%.

Во французском исследовании GRAALL алло-ТКМ выполнена фактически 282 (54%) из 522 больных, у которых определялся хотя бы один ФР [12]. Трехлетняя БРВ в группе трансплантированных больных составила 64,5%. Авторы не получили отличий ни в одном показателе выживаемости у больных, которым не выполнена алло-ТКМ. Тем не менее подчеркнуто, что ключевые и очень значимые отличия (отношение риска — ОР — 0,40 при 95% доверительном интервале — ДИ — 0,23 до 0,69; p=0,001) алло-ТКМ привносит в долгосрочные результаты у больных с персистенцией минимальной резидуальной болезни — МРБ (>10–3) после индукционной фазы лечения, а также у больных c мутациями гена IKFZ1 (ОР 0,42 при 95% ДИ 0,19 до 0,89; p=0,025).

Исследование датскобельгийской группы HOVON по оценке роли алло-ТКМ в лечении взрослых больных ОЛЛ в целом также свидетельствует о необходимости использования алло-ТКМ у больных в первой ПР, поскольку анализ 5-летней выживаемости в зависимости от того, был или не был найден совместимый по HLA донор, продемонстрировал статистически значимые отличия: 60 и 42% соответственно [13]. Авторы при этом подчеркивают, что наиболее существенные преимущества получены именно у больных из группы стандартного риска. ОВ всех больных в этом исследовании составила в течение 5 лет 40%.

Долгосрочные результаты лечения больных в Российском исследовании ОЛЛ-2009, в котором доля выполненных алло-ТКМ крайне невелика, отличаются от приведенных исследований в лучшую сторону. Так, 5-летняя ОВ всех больных, включенных в исследование, составила 59% (рис. 1), БРВ — 65% (рис. 2). Эти показатели различаются у больных с В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ: ОВ 53,3 и 67,5% (р=0,1), БРВ 56 и 79% (р=0,005) соответственно (рис. 3), что неудивительно, поскольку наиболее высокая 5-летняя ОВ и БРВ в группе взрослых больных Т-ОЛЛ (в отличие от детей) отмечена давно [14].

Рис. 1. ОВ всех больных, включенных в исследование.

Рис. 2. БРВ 246 больных, у которых достигнута ПР.

Рис. 3. ОВ (а) и БРВ (б) больных в зависимости от иммунофенотипа ОЛЛ.

Именно в связи с тем, что во многих исследованиях у взрослых больных ОЛЛ результаты лечения Т-ОЛЛ значительно превышают таковые при В-ОЛЛ, а также исходя из предположения, что структура ФР может быть разной, мы анализировали данные в группах Т-ОЛЛ и В-ОЛЛ отдельно. В анализ включили общеизвестные факторы прогноза для взрослых больных ОЛЛ. Значения оценок ОВ и БРВ и ВРР приводятся в точке, соответствующей 5-летнему сроку наблюдения. Общие результаты однофакторного анализа отражены в табл. 3.

Таблица 3. Пятилетние О.В., БРВ и ВРР в зависимости от основных ФР: результаты однофакторного анализа Примечание. * — статистически значимые различия в столбцах (р<0,05).

Представленные результаты отчетливо демонстрируют, что у больных Т-ОЛЛ ни один из общепринятых ФР при использовании протокола ОЛЛ-2009 не имел существенного прогностического значения. У больных В-ОЛЛ, напротив, несколько общеизвестных параметров ассоциированы с худшим долгосрочным прогнозом. Так, ОВ существенно ниже (48,2% по сравнению с 58,2%), а ВРР выше (43,2% по сравнению с 21,9%) у больных в возрасте 30 лет и старше. Кроме того, исходный лейкоцитоз 30·109/л и больше существенно ухудшает показатели БРВ (29,7% по сравнению с 60%) и увеличивает ВРР (39,8% по сравнению с 29,7%). Увеличение активности ЛДГ в 2 раза определяет более высокую ВРР (42% по сравнению с 17,7%). При этом такое объединяющее несколько параметров понятие, как группа высокого риска, тоже достоверно снижает БРВ (47,3% по сравнению с 70,8%).

Не вызывает сомнение, что обнаружение транслокации t (4;11) крайне неблагоприятно сказывается на всех результатах лечения: ВРР составляет 58%, а выживаемость фактически нулевая (рис. 4). Конечно, описываемая группа невелика (9 больных), тем не менее можно утверждать, что все пациенты с указанной аномалией должны рассматриваться как кандидаты для выполнения алло-ТКМ. По результатам крупного исследования из Великобритании, включавшего в анализ 85 больных ОЛЛ с t (4;11), ВРР составила 45%. Частота развития рецидивов (6,5%) у тех, кому выполнили алло-ТКМ, была существенно меньше, чем у лиц, у которых продолжили химиотерапию (59%). ОВ всех больных составила 35% [15]. Авторы подчеркивают необходимость выполнения алло-ТКМ больным с описанной цитогенетической аномалией.

Рис. 4. БРВ (а) и ВРР (б) больных ОЛЛ в зависимости от выявленных изменений кариотипа.

В табл. 3 приведены также результаты сравнения эффективности лечения по протоколу ОЛЛ-2009 у больных из 3 федеральных учреждений и всех муниципальных. Как видно, все показатели, получаемые в федеральных учреждениях (за исключением ВРР при Т-ОЛЛ), существенно лучше. Источниками этих различий, по-видимому, являются более высокая летальность, связанная с лечением (ранняя летальность 11% по сравнению с 5%; р=0,05), смерть в ПР 10,5% по сравнению с 5,7%). Кроме этого, возможным фактором является более старший возраст больных, включаемых в исследование в муниципальных центрах (медиана 30,5 года по сравнению с 28 годами; р=0,022).

Многофакторный анализ продемонстрировал, что ни один из факторов (возраст, лейкоцитоз, активность ЛДГ, иммунофенотипический вариант, группа риска, позднее достижение ПР) не имел независимой значимости при Т-ОЛЛ. Для В-ОЛЛ статистически значимым фактором для ОВ стал возраст (ОР 2,25; р=0,003) и исходный лейкоцитоз (ОР 1,9; р=0,02), для БРВ — исходный лейкоцитоз (ОР 1,9; р=0,02), для развития рецидива — активность ЛДГ (ОР 1,9; р=0,02). С учетом того, что в общей когорте анализируемых больных цитогенетическое исследование выполнено лишь у 50%, такой параметр, как цитогенетические аномалии, включен в многофакторный анализ, проведенный лишь с включением больных из федеральных центров. В этом анализе на ОВ также оказывает независимое влияние возраст больных (ОР 4,85; p=0,0231), а на БРВ и ВРР — обнаружение транслокации t (4;11) (ОР 5,7; p=0,027). Следует отметить, что именно цитогенетические и молекулярные характеристики ОЛЛ в сочетании с оценкой МРБ играют ключевую роль в определении прогноза [3, 16]. В нашем исследовании, к сожалению, мониторинг МРБ и молекулярный профиль (за исключением детекции транскрипта bcr/abl при включении в протокол) не выполнялись.

Заключение

Анализ исследования ОЛЛ-2009 позволил сделать следующие заключения: 1) активно работают в рамках исследования лишь 7—8 центров; 2) число включенных центром в исследование больных определяет эффективность лечения; 3) в однофакторном анализе в рамках терапевтического воздействия, предусмотренного Российским протоколом, для В-ОЛЛ среди общеизвестных факторов имеют существенное значение возраст, исходный лейкоцитоз, уровень ЛДГ, группа риска, обнаружение t (4;11); для Т-ОЛЛ — ни один из факторов; 4) в многофакторном анализе при В-ОЛЛ статистически значимым фактором для ОВ стал возраст (ОР 2,25; р=0,003) и исходный лейкоцитоз (ОР 1,9; р=0,02), для БРВ — исходный лейкоцитоз (ОР 2,0; р=0,02), для развития рецидива — активность ЛДГ (ОР 2,99; р=0,01).

Полученные в ходе 7-летней работы результаты протокола ОЛЛ-2009 свидетельствуют, что эффективность выбранного подхода очень высокая, несмотря на уменьшение химиотерапевтического воздействия и малую долю выполняемых алло-ТКМ. Эффективность выбранного протокола зависит от четкости его выполнения, т. е. необходимо как можно более жестко выполнять 2 основных принципа: непрерывность воздействия с возможностью ротации и смещения этапов лечения при сохранении суммарного объема цитостатической нагрузки.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.