Актуальность проблемы прогнозирования преждевременных родов
Проблема преждевременных родов (ПР) не теряет своей актуальности, несмотря на активное развитие акушерского менеджмента и перинатальных технологий. В настоящее время ПР являются ведущей причиной перинатальной заболеваемости и смертности [1—4].
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) преждевременными принято считать роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 36 нед и 6 дней, при этом срок беременности определяется на основании данных о первом дне последней менструации (при регулярном менструальном цикле) и УЗИ плода в I триместре [1—4]. Ввиду растущего вклада неонатальной смертности в общую детскую смертность крайне важно учитывать детерминанты неблагоприятных исходов, связанные с ПР, для достижения дальнейшего снижения этих показателей [5—12].
Младенческая смертность и заболеваемость в связи с ПР могут быть снижены с помощью вмешательств, проводимых матери до беременности или во время нее, а также недоношенному ребенку после рождения [4].
По данным ВОЗ, ежегодно в 184 странах частота развития ПР варьирует от 5 до 18% от числа рожденных детей. Частота развития ПР не имеет тенденции к снижению, так как во всем мире растет число случаев применения вспомогательных репродуктивных технологий, частота многоплодных беременностей и увеличивается возраст беременных [4].
Согласно имеющимся данным 65—75% ПР являются спонтанными, а остальные — ятрогенными, т.е. индуцируются по медицинским показаниям в интересах матери и плода [1, 13—17]. Спонтанные ПР могут быть вызваны различными патологическими процессами [13—17], а иногда наступают без видимой причины [1]. Преждевременные роды, являясь частью проблемы невынашивания беременности, представляют собой один из «больших акушерских синдромов», ключевым фактором в патогенезе которого выступает нарушение имплантации и плацентации хориона на различных этапах [3, 5]. Применительно к практике можно выделить основные причины данного акушерского осложнения: активация материнской и/или плодовой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, различные тромбофилические нарушения, а также механические факторы, такие как перерастяжение мышечной стенки матки за счет развития многоводия, при многоплодной беременности или пороках развития матки. Не вызывает сомнения, что воспалительный процесс (системный или локальный) играет одну из ключевых ролей, приводит к сдвигам в иммунной системе и нарушает цитокиновый баланс [1, 3, 18].
Госпитализация в акушерский стационар в связи с угрожающими преждевременными родами (УПР) составляет почти 33% всех поступлений, однако до 85% пациенток не рожают в течение следующих 7 дней [1, 3]. При этом необоснованная госпитализация приводит к ненужной и потенциально опасной терапии, включая глюкокортикостероиды и токолитики, увеличивает нагрузку на медицинских работников и ведет к дополнительному стрессу у беременных, повышает частоту инфицирования пациенток больничной микрофлорой [1—11].
Только точные и своевременные прогностические и диагностические критерии наступлении ПР позволяют избежать гипердиагностики и ненужной госпитализации, поэтому поиск и разработка маркеров предстоящих ПР являются актуальной проблемой, поскольку клинические симптомы не обладают достаточной прогностической точностью [12]. Имея возможность раннего и точного прогнозирования ПР, можно улучшать исходы для недоношенных детей путем маршрутизации пациенток в стационар соответствующего уровня, проводить токолиз и магнезиальную терапию, а также антенатальную профилактику респираторного дистресс-синдрома плода глюкокортикоидами.
К сожалению, в настоящее время не предложен единый или сочетанный метод скрининга ПР с высокой чувствительностью и специфичностью, который бы действительно выявлял беременных, подверженных высокому риску их развития, тем самым помогая избежать ненужных медицинских вмешательств и высоких затрат на лечение [19—24].
Факторы риска в прогнозировании преждевременных родов
Большое значение приобретают индивидуальный подход к анализу и стратификации патогенетических факторов для каждой беременной с целью формирования групп высокого риска развития ПР. Суммируя данные имеющихся исследований, условно факторы риска развития ПР можно разделить на следующие группы: анамнестические (существующие у женщины до наступления беременности); особенности течения данной беременности у женщин, не имеющих признаков угрозы ПР; и предикторы ПР у беременных с клиническими проявлениями угрожающих ПР [19—24].
Известно, что в 3 раза повышают риск наступления ПР указания на ПР, особенно индуцированные, в анамнезе. Отечественными и зарубежными исследованиями установлено, что факторами риска развития ПР выступают также возраст матери (как юный, так и поздний репродуктивный), проживание в сельской местности, использование репродуктивных технологий, операции на шейке матки, табакокурение, низкая масса тела, низкий социально-экономический статус, заболевания пародонта [19—24].
Установлено, что вероятность развития угрожающих ПР увеличивают ангина (относительный риск — ОР 1,66), острый отит (ОР 1,59) и острый бронхит (ОР 1,52) в анамнезе, что, вероятно, связано с персистенцией стрептококковой микрофлоры [1—4, 25—29]. Имеющаяся патология щитовидной железы увеличивает риск развития угрожающих ПР в 1,47 раза, а хронический пиелонефрит — в 1,44 раза [1—4, 25—29].
В литературе имеются противоречивые данные о роли витамина D в развитии ПР. Некоторые исследователи не находят связи [23], но есть работы, которые связывают риск развития ПР с дефицитом витамина D (при его концентрации менее 20 нг/мл) [19—24].
Влияние массы тела и ее увеличения во время беременности также неоднозначно. В литературе имеются противоречивые данные. Сообщается, что в экономически развитых странах недостаточная масса тела матери служит фактором риска развития ПР и рождения ребенка с низкой массой тела [19—24].
Тщательный сбор анамнеза у пациенток позволяет формировать группы высокого риска развития перинатальной патологии, в том числе наступления ПР, углубленно обследовать женщин данных категорий и проводить реабилитационные мероприятия, начиная на этапе прегравидарной подготовки. При наступлении беременности у пациенток с высоким риском развития ПР с ранних сроков необходимо осуществлять профилактику ее невынашивания.
Перенесенная угроза самопроизвольного выкидыша в I триместре почти в 2 раза увеличивает вероятность ПР [25—29].
Влияние микрофлоры влагалища на развитие преждевременных родов
Большое внимание в литературе уделяется значению микрофлоры влагалища и наличию урогенитальных инфекций, в том числе условно-патогенных, в генезе ПР. Известно, что при наличии вагинальных инфекций и дисбиоза влагалища наблюдается высокая частота (более 40%) задержки роста и развития плода, хориоамнионита, а также внутриутробной инфекции и послеродовых гнойно-септических осложнений [30—33]. Сообщается, что риск развития ПР в 3 раза возрастает при бактериальном вагинозе и увеличении pH влагалища >5. Причем, этот показатель прогнозирует поздние ПР более точно (34—37 нед), чем ранние (<34 нед) [30—33].
Имеются данные о роли вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПР. Установлено, что выявление ВПЧ в шейке матки составляет 17,5% при неосложненных доношенных беременностях, в то время как при ПР этот показатель составляет 45% [33]. Прослеживается корреляция между инфицированием ВПЧ, особенно между генотипами высокого риска недонашивания беременности (ВПЧ 16-го и 18-го типов) и спонтанными ПР [33]. Вирусная нагрузка при ВПЧ-инфицировании положительно коррелировала со скоростью экспрессии гена MMP2, и оба показателя являлись факторами прогноза развития преждевременных родов [30—33].
Влияние COVID-19 на развитие преждевременных родов
Известно, что перенесенное во время беременности острое респираторное заболевание приводит к увеличению частоты ПР [28]. Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) также является фактором риска развития не только ПР, но и других осложнений беременности. Несмотря на растущее число опубликованных исследований, посвященных изучению COVID-19 во время беременности, недостаточно данных, позволяющих сделать объективные выводы в отношении тяжести течения COVID-19 или специфических осложнений этого заболевания у беременных, а также его вертикальной передачи, перинатальных и неонатальных осложнений [34]. Данные статистики свидетельствуют, что до 7—10% беременных с COVID-19 проходят лечение в отделении интенсивной терапии, а в 1% наблюдается материнская смерть [35, 36]. Несмотря на то что течение атипичной пневмонии SARS-CoV (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2) и MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome-related coronavirus) у беременных в целом более тяжелое, чем у небеременных, а летальность может достигать 50%, отмечено, что COVID-19 у беременных женщин протекает более доброкачественно [35]. Предполагается, что перестройка иммунной системы во время беременности обеспечивает некоторое противовоспалительное действие, что уменьшает интенсивность «цитокинового шторма», играющего ключевую роль в развитии критических осложнений этой инфекции. ПР достоверно чаще встречались после перенесенной COVID-19 при беременности (отношение шансов — ОШ 3,01, доверительный интервал — ДИ 1,16—7,75) по сравнению с соответствующим показателем у беременных женщин без COVID-19. Согласно обзору B. Huntley и соавт. [37], частота развития ПР составила 20,1%, а частота кесарева сечения — 84,7%. Согласно данным других исследований COVID-19 увеличивает частоту ПР менее значительно (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,38—2,39), но увеличивает распространенность таких осложнений беременности, как преэклампсия (ОШ 1,33; 95% ДИ 1,03—1,73) и мертворождение (ОШ 2,11; 95% ДИ 1,14—3,90). Тяжелое течение COVID-19 достоверно повышает частоту развития ПР, преэклампсии, гестационного сахарного диабета и низкой массы тела новорожденных по сравнению с таковой при легком течении COVID-19 [38]. Согласно данным литературы вертикальная передача инфекции не отмечена, а уровень неонатальной смертности составил 0,3% [34, 35]. Однако влияние новой коронавирусной инфекции COVID-19 на течение беременности и ее осложнения требует дальнейшего изучения.
Генетические аспекты преждевременных родов
Не вызывает сомнения вклад генетических факторов и этнической принадлежности в развитие ПР [39—47]. Данные семейных исследований, в том числе близнецов, убедительно подтверждают значительный вклад генетики матери и плода в патогенез и самопроизвольных ПР [39—44]. Однако, несмотря на растущую сложность генетических и геномных технологий, достигнут лишь скромный успех в открытии генов, предрасполагающих к ПР.
В основном в качестве генов-кандидатов идентифицируются варианты ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), связанные с интенсивностью и характером реакции на воспаление у взрослых и детей. Вопрос о том, имеют ли спонтанные ПР генетическую предрасположенность в случае патологического воспаления, представляет особый интерес для исследователей, однако многообещающие результаты часто не воспроизводились [39—44]. Имеются работы, изучающие полиморфизмы β2-адренорецепторов в патогенезе ПР и эффективности проводимого токолиза [45], а также роль генов гистосовместимости II класса (HLA-II — Human Leukocyte Antigens) [46], полиморфизма генов интерлейкина (ИЛ) 18 и т.д. [47]. Установлено, что в генотипе беременных с угрожающими ПР имеется накопление полиморфных вариантов генов системы гемостаза, изменяющих фибринолитическую активность крови и, вероятно, причастных к нарушению маточно-плацентарного кровообращения [48].
Другой подход к выявлению вариантов ДНК, предрасполагающих к ПР, — это программирование (секвенирование) всего экзома (whole exome sequencing — WES), при котором исследуется последовательность ДНК областей генома, кодирующих белки. Недавнее исследование WES выявило редкие мутации в генах, кодирующих белки, которые участвуют в подавлении врожденного иммунного ответа, и антимикробные пептиды/белки [39—41]. Эти результаты подтверждают идею о том, что ПР имеют полигенную предрасположенность, включающую как редкие мутации, так и повреждения в большом количестве генов, принимающих участие во врожденном иммунитете и механизмах противомикробной защиты. Кроме того, наблюдалось совпадение между идентифицированными WES-генами при ПР с заболеваниями пародонта и воспалительными заболеваниями кишечника, что указывает на общую генетическую основу для этих состояний. Поэтому секвенирование всего генома является наиболее многообещающим подходом для идентификации функционально значимых генетических вариантов, ответственных за спонтанные ПР. Идентификация генов, способствующих ПР, обещает дать ценные популяционно-специфические биомаркеры для определения риска самопроизвольных ПР и потенциальных стратегий снижения такого риска [39—41].
Ультразвуковые критерии прогнозирования преждевременных родов
Наиболее признанными ультразвуковыми критериями риска развития ПР считают укорочение, изменение конфигурации и эластичности шейки матки [1—4, 8—18, 22]. Этот критерий отличается возможностью неинвазивного и массового использования у всех беременных, в том числе не входящих в группу высокого риска и не имеющих клинических проявлений, поэтому данный маркер включен в протокол ультразвукового скрининга, проводимого в 19—21 нед [1]. Имеются данные, что для прогнозирования ПР цервикометрия обладает более высокой прогностической ценностью положительного и отрицательного результата по сравнению с таковой пальцевого исследования [1, 5]. Основные ультразвуковые характеристики, указывающие на несостоятельность шейки матки — ее длина, расширение внутреннего зева и так называемый симптом воронки. Длина шейки матки ≤25 мм до 34 нед беременности служит прогностическим фактором ПР. В 20 нед беременности длина шейки матки ≤25 мм ассоциирована с повышением риска ПР в 6 раз. До 34 нед при одноплодной беременности определение длины шейки матки ≤25 мм имеет чувствительность 76%, специфичность — 68% для прогнозирования ПР. Выявление выраженного так называемого симптома воронки до 22 нед беременности ассоциируется с 50% вероятностью наступления ПР [49—52].
С целью повышения диагностической эффективности цервикометрии предложен новый перспективный ультразвуковой критерий, так называемый железистый индекс (ЖИ, CGA — cervical gland area) шейки. Он представляет собой гипоэхогенную зону вокруг цервикального канала шейки матки. Считается, что она соответствует железам цервикального канала, вырабатывающим слизистую пробку, которая обеспечивает защитную функцию. Отсутствие такой зоны вокруг цервикального канала шейки матки во II триместре беременности служит мощным предиктором наступления ПР до 32 нед [49—52].
Дополнительным ультразвуковым тестом для определения состоятельности шейки матки служит определение ее эластичности, что косвенно отражает ее плотность. Для оценки эластографии шейки матки предложена балльная оценка изображений, полученных с помощью ЭластоСкан Согласно данной системе плотным структурам, окрашиваемым при эластографии в фиолетовый цвет, присваивается 0 баллов, обладающим меньшей плотностью, окрашиваемым в голубой цвет — 1 балл, в зеленый цвет — 2, в желтый цвет — 3, в красный — 4 балла. Сформулированная таким образом пятибалльная шкала получила название «индекс цервикальной эластографии» (cervical elastography index — CEI). Выявление оценки состояния области внутреннего зева более 1 балла по CEI, как и оценка всей шейки матки, могут быть легким и ценным прогностическим признаком наступления родов как срочных, так и преждевременных [49—52].
Биохимические маркеры прогнозирования преждевременных родов
В настоящее время предложено более 20 различных биохимических диагностических тестов для прогнозирования наступления ПР, среди них наиболее распространенными являются определение в сыворотке крови беременных релаксина, альфа-фетопротеина, С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6 и ИЛ-8), гормонов (кортикотропного рилизинг-гормона и эстриола, хорионического гонадотропина человека), но нет доказательств большой клинической пользы ни одного из них [1—4].
Для оценки риска наступления ПР предложено определение фетального фибронектина в шеечно-влагалищном секрете в сроке беременности до 35 нед. Его наличие свидетельствует о повышенном риске развития ПР, особенно в течение 2 нед. При отрицательном результате вероятность ПР в течение 1 нед менее 1%, что является очень важным в клинической практике для предотвращения ненужных госпитализаций и медицинских вмешательств [1—3, 5—12, 21, 22].
Кроме того, рекомендовано определять протеин-1-связывающий инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1) в цервикальном секрете для оценки зрелости шейки матки и прогноза ПР. Данный тест является высокочувствительным (прогностическая ценность 94%), а отрицательный результат указывает на низкий риск развития ПР в течение 7 дней после проведения теста [1—3, 5—12, 21, 22].
Еще одним эффективным (чувствительность 90%) и высокоточным (специфичность 96%) маркером ПР является плацентарный альфа-1-микроглобулин (ПАМГ-1). Концентрация ПАМГ-1 резко возрастает при угрозе ПР за счет транссудации через поры в плодных оболочках во время сокращений матки или при повреждении матрикса плодных оболочек в связи с воспалением. Результаты систематического обзора J. Melchor и соавт. [22] свидетельствуют, что концентрация ПАМГ-1 обладает высокой точностью прогнозирования спонтанных ПР в течение 7 дней после тестирования у женщин с признаками и симптомами угрожающих ПР. Следует отметить, что зарегистрированная прогностическая значимость определения ПАМГ-1 значительно выше, чем тестов на биомаркеры ПСИФР-1 и фетальный фибронектин [1—3, 5—12, 21, 22].
Прогностически значимым биохимическим маркером ПР, по мнению некоторых авторов, является ИЛ-6 [53]. Доказано, что протеомный спектр сыворотки крови у женщин, родивших преждевременно, отличается от такового у беременных, у которых роды наступили в срок. При этом выявлены протеины как со сниженной, так и с повышенной экспрессией. При угрозе ПР снижена экспрессия таких белков, как Е-кадгерин, янус-киназа-2, эндоплазмин, белок теплового шока 8-го типа, гельзолин, трансгелин-2, антиоксидантные ферменты — пероксиредоксины-2 и -3 и супероксиддисмутаза, а также сосудисто-эндотелиальный фактор роста А. Повышается экспрессия таких протеинов, как транскрипционный фактор S-II, фактор дифференцировки пигментного эпителия, рибосомальный белок S6-киназы альфа-3 и бикунина [54, 55].
Проблема прогнозирования ПР заключается в том, что у отдельных женщин ПР наступают в отсутствие значимых факторов риска и без явной причины. Известно, что в развязывании родовой деятельности ключевую роль играют иммунные механизмы. Значение новых иммунологических факторов в патогенезе развития ПР изучена недостаточно. Поэтому на поиск новых патофизиологических механизмов и прогностических маркеров ПР возлагается большая надежда. Среди перспективных маркеров предстоящих ПР рассматривается sRAGE (soluble receptor for advanced glycosylation end products), роль которого активно изучается. Доказано, что при концентрации sRAGE 619,5 пг/мл или ниже повышается риск развития ПР у пациенток с угрожающими ПР в 3,7 раза (ОР 3,7; 95% ДИ 1,49—9,28; p<0,05) [28, 29].
Представляют интерес для прогнозирования ПР (в том числе с преждевременным разрывом плодных оболочек) и другие иммунологические маркеры, такие как ИЛ-8 и RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), а также новые патофизиологические и иммунные механизмы их развития [56—58].
Заключение
Таким образом, сложность прогнозирования ПР на современном этапе обусловлена большим разнообразием как факторов риска, так и патофизиологических механизмов, приводящих к их реализации. Медицинская помощь нового поколения должна быть персонифицированной, поэтому единых алгоритмов по предотвращению ПР быть не может. Недонашивание беременности представляет собой один из «больших акушерских синдромов», ключевым фактором в патогенезе которого выступают нарушение имплантации, плацентации и глубокой трансформации спиральных артерий. Исследование полиморфных вариантов генов системы гемостаза позволяет не только формировать группы риска развития различных акушерских осложнений, но и проводить специфическую профилактику этих состояний. Перспективным подходом для идентификации функционально значимых генетических вариантов, ответственных за спонтанные ПР, является секвенирование всего генома и создание генетического паспорта человека. Для клинициста в формировании групп высокого риска развития ПР наиболее важны данные анамнеза, осложнения настоящей беременности и инфекционный статус женщины. Наиболее доступным скрининговым методом выявления риска ПР служит ультразвуковая цервикометрия, начиная с 16 нед беременности у пациенток групп высокого риска и в 19—21 нед при проведении 2-го ультразвукового скрининга в группах низкого риска. Прогностически более чувствительным и специфическим согласно исследованиям является цервикальный тест ПАМГ-1.
Однако, несмотря на имеющееся большое количество исследований по проблеме ПР, частота их не только не снижается, но и в некоторых странах имеет тенденцию к росту, что делает актуальным поиск новых методов диагностики и прогнозирования этого осложнения беременности. Выявление пациенток с реально высоким риском развития ПР позволяет своевременно осуществлять их госпитализацию в стационары высокого уровня и оказывать специализированную помощь как женщине, так и недоношенному ребенку, тем самым приводя к снижению перинатальной заболеваемости и смертности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.В. Смирнова, Н.Ю. Борзова
Сбор и обработка материала — А.В. Смирнова
Написание текста — А.В. Смирнова, И.Е. Таланова
Редактирование — Н.Ю. Борзова, А.И. Малышкина
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — A.V. Smirnova, N.Yu. Borzova
Data collection and processing — A.V. Smirnova
Text writing — A.V. Smirnova, I.E. Talanova
Editing — N.Yu. Borzova, A.I. Malyshkina
Authors declare lack of the conflicts of interests.