Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, привела к беспрецедентным по масштабу последствиям для здоровья населения всей планеты. Инфекция может проявляться по-разному — от легкого бессимптомного течения до угрожающих жизни нарушений, поражающих практически любой орган. Офтальмологи по всему миру сообщают о различных глазных проявлениях COVID-19 как в острую фазу заболевания, так и в отдаленном периоде [1—6]. Особого внимания заслуживают осложнения данного заболевания, нередко маскирующиеся под различную патологию, на первый взгляд, не имеющую непосредственной связи с SARS-CoV-2. В первую очередь им подвержены пациенты с наличием таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет (СД), злокачественные новообразования крови, СПИД и легочная недостаточность. Играет роль также применение иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами (ГК), нередко назначаемой при COVID-19, что вызывает ослабление иммунитета на фоне понижения уровня лимфоцитов CD4+ и CD8.
В последние месяцы участились случаи различных орбитальных проявлений, связанных с указанными осложнениями. Важно, что интервал между условным выздоровлением от COVID-19 и поражением орбиты порой достигает 2—3 нед [1]. В литературе описано не так много подобных осложнений, но ожидается, что их число будет расти, учитывая взаимосвязь сопутствующих заболеваний и их лечения наряду с самой инфекцией. Между тем постановка правильного диагноза и раннее начало терапии могут спасти жизнь пациента. Ниже представлены два клинических случая поздней диагностики наиболее грозного орбитального осложнения COVID-19 — риноцеребрального мукормикоза (ROCM), протекающего по двум различным сценариям.
Клинический случай 1
Пациент А. 55 лет был госпитализирован в наше лечебное учреждение 08.10.21 с жалобами на невозможность самостоятельно открыть правый глаз, его слепоту, чувство тяжести, онемение правой половины лица и периодическое сукровичное отделяемое из носа в течение последних 1,5 мес. Из анамнеза заболевания известно, что пациент в период с 20.08.21 по 10.09.21 проходил лечение в инфекционном отделении районной больницы по поводу COVID-19, где наряду с противовирусной и антибактериальной терапией получал внутривенные инъекции дексаметазона и преднизолона. Спустя несколько дней после выписки пациент отметил возникновение головной боли, болезненных ощущений в правой половине лица, опущение верхнего века правого глаза и потерю в нем зрения. Он был госпитализирован в оториноларингологическое отделение, где по результатам компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) установлен диагноз: двусторонний острый верхнечелюстной синусит. Из сопутствующих заболеваний отмечены гипертоническая болезнь II стадии, риск 4, СД 2-го типа, ишемическая болезнь сердца: атеросклеротический кардиосклероз, постоянная форма фибрилляции предсердий, ожирение 3-й степени. Было проведено лечение, включавшее цефтриаксон внутривенно (в/в), левофлоксацин перорально (п/о), арбидол п/о, амброксол п/о, гепарин подкожно (п/к), диакарб п/о, клексан п/к. За период обеих госпитализаций у пациента сохранялся высокий уровень глюкозы крови (11,8—16,4 ммоль/л). В связи с закрытием отделения (перепрофилированием под лечение пациентов с COVID-19) больной был выписан. Поскольку его состояние ухудшалось, он направлен в отделение оториноларингологии нашего лечебного учреждения.
При поступлении отмечен лейкоцитоз до 14·109/л, уровень C-реактивного белка — 44 мг/л, гликированный гемоглобин — 8,4%. При риноскопии в полости носа визуализировался субстрат черного цвета в большом количестве, что было расценено как некротический струп, характерный для ROCM (рис. 1).
Рис. 1. Риноскопическая картина от 08.10.21.
Стрелками указан некротический струп черного цвета в проекции нижнего и среднего носовых ходов.
По данным КТ выявлен патологический субстрат в правой гайморовой пазухе, большей части ячеек решетчатой кости, в полости носа с эрозивно-деструктивными изменениями прилежащих костных структур, инфильтрацией параорбитальной клетчатки. При КТ с болюсным внутривенным контрастированием (Йомерон 350) отмечается неполный тромбоз кавернозного синуса (рис. 2).
Рис. 2. Компьютерная томограмма придаточных пазух носа с болюсным внутривенным контрастированием (Йомерон 350) от 08.10.21, аксиальная проекция.
Стрелкой показан дефект наполнения, отражающий неполный тромбоз кавернозного синуса.
Офтальмологический статус: Visus OD = 0 (ноль!), Visus OS = 0,3 – 1,75D sph = 1,0. Внутриглазное давление: OD = T+1, OS = 12 мм рт.ст. Правое глазное яблоко выступает из орбиты на 30 мм, глазная щель сомкнута, движения глазного яблока отсутствуют, кожа век пастозна, бледно-розового цвета, верхнее веко опущено (рис. 3, а), отмечено снижение чувствительности кожи параорбитально. Конъюнктива отечная, гиперемированная, со смешанной инъекцией (рис. 3, б). Роговица полупрозрачная, шероховатая на всем протяжении, чувствительность ее отсутствует. Во влаге передней камеры положительный эффект Тиндаля (+). Радужка зеленого цвета, отмечены задние синехии по меридианам 11, 3 и 7 ч с россыпью пигмента вокруг. Зрачок расширен, реакция на свет отсутствует. При офтальмоскопии — рефлекс желтого цвета, в стекловидном теле с носовой стороны визуализируются грубые плотные помутнения сероватого цвета в виде «вуали». Детали глазного дна не видны.
Рис. 3. Внешний вид правого глаза и его придаточного аппарата пациента А. от 08.10.21 при закрытом (а) и открытом (б) веке.
По результатам МРТ от 11.10.21 выявлены признаки энцефалита, выраженного полисинусита с отеком мягких тканей, а также инфильтрация ретробульбарной клетчатки и правого зрительного нерва, микроангиопатии с очагами глиоза в белом веществе больших полушарий.
С учетом полученных данных был заподозрен ROCM, в связи с чем начата терапия липосомальной формой амфотерицина В в дозе 100 мг 1 раз в сутки в/в капельно.
14.10.21 выполнена лечебно-диагностическая гемисинусотомия справа с забором тканей для гистологического и микробиологического исследования. По результатам микроскопии с окраской калькофлуором белым и калькофлуором белым со спутазолом дрожжевые клетки и мицелий, характерный для плесневых грибов, не были обнаружены. Выявлен Acinetobacter baumannii (1·109), чувствительный к полимиксину B и Колистину. При определении антигена Aspergillus spp. (галактоманнана) в крови: индекс оптической плотности галактоманнана — 0,026 (положительный индекс оптической плотности галактоманнана для крови — ≥0,5). В связи с этим лечение амфотерицином B было отменено, назначены полимиксин В 150 мг 2 раза в день в/в капельно в течение 2 ч и Меропенем 2 мг 3 раза в день в/в капельно в течение 3 ч.
19.10.21 ввиду эндофтальмита и амавроза правого глаза на фоне отсутствия эффекта от массивной антибактериальной терапии выполнена его энуклеация с ревизией наружного свищевого хода в области внутреннего угла правой орбиты. По данным заключения прижизненного патологоанатомического исследования биопсийного материала отмечены участки некроза в области склеры с распространением на прилежащую жировую клетчатку.
Пациент переведен в другую клинику в отделение челюстно-лицевой хирургии, где 06.12.21 выполнена резекция окологлазничного комплекса справа, свищ-секвестрэктомия, костная пластика верхней челюсти справа костным аутотрансплантатом. На рис. 4 представлены данные КТ от 02.12.21, демонстрирующие выраженную деструкцию костей лицевого скелета, имевших место накануне операции. Внешний вид больного и состояние его лицевого скелета после операции представлены на рис. 5 и 6.
Рис. 4. Компьютерная томограмма лицевого скелета больного А. от 02.12.21 (95-е сутки от начала заболевания), аксиальная проекция.
а — стрелками показана деструкция стенок правой гайморовой пазухи за счет остеомиелита, пазуха субтотально заполнена утолщенной слизистой оболочкой, широко сообщается с полостью носа, определяется инфильтрация клетчатки лица справа; б — стрелками показана деструкция ячеек решетчатой кости.
Рис. 5. Внешний вид больного А. после хирургического лечения (109-е сутки от начала заболевания).
а — вид лица при сомкнутой глазной щели; б — вид ротовой полости после костной пластики верхней челюсти справа костным аутотрансплантатом.
Состояние лицевого скелета после указанной операции отражено на снимке КТ от 13.12.21 (см. рис. 6).
Рис. 6. Состояние лицевого скелета больного А. (106-е сутки от начала заболевания).
а — 3D-реконструкция лицевого скелета; б — сагиттальная 2D-реконструкция, в выделенной области показан дефект после резекции костных стенок верхнечелюстной пазухи, носовой, скуловой костей и части ячеек решетчатой кости.
Следует отметить, что за период госпитализации показатели сахара крови были скомпенсированы до 6,4 ммоль/л дополнительным назначением инсулина в дозе 2 ЕД п/к 3 раза в день до еды (в дополнение к Метформину 1000 мг 1 раз в день).
Микробиологическое исследование интраоперационного материала от 06.12.21 позволило впервые обнаружить мицелий, характерный для Mucorales и Acinetobacter baumanni. Пациенту возобновлена антимикотическая терапия липосомальным амфотерицином В в дозе 5 мг/кг в сутки. В настоящее время планируется проведение этого лечения до стабилизации общего состояния и под контролем КТ, а также функции почек. В последующем плане лечения: изавуконазол (1-й день — 600 мг/сут, далее 200 мг/сут) или позаконазол (400 мг 2 раза в сутки) не менее 6 нед с учетом лекарственных взаимодействий под контролем КТ придаточных пазух носа, легких в динамике, МРТ головного мозга (для определения наличия/исключения очагов диссеминации), при этом под строгим контролем нормального уровня глюкозы крови; ГК противопоказаны.
Клинический случай 2
Больная В. 43 лет поступила 13.11.21 в отделение неврологии нашего лечебного учреждения в тяжелом состоянии с жалобами на головную боль в области лба и висков, общую слабость, отсутствие носового дыхания, одышку, потерею зрения обоих глаз, невозможность самостоятельно открыть глаза.
Из анамнеза известно, что пациентка находилась на стационарном лечении в Московском областном госпитале с 23.10.21 по 13.11.21 с диагнозом: «Коронавирусная инфекция средней тяжести (вирус не идентифицирован), двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, КТ-2, ДН-2. Правосторонний гайморит». Проводилась антибактериальная (цефтриаксон в/в капельно, азитромицин в/в капельно, левофлоксацин в/в капельно), гормональная (дексаметазон в/в капельно), дезинтоксикационная (фриостерин в/в капельно) и противоотечная (маннит в/в капельно, диакарб п/о) терапия.
Среди сопутствующих заболеваний: СД 2-го типа, гипертоническая болезнь II стадии, риск 3. Показатели глюкозы крови за время госпитализации постоянно держались на уровне выше 13,0 ммоль/л, несмотря на дополнительную коррекцию инсулином. 27.10.21 у пациентки возник параорбитальный отек справа, через 2 дня снизилось зрение правого глаза.
По результатам МРТ головного мозга с МР-ангиографией от 06.11.21: экзофтальм справа, локальное расширение наружных ликворных пространств, уменьшение диаметра позвоночной артерии.
07.11.21 возникло однократное профузное носовое кровотечение. По результатам рентгенографии придаточных пазух носа от 07.11.21 — признаки правостороннего гайморита. 08.11.21 отмечено резкое ухудшение состояния: потеря зрения правого глаза, появление отека периорбитальной области слева со снижением зрения левого глаза, отсутствие носового дыхания. 13.11.21 в связи с ухудшением состояния и отсутствием эффекта от проводимой терапии больная переведена в неврологическое отделение нашего лечебного учреждения.
При поступлении пациентка в сознании, контактна. Состояние тяжелое. Глазные щели сомкнуты, протрузия глазных яблок, гнойное отделяемое из обеих глазных щелей. Внутриглазное давление удалось измерить только пальпаторно: OU = T+1.
В верхней трети правой половины лица кожа багрово-синюшного цвета (рис. 7, а), уплотнена, на ощупь не горячая, гипостезия по ходу первой-второй ветвей тройничного нерва. В обоих наружных носовых ходах геморрагические корки. Зрачки симметричные, широкие, OD = OS. Фотореакции и движения глазных яблок отсутствуют. Корнеальный и конъюнктивальный рефлексы справа не определяются, слева снижены. Острота зрения OD = 0 (ноль), OS = неуверенная правильная светопроекция. Роговица тусклая, серого цвета, чувствительность отсутствует, зрачок 6 мм, на свет не реагирует. Границы диска зрительного нерва стушеваны, вены расширены, артерии резко сужены, в макуле симптом «вишневой косточки». Периферическая область: в нижней половине сетчатка бледная, сосудистый рисунок обеднен.
Рис. 7. Внешний вид пациентки В. от 13.11.21 (а), 14.11.21 (б) и 15.11.21 (в).
Поражение мягких тканей лица и глаза. Имеются обширные некрозы слизистой оболочки полости носа и мягких тканей глазницы.
При риноскопии: полость носа полностью обтурирована темными плотными геморрагическими корками, носовое дыхание отсутствует. Выполнен туалет полости носа. Слизистая оболочка ярко-розовая, умеренно отечная, носовое дыхание значительно улучшилось. Отоскопия и фарингоскопия — без особенностей.
Уровень глюкозы крови — 20,8 ммоль/л, C-реактивного белка — 560,1 мг/л, D-димера — 355,4 мг/л, активированное частичное тромбопластиновое время — 58,4 с. При анализе спинномозговой жидкости: уровень белка — 3,0 г/л, глюкозы — 17,8 ммоль/л.
По результатам КТ определяются признаки полисинусита. В обеих половинах клиновидной пазухи минимальное количество пенистого содержимого, в ячейках решетчатой кости — геморрагическое содержимое.
Был заподозрен септический тромбоз верхнего сагиттального и кавернозного синусов, развившийся в результате перенесенной коронавирусной инфекции. Проведена МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, однако убедительных данных в пользу этих осложнений не получено (рис. 8).
Рис. 8. МРТ-исследование головного мозга пациентки В. с внутривенным контрастированием (от 13.11.21).
а — Т1-взвешенное изображение, аксиальная проекция; б — Т1-взвешенное изображение, коронарная проекция, стрелками указаны заполненные контрастом кавернозные синусы; в — Т1-ВИ, боковая и коронарная проекции, стрелками указан заполненный контрастом верхний сагиттальный синус; г — диффузионно-взвешенная МРТ (DWI) — в пределах нормы.
С 13.11 по 15.11.21 пациентка находилась в отделении нейрореанимации. Проводилось лечение: цефоперазон + сульбактам, бисопролол, ванкомицин, инфузионно-корригирующая терапия под контролем электролитов крови, омез, гепарин, кетопрофен. 14.11.21 отмечается резкое ухудшение состояния. Кожа правой половины лица приобрела фиолетово-черную окраску, чувствительность отсутствует. Развился некроз средней зоны лица справа, слизистой оболочки глотки, верхнего неба (рис. 7, б), температура тела 38,7 °C. Это ухудшение состояния было расценено как декомпенсация СД с развитием кетоацидоза, вторичного менингита, тромбоза синусов твердой мозговой оболочки и гангрены в зоне кровоснабжения правой верхнечелюстной артерии. Учитывая некротизирующий процесс в придаточных пазухах, признаки окклюзии центральных артерий сетчатки и правой верхнечелюстной артерии, выраженную протеинурию (признак гломерулонефрита), было высказано предположение о системном васкулите неясной этиологии. От применения пульс-терапии ГК отказались ввиду высоких рисков прогрессирования гнойно-септических осложнений с прогрессированием полиорганной недостаточности.
15.11.21 состояние больной резко ухудшилось. Температура тела 40,6 °C (рефрактерна ко всем методам гипотермии), сахар крови 15,6 ммоль/л, нарастают жесткость вентиляции легких, мышечная атония, арефлексия. Определяется гангрена правой щечно-скуло-носовой области с демаркационной линией (рис. 7, в). В 13:45 произошла остановка сердечной деятельности и констатирована биологическая смерть.
При аутопсии выявлены признаки инвазивного мукормикоза с поражением слизистой оболочки полости носа, придаточных пазух, мягких тканей лица и глазницы, глазодвигательных мышц и зрительного нерва, тромбоз мелких ветвей наружной и внутренней сонных артерий (рис. 9), кавернозного и сагиттального синусов с обширными некрозами пораженных тканей. Определены также вторичный серозный бактериальный менингит (бактериологическое исследование ликвора от 15.11.21 — Staphylococcus hominis), отек головного мозга и легких.
Рис. 9. Результаты гистологического исследования тканей (а—в) и сосудов (г—е) аутопсийного материала пациентки В.
а — основная кость, окраска — PAS-реакция (ШИК-реакция), ув. 400; б — мягкие ткани глазницы, окраска — серебрение по Грокотт, ув. 400; в — слизистая оболочка носа и придаточных пазух, окраска — серебрение по Грокотт, ув. 200, виден рост грибов в виде широкого ветвящегося несептированного мицелия; г — окраска — серебрение по Грокотт, ув. 400; д, е — окраска гематоксилином и эозином, ув. 400; мицелий пронизывает стенки мелких ветвей наружной сонной артерии и заполняет просветы с их облитерацией.
Непосредственной причиной смерти явился ангиоинвазивный мукормикоз, развившийся на фоне СД 2-го типа, диабетического гломерулосклероза, новой коронавирусной инфекции COVID1-19 (анализ крови на антитела к SARS-CoV-2 от 16.11.21 положительный).
Обсуждение
В приведенных клинических случаях ROCM развился как осложнение COVID-19. Оба пациента страдали СД и получали лечение ГК по поводу COVID-19. В обоих случаях диагноз не был поставлен при появлении симптомов, которые маскировали заболевание под другие осложнения COVID-19, связанные, прежде всего, с нарушением свертываемости крови и развитием тромбозов. Однако в первом случае, с учетом характерных наборов симптомов (некротические изменения слизистой оболочки носа, поражение придаточных пазух и орбиты), был заподозрен мукормикоз, и на 46-й день от начала заболевания предпринято специфическое лечение липосомальным амфотерицином B, хотя и коротким циклом (6 дней), поскольку диагноз первоначально не был подтвержден в ходе микробиологического исследования. Сахар крови был компенсирован, выполнены необходимые хирургические вмешательства, что спасло жизнь пациенту. Во втором клиническом примере заболевание развивалось стремительно на фоне декомпенсации СД, приведя к летальному исходу на 3-и сутки от поступления больной в стационар, а мукормикоз был установлен только посмертно по результатам гистологического исследования.
Мукормикоз относится к спектру заболеваний, вызываемых отрядом Mucorales (группа грибов типа Glomeromycota — сапрофитные грибы, встречающиеся в почве и воздухе, класс Phygomycetes или Zygomycetes). Если ранее о мукормикозе сообщалось как о редких случаях (0,4—1,7 на 1 млн населения), то с ростом пандемии COVID-19 заболеваемость быстро увеличилась до 14% среди больных с тяжелым течением COVID-19 в некоторых регионах земного шара [7]. Особенно много случаев мукормикоза как осложнения SARS-CoV-2 описано в Индии [8]. Полагают, что это связано с необдуманно избыточным использованием ГК при лечении COVID-19 [9].
Механизм патогенеза ROCM заключается в колонизации возбудителя на слизистой оболочке носа и его придаточных пазух с последующим распространением на соседние структуры, например орбиту (экстраокулярные мышцы и верхушку орбиты), в дальнейшем приводя к эрозии костей и, реже, распространяясь внутрь черепа. Орбитальные и внутриглазные проявления при орбитальном мукормикозе возникают также в результате сосудистой инвазии и внутриартериального распространения грибка, приводящего к ишемическому некрозу зрительных нервов и образованию тромбов в кровеносных сосудах. Отек диска зрительного нерва может быть, кроме того, результатом компрессионной невропатии, вторичной по отношению к образованию орбитального абсцесса. Закупорка центральной артерии сетчатки является результатом ангиоинвазии и образования тромбов в сосудах сетчатки. Обструкция сосудов хориоидеи некротическим грибковым материалом может спровоцировать ее воспаление, приводящее к серозной отслойке сетчатки. Другой возможный вариант — некротический грибковый материал может вызвать склерит и последующую экссудативную отслойку сетчатки [10]. S. Sarkar и соавторы также описали редкую клиническую картину мукормикоза с тотальной экссудативной отслойкой сетчатки, которая, тем не менее, требует экстренных мер, включая экзентерацию орбиты [11].
Диагноз основывается на раннем клиническом подозрении, КТ придаточных пазух носа, орбиты и головного мозга и предварительном микробиологическом исследовании (раствор гидроксида калия [KOH]/окрашивание калькофлюором белым). Затем следует окончательное исследование, включающее КТ с болюсным контрастированием для исключения тромбоза, МРТ, предназначенную для выявления внутричерепного распространения инфекции, и микробиологический посев или биопсию.
В недавнем систематическом обзоре выполнен метаанализ всех опубликованных с 1 ноября 2019 по 30 июня 2021 г. исследований (всего 15 работ, причем 11 — из Индии) мукормикоза, связанного с COVID-19 [12]. Исходя из данных этого обзора, наиболее частыми клиническими признаками при первом обращении пациентов были заложенность носа, боль в глазах или отек век. Реже зафиксирована внезапная потеря зрения, причем двустороннее поражение глаз — только в 16,7% случаев. Почти 53,7% случаев ROCM были связаны со значительной потерей зрения [12]. В 61,68% случаев встречалась офтальмоплегия, в 60% — отек век и проптоз, в 34% — отек лица, птоз зафиксирован у 72,7% пациентов, а нарушение зрачковой реакции — у 58,1%. Среди редких, но угрожающих зрению проявлений данного осложнения у половины больных отмечен панофтальмит, реже — в одном случае из семи — двусторонний панофтальмит [13]. Эндофтальмит наблюдался в 63,3% случаев, орбитальный компартмент-синдром — в одном случае из семи.
Таким образом, в описываемых нами здесь клинических случаях пациенты имели все указанные симптомы, которые, однако, не вызвали немедленной реакции со стороны медицинского персонала, редко встречавшего мукормикоз ранее. Это можно объяснить тем, что в первом случае, хотя оториноларингологами и был выявлен некроз слизистой оболочки носа, микробиологический анализ не подтвердил подозреваемого мукормикоза и назначенное лечение амфотерицином B вскоре было отменено. Во втором случае некротические изменения слизистых оболочек (черный струп) не были обнаружены и микробиологические исследования не выполнялись. Важно подчеркнуть, что, по данным литературы, классический черный струп наблюдался у относительно небольшого числа пациентов (в 9 из 23 описанных случаев). Что касается вовлечения носовой полости, в 12% наблюдений сообщалось о заложенности носа как о раннем симптоме, в то время как о поражении неба — в 35,6%. Примечательно, что носовое кровотечение, отмеченное у нашей второй больной, согласно литературе, встречается в 18,5% случаев, а кровоточивость десен — еще реже [12]. Вместе с тем односторонняя окклюзия центральной артерии сетчатки была описана в 6 из 10 случаев [14], но ни в одном не наблюдалось двустороннего поражения, как в нашем втором клиническом примере.
Особо следует остановиться на важности проведения рентгенологических исследований при подозрении на мукормикоз. КТ придаточных пазух носа (PNS) и орбиты в этом смысле является основным методом диагностики. При этом наиболее частым описанным диагностическим признаком следует считать поражение придаточных пазух носа, прежде всего пазухи решетчатой кости (по данным S. Sharma и соавт., встречается в 100% случаев), вслед за ними — верхнечелюстной пазухи. Вовлечение орбиты также наблюдалось во всех исследованиях, в первую очередь были затронуты экстраокулярные мышцы. По некоторым данным, поражение орбиты отмечалось в 43,47% случаев на момент обращения, а у остальных пациентов развивалось позже [15]. О возникновении эрозии костной ткани и поражении верхушки орбиты сообщается лишь в нескольких исследованиях.
В описанных нами случаях поражение придаточных пазух носа, включающих разрушение и костной ткани, и орбиты, имелось в первом примере, в то время как во втором было отмечено только утолщение слизистой оболочки, что не вызвало настороженности у оториноларинголога, а носовое кровотечение позволило связать данный симптом с антикоагулянтной терапией COVID-19. Вместе с тем утолщение слизистой оболочки обнаруживается при мукормикозе в 100% случаев [16].
Самым редким рентгенологическим признаком, согласно литературе, являются поражения головного мозга: они встречаются в 8,69% случаев [15]. К ним относятся инфаркт, поражение кавернозного синуса и, очень редко, внутренней сонной артерии. Следует отметить, что эти редкие рентгенологические находки имели место в первом описываемом нами примере, а во втором — хотя и были заподозрены, но не подтверждены, несмотря на то что исследование было проведено по всем правилам. Два дня спустя пациентка скончалась, и результаты аутопсии показали тромбоз кавернозного и сагиттального синусов, а также поражение внутренней сонной артерии. Можно предположить, что это говорит о стремительном (за два дня) развитии указанных патологических процессов.
В литературе подчеркивается, что снижение гипергликемии является ключевым звеном в лечении больных с ангиоинвазивным мукормикозом. Это связано с тем, что на фоне гипергликемии развиваются ацидоз, повышение уровня железа в крови, что приводит к резкой фагоцитарной дисфункции [17]. S. Sarkar и соавторы сообщили о 10 пациентах с клинически диагностированным мукормикозом орбиты, развившимся после COVID-19, причем все больные страдали СД, а в результате терапии ГК по поводу COVID-19 у них развился диабетический кетоацидоз [14]. S. Sharma и соавт. в проспективном обсервационном исследовании ROCM, связанного с COVID-19, сообщали, что наиболее распространенным фактором риска был диабет (91% случаев), причем неконтролируемый диабет наблюдался ими в 57% случаев [15]. У 60% больных, кроме СД, имелась также гипертоническая болезнь, как и у пациентов в описываемых нами клинических случаях.
A. Moorthy и соавторы в ретроспективном обсервационном многоцентровом исследовании изучали взаимосвязь между SARS-CoV-2 и вероятными факторами риска. Из 18 пациентов, инфицированных COVID-19, мукормикоз был подтвержден у 16, причем все они страдали СД, а 15 пациентов получали ГК во время лечения COVID-19 [18]. Авторы подчеркивают: использование ГК и неосмотрительное применение антибиотиков широкого спектра действия в лечении COVID-19 может быть вероятным предрасполагающим фактором увеличения числа новых случаев грибковой инфекции или причиной их обострения [14—16], а согласно недавнему систематическому обзору, использование ГК (дексаметазона и метилпреднизолона) в лечении пациентов с COVID-19, прежде всего у больных СД, признано самым высоким фактором риска развития ROCM [12].
Особенностью описываемых нами случаев явилось то, что в первом из них не было получено микробиологического подтверждения диагноза, а во втором данное исследование вообще не было проведено. Согласно литературе, положительная реакция на КОН (гидроксид калия) наблюдается у 62% пациентов. Среди грибковых культур Mucorales выделяется в 59,3% случаев, а виды Rhizopus составляют 44,8% от общей грибковой культуры, при этом бактериальная ко-инфекция наблюдалась в 36,3% культур [12]. В первом из наших клинических случаев был выявлен Acinetobacter baumannii (1·109), чувствительный к полимиксину B и Колистину, что и побудило лечащего врача сменить терапию на полимиксин B. Несмотря на важность раннего распознавания мукормикоза, диагностика часто чрезвычайно трудна, поскольку нет доступных серологических тестов (как в случае галактоманнана на Aspergillus), культуры крови обычно отрицательны. Выявление инфекции слизистой оболочки требует гистопатологической идентификации нерегулярно ветвящихся гиф большого диаметра, что часто осложняется трудностью получения ткани у пациентов, особенно на фоне новой коронавирусной инфекции.
Таким образом, особенностью описанных клинических случаев является сложность диагностического поиска, обусловленная наличием COVID-19 и связанными с этим ограничениями. В литературе описаны подобные ситуации. Так, у одного пациента с подтвержденным SARS-2 диагностика (МРТ и микробиологическое исследование), а также хирургическое лечение были отсрочены вследствие тяжелого респираторного статуса, требовавшего 16-часового ежедневного пребывания в положении лежа [19]. Выполненная на 4-е сутки гистопатология позволила выявить проникновение грибка в стенку артерий слизистой оболочки придаточных пазух. В указанном примере, кроме того, пациенту был назначен дексаметазон, что привело к гипергликемии, которая тяжело поддавалась терапии, несмотря на агрессивное применение инсулина (выполнялись его внутривенные вливания). В итоге пациент скончался на 31-й день госпитализации.
Диагностические трудности во втором клиническом случае были связаны с тем, что патогенез COVID-19 сам по себе также вызывает поражение сосудов, имитируя процесс, наблюдаемый при ангиоинвазии, связанной с инфекцией Mucor. Как известно, COVID-19 присущи тромботические микроангиопатии, что было выявлено у пациентки и расценено как последствие перенесенного вирусного заболевания.
Важной особенностью ангиоинвазивной формы мукормикоза является распространение инфекции именно по сосудам, без вовлечения в процесс (или с более поздним вовлечением) костей орбиты, а слизистая оболочка может не выглядеть отечной вследствие некроза [20, 21]. В целом это затрудняет интерпретацию результатов КТ, как в описанном нами примере. При этом зоны инфарктов содержат элементы грибов, что было подтверждено в описанном нами случае, но, к сожалению, только в результате аутопсии.
Согласно литературе, полный тромбоз внутренней сонной артерии встречается при мукормикозе весьма редко и носит ретроградный характер, так как ранее поражается глазная артерия [22]. Следует отметить, что эти события развиваются молниеносно, приводя к гибели больных.
Описанный нами случай ангиоинвазивного мукормикоза подчеркивает несколько проблем, которые типичны для диагностики данного заболевания в целом и — в настоящее время — в связи с COVID-19. Он явился примером редкой и особенно агрессивной формы указанной патологии. Ввиду тяжелого состояния пациентке не были проведены ультразвуковая допплерография сонных артерий и цветовое допплеровское картирование сосудов орбиты. Согласно литературе, все ранее описанные случаи мукормикоза, вызывающего тромбоз или инвазию крупных сосудов, приводили к смерти пациентов, а микробиологический диагноз был возможен только во время вскрытия [23, 24].
Следует подчеркнуть, что все случаи ангиоинвазивного мукормикоза, встречающиеся в литературе, не были связаны с коронавирусом и, как правило, поражение развивалось у больных со злокачественными заболеваниями крови. Таким образом, описанный нами случай является достаточно уникальным.
Лечение ROMC требует агрессивного, мультимодального подхода с применением амфотерицина B, хирургического вмешательства (в ряде случаев — неоднократного) и контроля основных факторов риска. В эпоху мукормикоза, связанного с COVID-19, эмпирическое лечение начинают с в/в введения липосомального амфотерицина B и хирургической обработки раны носа и придаточных пазух для уменьшения объема инфицированных тканей и лучшего проникновения противогрибковых средств (после подтверждения мукормикоза) с целью сохранения жизни пациента. В рефрактерных случаях или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B в качестве альтернативы и/или дополнительной терапии рассматривают позаконазол. Для увеличения биодоступности амфотерицина B также возможно его введение интраорбитально и интравитреально [15]. Однако, несмотря на все доступные методы лечения, прогноз при этом осложнении плохой: смертность, по данным литературы, в эпоху COVID-19 достигает 33,3—80%, что вызывает паническую ситуацию «эпидемии черного грибка» [12]. Согласно некоторым данным, 80% пациентов умирают в течение 3 мес после постановки диагноза [12]), несмотря на назначение противогрибковой терапии и хирургическую обработку раны [14, 18, 25], причем даже в случаях выживания больные оставались слепыми [14].
Согласно литературе, обработка раны у пациентов с ROCM после COVID-19 была проведена в 70,9% случаев, а орбитальная декомпрессия — в 10%, в то время как экзентерация потребовалась 21,2% пациентов [12].
По некоторым данным, даже если пациенты с мукормикозом перенесли легкую или умеренную форму COVID-19 и получали внутривенное введение амфотерицина B с адекватной местной обработкой инфицированной области с удалением некротической ткани, течение заболевания было тяжелым и смертность составила 44,4% [16].
В приведенных нами клинических примерах только первому пациенту был назначен амфотерицин B, причем коротким курсом, поскольку препарат был отменен ввиду отсутствия лабораторного подтверждения диагноза. Но, судя по сценарию развития заболевания и данным литературы, это могло сыграть принципиальную положительную роль в сохранении жизни данного пациента наряду с выполненной операцией по удалению некротизированных тканей.
Заключение
С начала пандемии COVID-19 частота вторичных инфекций (как бактериальных, так и грибковых) растет из-за подавления иммунитета, что, в частности, связано с использованием ГК или антибиотиков широкого спектра действия в рамках протокола лечения COVID-19 и может приводить к обострению ранее существовавшего грибкового заболевания или возникновению новой инфекции. Офтальмологи часто участвуют в принятии медицинских и хирургических решений в подобных сложных случаях. В связи с этим необходима выраженная клиническая настороженность в отношении возможных вторичных грибковых инфекций при COVID-19. Ранняя диагностика и лечение могут снизить смертность от ROCM, связанного с COVID-19. Очевидно, что заболевшим COVID-19, имеющим факторы риска развития ROCM, должна назначаться самая низкая и самая кратковременная доза ГК, а использование антибиотиков широкого спектра действия должно проводиться под руководством специалиста и быть адаптировано для каждого пациента, а не являться частью общего протокола.
В будущем альтернативные терапевтические подходы для пациентов с COVID-19 с грибковой ко-инфекцией могут включать использование биологических препаратов, таких как ингибитор интерлейкина-6 тоцилизумаб, который показал многообещающие результаты в снижении смертности от осложнений, ассоциированных с COVID-19.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Н.К.
Сбор и обработка материала: Н.К., С.К., В.Н., Е.Н., В.К.
Статистическая обработка: Н.К.
Написание текста: Н.К., С.К., В.Н., Д.С., С.Л.
Редактирование: Н.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.