Сердечная недостаточность (СН) в течение последних десятилетий во всех экономически развитых странах мира превратилась в большую и быстро растущую не только медицинскую и социальную, но и важную экономическую проблему, так как ведет к ранней инвалидности больных, снижению качества и продолжительности их жизни [1].

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - синдром, обусловленный согласно традиционным представлениям нарушением нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, которое сопровождается снижением систолической и/или диастолической функции миокарда и проявляется застойными явлениями в большом и/или малом круге кровообращения [2]. СН является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда, приводящего к некрозу части сердечной мышцы, которая не восстанавливается за счет эндогенных репарационных процессов; артериальной гипертонии, приводящей к диффузному фиброзу сердечной мышцы; воспалительных, аутоиммунных и генетических заболеваний миокарда, врожденных и приобретенных пороков сердца [3].

Изменение архитектоники, приводящее к дилатации полостей сердца, снижение растяжимости кардиомиоцитов (КМЦ) с уменьшением подвижности стенок левого желудочка (ЛЖ), задержка натрия и соответственно воды, вазоконстрикция, ремоделирование сосудов с увеличением посленагрузки, активация нейрогуморальных систем представляют собой известный замкнутый круг патогенеза ХСН [4].

Распространенность ХСН среди населения Российской Федерации составляет 7% (т.е. ХСН имеется почти у 8 млн человек) и продолжает увеличиваться на 1-2 человека в год на 1000 населения [5]. По официальной статистике Министерства здравоохранения РФ, почти 612 тыс. больных с ХСН умирают ежегодно. Несмотря на то что в последнее двадцатилетие достигнут существенный прогресс в лечении ХСН, прогноз у таких больных остается неблагоприятным, а весь арсенал имеющейся в настоящее время терапии направлен на ограничение прогрессирования ХСН. Особую клиническую проблему представляет ведение больных, у которых ХСН сочетается с метаболическими расстройствами, такими как ожирение, сахарный диабет 2-го типа [6] и метаболический синдром [7]. Все это свидетельствует о необходимости дальнейших исследований в области патогенеза, разработки методов ранней объективной диагностики и лечения больных с ХСН различных подгрупп.

Что касается патофизиологии ХСН, то наибольшую распространенность имеет нейрогормональная концепция возникновения и прогрессирования С.Н. Однако полученные за последние годы данные свидетельствуют о более сложном генезе патологических процессов, лежащих в основе структурно-функциональных нарушений при С.Н. Проблема заключается в том, что накопленные факты, количество которых ежегодно возрастает, не укладываются в концепцию патогенеза ХСН, заключающуюся в ведущей роли повышенной активности нейрогормонов. Так, если бы главной причиной ХСН действительно являлось только влияние избытка нейрогормонов, то использование, например, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокирующих их действие, должно было бы существенно улучшить прогноз при ХСН. На практике доказано, что применение ингибиторов АПФ, действительно, позволяет добиться снижения риска смерти таких больных, но не более чем на 23% [8]. Эти данные объективно демонстрируют необходимость поиска других причин возникновения и прогрессирования нарушений деятельности сердца.

Ввиду сложности и недостаточной изученности механизмов развития ХСН в конце XX столетия предложена новая концепция, которая основывается на представлениях об иммунной активации и системном воспалении, являющихся предикторами высокого риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений и неблагоприятного прогноза [9].

В соответствии с данной концепцией, дополняющей наши традиционные представления, существенное влияние на прогрессирование СН и декомпенсацию деятельности сердца оказывают провоспалительные цитокины. Цитокины представляют собой белковые информационные молекулы, отвечающие за регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий, определяющие выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференцировку, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечение согласованности действий эндокринной, нервной и иммунной систем в норме и при патологии [10]. Фармакодинамические и патофизиологические эффекты цитокинов следующие: мобилизация из костного мозга нейтрофилов, вазодилатация и уменьшение сопротивления сосудов, ослабление деятельности сердца, активация липопротеидлипазы и лактатдегидрогеназы, что приводит к нарушению энергетического обмена в тканях [11].

В настоявшее время известно более 30 видов цитокинов, которые по их структуре и биологическому действию относятся к следующим группам.

1. Провоспалительные цитокины, обеспечивающие реализацию воспалительного ответа: интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 6, 8, α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), интерферон-γ.

2. Противовоспалительные цитокины, ограничивающие воспаление: ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий β-фактор роста.

3. Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными свойствами (противовирусными, цитотоксическими).

В популяционных исследованиях подтверждено неблагоприятное прогностическое значение повышения в крови уровня ряда цитокинов (α-ФНО, ИЛ-6) и С-реактивого белка (СРБ), отмечена положительная корреляция между уровнями α-ФНО, СРБ, ИЛ-6 и функциональным классом (ФК) ХСН [12]. Следует отметить, что повышение продукции ИЛ-6 и α-ФНО у пациентов с кардиогенным шоком оказалось сопоставимым с интенсивностью системного воспаления при сепсисе и инфекционно-токсическом шоке [13], а купирование его проявлений сопровождается значительным снижением уровней провоспалительных цитокинов в крови.

Опосредованное цитокинами системное субклиническое воспаление, как оказалось, сопряжено с активацией симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, дисфункцией эндотелия, про- и антиоксидантным дисбалансом и другими патогенетическими звеньями ХСН [14]. С учетом этого становится более понятна роль иммуновоспалительного процесса в индукции и прогрессировании ремоделирования миокарда и соответственно в нарастании степени тяжести ХСН.

В литературе среди процессов, провоцирующих гиперэкспрессию эндотелиоцитами и КМЦ ряда цитокинов, описаны механическая перегрузка КМЦ дилатированного ЛЖ; ишемия, гипоксия миокарда [15]. При этом происходит не только повышение уровней ангиотензина II, катехоламинов и кортизола, но и отмечается выделение эндотоксинов из застойного содержимого кишечника, свободнорадикальное повреждение мышечной ткани [16]. Усиление продукции α-ФНО и ИЛ-1 стимулирует выработку ИЛ-6, что приводит в действие целый каскад цитокинов с мощными иммуновоспалительными свойствами, характеризующихся перекрестной, синергической активностью.

К важным маркерам системного воспаления при ХСН относится СРБ [17], который традиционно рассматривался в качестве белка острофазового ответа. Его синтез и секрецию обеспечивает печень, а за регуляцию этих процессов отвечают цитокины, прежде всего ИЛ-6 и в меньшей степени ИЛ-1 и α-ФНО. По мере прогрессирования ХСН у больных определяется повышение уровня α-ФНО, ИЛ-6, СРБ [18].

При ХСН активация каскада цитокинов, дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов в сторону преобладания первых происходит в миокарде, скелетных мышцах, иммунокомпетентных клетках. Гиперэкспрессия цитокинов вызывает ряд неблагоприятных эффектов: уменьшение гомеостаза внутриклеточного кальция с повышением концентрации цитозольного кальция; нарушение сопряжения адренорецепторов с аденилатциклазой с блокированием адренергических сигналов; активация металлопротеиназ, нарушение экспрессии iNOS - фермента, катализирующего синтез оксида азота из L-аргинина в КМЦ и эндотелиальных клетках с последующей продукцией NО и образованием при его взаимодействии с супероксид-анионом высокотоксичного пероксинитрита [19]. СРБ в свою очередь не только является маркером воспаления, но и оказывает прямое воздействие на эндотелий сосудов миокарда, снижая эффекты оксида азота и повышая продукцию эндотелина-1. Кроме того, происходит активация системы комплемента, конечный продукт которого - комплекс, атакующий мембрану КМЦ и обладающий прокоагулянтной активностью. При этом повышается концентрация внутриклеточного кальция с нарушением функции и/или гибелью КМЦ.

Патологические эффекты α-ФНО, СРБ, ИЛ-6 при ХСН могут быть следующие: 1) отрицательное инотропное действие на миокард; 2) изменение архитектоники сердца с необратимой дилатацией камер и гипертрофией КМЦ; 3) нарушение зависимой от эндотелия дилатации артериол; 4) индукция процессов катаболизма в скелетных мышцах и прогрессировании мышечной дистрофии [20].

По другим данным, хроническая гипоксия инициирует системную воспалительную реакцию как следствие иммунной супрессии и вторичного инфицирования [21]. На поздних стадиях СН системная гипоксия, являющаяся непременным следствием тяжелого нарушения центральной гемодинамики и микроциркуляции, служит причиной повышения концентрации провоспалительных цитокинов и молекул адгезии в крови [22].

При гиперэкспрессии α-ФНО развивается патология миокарда, сходная с дилатационной кардиомиопатией, которая характеризуется следующим: 1) интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом КМЦ; 2) расширением полостей сердца; 3) уменьшением фракции выброса ЛЖ; 4) снижением ответа на β₁-адренергические стимулы; 5) гиперпродукцией натрийуретического фактора в ткани желудочков; 6) снижением выживаемости биологических объектов.

Связь выраженности СН и степени повышения продукции цитокинов остается неясной. По одним данным, повышение уровня α-ФНО обнаруживается у больных с тяжелой застойной СН и отсутствует у пациентов с дисфункцией ЛЖ легкой или средней степени тяжести [20]. Другие исследователи сообщают о повышение уровня α-ФНО в плазме крови у больных не только с тяжелой СН, но и с бессимптомными формами дисфункции ЛЖ [4].

Продукция ИЛ-6 и ИЛ-8 значительно увеличивается как при острой СН, так и при ХСН, а также у пациентов с дисфункцией ЛЖ легкой или средней степени тяжести [23]. При этом если α-ФНО не определяется в плазме крови, это не исключает наличие биологически активного уровня этого фактора в плазме in vivo. Концентрация α-ФНО может быть ниже уровня чувствительности метода, а его растворимые рецепторы, которые изменяются при СН, могут затруднять или даже ингибировать определение α-ФНО в плазме с помощью иммуноферментного анализа. Вместе с тем, по данным некоторых исследователей, содержание α-ФНО у больных с СН I-II ФК значительно превышает таковой показатель у лиц без признаков СН и коррелирует с уровнем предсердной фракции натрийуретического пептида и инсулиноподобного фактора роста [24].

Предполагают, что провоспалительные цитокины играют важную роль в прогрессировании СН, влияя на интенсивность патологического ремоделирования миокарда и сосудов за счет регуляции интенсивности апоптоза [25]. Показано, что α-ФНО повышает образование свободных радикалов и служит причиной интенсификации и усугубления процессов апоптоза эндотелия сосудов и инактивации оксида азота в эндотелии.

Несмотря на общую провоспалительную активность рассматриваемых цитокинов, существуют определенные различия в механизмах их активации и эффектах. Так, для ИЛ-1 описаны два механизма экспрессии при ХСН: 1) продукция повышается в ответ на неспецифическую стимуляцию при гипоксии и расстройствах микроциркуляции; 2) индуцируется под воздействием α-ФНО. ИЛ-1 находится преимущественно во внеклеточном пространстве, в том числе в сыворотке крови, в то время как α-ФНО большей частью представлен в мембраноассоциированной форме, что является главной причиной более значительного повышения уровня ИЛ-1 по сравнению с α-ФНО.

Показателем остроты патологического процесса при ХСН является уровень ИЛ-6, содержание которого увеличивается при острой декомпенсации и быстро снижается при ее купировании. Вследствие этого уровень данного провоспалительного цитокина достигает диагностической значимости в основном у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями СН [26].

При этом уже на ранних этапах формирования дисфункции ЛЖ у больных обнаруживается дисбаланс содержания медиаторов воспаления в крови в основном за счет снижения уровня противовоспалительных цитокинов [27].

Основные причины повышения концентрации цитокинов в плазме крови при СН могут быть описаны следующим образом. Большое внимание исследователей привлекает роль активации моноцитов при развитии ХСН. Предполагается, что не только повышенный уровень моноцитов периферической крови, но и изменение их иммуногенных свойств могут вызывать повышение концентрации циркулирующих цитокинов [28]. В одном из исследований изучена чувствительность моноцитов периферической крови к стимуляции липополисахаридом у больных с застойной СН и без таковой. Концентрация α-ФНО в плазме крови больных с недостаточностью кровообращения после стимуляции липополисахаридом оказалась достоверно выше, чем у пациентов без СН, а содержание ИЛ-1 достоверно не различалось. Базальный уровень этих воспалительных цитокинов у пациентов с клиническими признаками недостаточности кровообращения был также выше, чем у пациентов без таковых. Можно сделать вывод, что повышенный уровень цитокинов у больных с СН обусловлен неспецифической стимуляцией моноцитов.

Согласно одной из гипотез повышение концентрации циркулирующих цитокинов вызвано проникновением бактериальных эндотоксинов в организм через стенку кишечника при застойной ХСН. Согласно другой гипотезе хроническое повышение тонуса симпатической части вегетативной нервной системы при СН обусловливает активацию иммунной системы [29]. Однако ни одна из гипотез в полной мере не может объяснить механизмы повышения уровня цитокинов при СН в сыворотке крови [16]. Неясно также, первично или вторично увеличение их продукции.

Возможно также, что причиной повышения системной экспрессии цитокинов может являться заболевание, непосредственно обусловливающее ХСН (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, миокардит). В дальнейшем в патогенез ХСН включается один или несколько из перечисленных механизмов.

Вероятным источником увеличения концентрации цитокинов в плазме крови у больных с ХСН ишемической природы может служить воспаление в самих атеросклеротических бляшках (АСБ), что может указывать на их нестабильность. В подтверждение этой гипотезы можно привести исследование, в котором in vivo отмечалось повышение температуры на поверхности нестабильной АСБ по сравнению со стабильной [13]. Это повышение строго коррелировало с уровнем маркеров системного воспаления. Более ранние исследования показывают, что повышение температуры АСБ связано с повышением активности макрофагов. Но сила взаимодействия хронического воспаления и тяжести ИБС до сих пор не установлена.

Предположительно цитокины способствуют формированию синдрома СН так же, как дисфункция ЛЖ приводит к повышению их уровня в плазме крови. Не исключено, что взаимная активация является двумя сторонами одного и того же процесса [30]. Целью дальнейших исследований является поиск первичного стимула этого явления.

Среди нерешенных вопросов остается причина активации цитокиновых механизмов воспаления у пациентов с начальными проявлениями ХСН. Способы коррекции цитокиновой активации при СН пока находятся лишь в стадии изучения. Клинически значимых результатов до настоящего момента не получено, поиск путей элиминации цитокинов продолжается.

Таким образом, повреждение миокарда с последующим его ремоделированием, дилатацией полостей и ростом напряжения стенок сердца в сочетании с гипоксией периферических тканей приводит к активации всех основных источников цитокинов - КМЦ, скелетной мускулатуры и иммунокомпетентных клеток. Несомненно, что с развитием диастолической дисфункции ЛЖ содержание СРБ и провоспалительных цитокинов (α-ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-6) в крови достоверно увеличивается. При присоединении систолической дисфункции миокарда ЛЖ отмечается значительное повышение уровней СРБ, α-ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-6. Возможно, цитокиновая агрессия будет использоваться в качестве прогностического маркера прогрессирования ХСН. Следовательно, данная проблема требует дальнейшего и более глубокого изучения.

Конфликт интересов отсутствует.